Resumen

La aspirina se introdujo en la práctica clínica hace más de 100 años. Este medicamento único pertenece a una familia de compuestos llamados salicilatos, el más simple de los cuales es el ácido salicílico, el metabolito principal de la aspirina. El ácido salicílico es responsable de la acción antiinflamatoria de la aspirina y puede causar el menor riesgo de cáncer colorrectal observado en aquellos que toman aspirina. Sin embargo, el ácido salicílico y otros salicilatos se producen naturalmente en frutas y plantas, mientras que se cree que las dietas ricas en estos reducen el riesgo de cáncer colorrectal. Las concentraciones séricas de ácido salicílico son mayores en vegetarianos que en no vegetarianos, y hay superposición entre las concentraciones en vegetarianos y las que toman dosis bajas de aspirina. Proponemos que la acción preventiva del cáncer de la aspirina se debe a su metabolito principal, el ácido salicílico, y que los salicilatos dietéticos pueden tener el mismo efecto. También es posible que los salicilatos naturales contribuyan a los otros beneficios reconocidos de una dieta saludable.

La aspirina (ácido acetilsalicílico) ocupa un lugar único en la medicina. Desde su introducción clínica en 1899, nos hemos familiarizado con este medicamento y sus muchos efectos sorprendentes, incluido el riesgo reducido de enfermedad cardiovascular y posiblemente cáncer colorrectal, así como sus acciones analgésicas, antiinflamatorias y antiplaquetarias. Se cree que la aspirina reduce el riesgo de cáncer colorrectal, tal vez hasta en un 40%, una propiedad que comparten otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE).1,2 La evidencia de este efecto proviene de múltiples estudios epidemiológicos, la mayoría de los cuales han encontrado que la aspirina reduce el riesgo de adenoma colorrectal3 y carcinoma,4 así como de modelos animales donde la aspirina inhibe la carcinogénesis colónica inducida por químicos.5,6 La aspirina pertenece a una familia de compuestos llamados salicilatos, el más simple de los cuales es el ácido salicílico. El ácido salicílico es el metabolito principal de la aspirina, la aspirina tiene una vida media de < 30 min.7 Muchos de los salicilatos comparten las mismas propiedades que la aspirina, aunque su acción antiplaquetaria es específica. Extractos de plantas, como el sauce y la reina de los prados (que contienen varios compuestos metabolizados en ácido salicílico), así como ácido salicílico preparado sintéticamente, aspirina anterior en el tratamiento de afecciones inflamatorias. La aparición de salicilatos ‘naturales’, como el ácido salicílico presente en fresas y otras frutas, se discutió en the Lancet de 1903, 8 y la cuestión de si los salicilatos ‘naturales’ eran superiores a los salicilatos sintéticos fue el tema de un editorial de JAMA en 19139 (no se pudo demostrar superioridad).

El mantra de la dieta saludable de hoy, «cinco porciones de frutas y verduras al día», bien puede ser un buen consejo, pero, aparte de los términos generales más vagos, no podemos explicar su base. La investigación nutricional ya ha examinado, y continúa evaluando, varios componentes de las plantas. Sin embargo, el componente responsable de producir una mejor salud sigue siendo, hasta ahora, difícil de alcanzar. Un compuesto que creemos que debe considerarse más plenamente es el ácido salicílico, un compuesto que desempeña un papel central en el desarrollo de resistencia a enfermedades locales y sistémicas a la infección por patógenos en las plantas.10 El ácido salicílico está presente en frutas y verduras, siendo las hierbas y especias una fuente particularmente rica.11,12

Janssen et al.13 han llegado a la conclusión de que una dieta normal proporciona solo 0-6 mg de salicilatos al día, y ninguna aspirina medible.12 La ingesta dietética estimada de salicilatos se basó en un análisis urinario de 17 voluntarios que consumían una amplia variedad de dietas, y se sugirió que la ingesta era probablemente demasiado baja para afectar el riesgo de enfermedad. Las concentraciones urinarias de salicilato, sin embargo, proporcionan poca información sobre las concentraciones en sangre o tejidos, ya que el ácido salicílico se metaboliza ampliamente y su excreción renal está influenciada por factores como el pH y el flujo urinarios, y la presencia de otros ácidos orgánicos.7 En un estudio de 10 sujetos que recibieron 40,5 mg de aspirina, la concentración plasmática máxima media de ácido salicílico fue de 11,8 µmol/l, con una DE DE 8,18 µmol / l, lo que indica una gran variabilidad interindividual en las concentraciones de ácido salicílico después de la misma dosis de aspirina.14 Además, ningún estudio ha investigado si una ingesta dietética de salicilato de unos pocos miligramos tiene beneficios para la salud o no. Paterson et al.15 se identificó el ácido salicílico y otros dos salicilatos como constituyentes normales del suero en individuos que no tomaban medicamentos con salicilato. Se encontró que los salicilatos estaban presentes en cada muestra de suero analizada. El mismo grupo demostró que había concentraciones séricas más altas de ácido salicílico en vegetarianos que en no vegetarianos, y que había superposición en las concentraciones séricas entre vegetarianos y aquellos que tomaban aspirina (75 mg diarios).16

Postulamos que los salicilatos dietéticos tienen propiedades beneficiosas por su efecto en el ‘proceso inflamatorio’, un concepto que explicaría por qué tanto la aspirina como una dieta rica en frutas y verduras ayudan a prevenir el cáncer colorrectal (Figura 1), y probablemente otras enfermedades inflamatorias. Los procesos inflamatorios están involucrados en la carcinogénesis y el crecimiento del cáncer.17 La mayoría de los cánceres colorrectales humanos expresan altos niveles de ciclooxigenasa‐2 (COX‐2), una enzima clave que cataliza la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, contribuyendo a la respuesta inflamatoria.18 Hay dos isoformas de COX; la COX‐1 se expresa constitutivamente en plaquetas y otros tejidos, y la COX‐2 es una enzima inducida por varios factores de crecimiento, interleucinas y lipopolisacáridos en la inflamación, pero que también puede estar presente constitutivamente en algunos tejidos.La expresión de COX‐2 en modelos animales se asocia con progresión tumoral.Se cree que la aspirina y los otros AINE reducen el riesgo de cáncer colorrectal, al menos en parte, al inhibir la actividad de la COX‐2.21

La actividad antiinflamatoria de la aspirina se debe a su metabolito principal, el ácido salicílico,22 sin embargo, el ácido salicílico es inactivo frente a COX en células rotas o preparaciones enzimáticas purificadas.23 Sin embargo, se encontró que era un inhibidor débil de ambas isoformas de COX en células intactas. Entonces, ¿cómo ejerce el ácido salicílico su acción antiinflamatoria? El ácido salicílico parece inhibir la transcripción del gen COX‐224,25,la inhibición ocurre a concentraciones encontradas en aquellos que toman dosis bajas de aspirina. La concentración de ácido salicílico que inhibía la transcripción de COX‐2 en un 50% se estimó en 5000 nmol/l, aunque incluso concentraciones tan bajas como 100 nmol/l parecían tener algún efecto.25 La mediana de la concentración sérica de ácido salicílico en un grupo de vegetarianos que no tomaban medicamentos con salicilato fue de 107 nmol/l, con la concentración más alta de 2.468 nmol/l16.Proponemos que las concentraciones séricas de ácido salicílico, que provienen al menos en parte de fuentes vegetales dietéticas, son lo suficientemente altas en algunos casos para reducir la transcripción del gen COX‐2. Esta acción propuesta de los salicilatos dietéticos no excluye la posibilidad de que otros componentes de frutas y verduras tengan propiedades similares, o que los salicilatos tengan acciones además de su inhibición de la COX‐2, ya que hay evidencia de que los AINE pueden tener un efecto quimiopreventivo a través de mecanismos independientes de la COX.21

En plantas sometidas a ataque de patógenos, el ácido salicílico contribuye a la contención de la infección, la activación de la muerte celular y la inducción de resistencia a enfermedades locales y sistémicas.El ácido salicílico logra estos efectos aumentando la expresión génica de defensa, potenciando la muerte celular y alterando la expresión o actividad de varias enzimas. Muchas de estas acciones ocurren en plantas con concentraciones de ácido salicílico comparables a las presentes en pacientes que toman aspirina en dosis bajas. Es posible que algunos genes comunes a plantas y animales que gobiernan las proteínas conservadas antiguas (o regiones de las mismas), sean modulados por el ácido salicílico.27 Sin embargo, uno de los principales problemas en la investigación con salicilatos es que el ácido salicílico afecta a muchos sistemas biológicos diferentes cuando está presente en concentraciones de mmol/l muy superiores a las que se encuentran normalmente en pacientes que toman dosis bajas de aspirina.28 Nuestra comprensión de las acciones de la aspirina y el ácido salicílico no se ve necesariamente reforzada por estudios que involucran tales concentraciones.

En un contexto más amplio, los salicilatos dietéticos, como la aspirina, pueden tener beneficios con respecto a otras patologías «inflamatorias» en las que se induce el gen COX‐2. La inducción del gen COX-2 se produce en algunos cánceres esofágicos y gástricos29,30,así como en monocitos, macrófagos y fibroblastos31,células implicadas en la aterosclerosis, ahora reconocida como enfermedad inflamatoria crónica.32 Sin embargo, la evidencia de los supuestos efectos antiinflamatorios de la aspirina en estas condiciones está menos bien establecida. De hecho, es posible que la inhibición de la COX – 2 en casos de insuficiencia cardíaca congestiva pueda tener efectos nocivos.31

Cualquier hipótesis que pretenda explicar cómo un componente particular de nuestra dieta ayuda a reducir el riesgo de cáncer colorrectal, debe incluir el reconocimiento de sus limitaciones, así como sus fortalezas. Las concentraciones séricas de ácido salicílico después de la administración de aspirina son más altas que las observadas en personas que no toman medicamentos con salicilato. Esto sugiere que, incluso si la acción quimiopreventiva de la aspirina depende principalmente de la formación de ácido salicílico, los salicilatos dietéticos pueden reducir el riesgo de cáncer colorrectal mucho menos que la aspirina. Nadie sabe todavía qué dosis de aspirina (o ácido salicílico) se requiere para producir quimioprevención del cáncer.33 En dos estudios14,34, pero no en otro, se encontró que la aspirina a una dosis de 81 mg reducía las concentraciones o la formación de prostaglandinas colorrectales.En este y en otro estudio36, el examen de las concentraciones basales de prostaglandina tisular E2 antes de la administración de aspirina revela una gran variabilidad.14,34‐36 Parte de la variabilidad en las concentraciones de prostaglandinas tisulares puede deberse a la exposición a diferentes concentraciones endógenas de ácido salicílico, siendo posible que el denominado valor basal refleje la concentración de ácido salicílico, así como otras influencias. Hubo un ensayo aleatorizado de aspirina (American Physicians Study) que no informó ninguna diferencia en la incidencia de cáncer colorrectal entre aspirina (325 mg en días alternos) y placebo.37 Este ensayo, sin embargo, fue diseñado principalmente para examinar el efecto de la aspirina en la enfermedad cardiovascular e involucró solo un período de uso continuo de 5 años, con seguimiento durante 12 años, períodos de tiempo que pueden haber sido insuficientes para observar un efecto.21

creemos que nuestra hipótesis puede ser probada para establecer su validez. Las concentraciones séricas bajas de ácido salicílico deberían aumentar el riesgo de desarrollar adenomas colorrectales y adenocarcinomas. Se debe investigar la administración de pequeñas dosis de ácido salicílico para determinar si este compuesto tiene un efecto sobre la transcripción del gen COX‐2 o cualquier otro efecto antiinflamatorio. Las mediciones de salicilatos en suero u orina se realizarían mejor que las ingestas dietéticas en dichos estudios, ya que existe una variabilidad significativa entre los individuos en el metabolismo y la excreción del ácido salicílico. Además, puede haber variabilidad en el contenido de salicilato de las plantas dietéticas, determinada en parte por su diferente exposición al ataque de patógenos. La evaluación de la dieta también debe incorporar un examen de los diferentes tipos de alimentos vegetales, como especias y hierbas.

Nuestra hipótesis básica es que la acción quimiopreventiva de la aspirina se debe principalmente a su metabolito principal, el ácido salicílico, y los salicilatos dietéticos pueden tener el mismo efecto (Figura 1). También es eminentemente posible que los salicilatos naturales contribuyan a los otros beneficios reconocidos de una dieta saludable.

Agradecemos al Profesor J. Little y a los doctores M. Murphy, M. McMahon y F. Toolis por sus comentarios, al Sr. C. Murray por su ayuda con la figura y a la Sra. V. Reid por escribir el documento.