Aunque los anticuerpos dirigidos a los puntos de control inmunitarios inhibitorios han sido fundamentales para el éxito de la inmunoterapia contra el cáncer en la última década, la evidencia sugiere que los puntos de control estimulantes son igualmente importantes en la generación de una respuesta antitumoral efectiva. Esfuerzos considerables se han centrado en el desarrollo de agonistas de receptores coestimuladores, incluyendo OX40.1-3

El papel más matizado de estos receptores y los desafíos inherentes al desarrollo de anticuerpos agonistas han demostrado ser obstáculos significativos para la traducción clínica,4 pero muchas compañías farmacéuticas continúan su búsqueda con la esperanza de que las nuevas estrategias de medicamentos resulten exitosas.5

Los datos de ensayos clínicos en curso presentados en conferencias recientes han destacado varios de estos fármacos novedosos y han vuelto a poner de relieve OX40.6-8

Coestimulación de células T

La activación completa de células T naïve requiere no solo la interacción entre el receptor de células T (TCR) y los péptidos unidos a complejos de histocompatibilidad principales en la superficie de una célula presentadora de antígenos (APC), sino también una señal secundaria proporcionada por moléculas coestimuladoras en el APC que se unen a sus receptores en la célula T (Figura 9).9-12

Figura. OX40 Mecanismos de Acción9

El receptor coestimulador prototípico, CD28, se expresa en las células T naïve y proporciona la señal coestimuladora inicial cuando se une a su ligando, pero una gama de otros receptores y ligandos también se regulan al alza en las horas y días posteriores a la activación de las células T. Estos mantienen la activación de las células T y profundizan la respuesta de las células T al impulsar la proliferación y la supervivencia y optimizar las funciones de cebado, diferenciación y efector de varios subconjuntos de células T.4,10,11

Entre los receptores coestimuladores se encuentra OX40, 1 de los 29 miembros conocidos de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR); 6 de estos miembros de la familia, incluido OX40, se clasifican como coestimuladores inmunes.4 La expresión de OX40 se regula al alza en las células T CD4 y CD8 positivas entre 12 y 24 horas después de la activación del TCR y luego se regula gradualmente a la baja entre 48 y 96 horas después.10,13,14

El único ligando conocido es OX40L, que se expresa de manera similar y transitoria en los APCs activados. OX40L también se encuentra en otros tipos de células, incluidas las células asesinas naturales activadas y las células B, así como las células no hematopoyéticas, como el músculo liso y las células endoteliales. OX40 requiere agrupación en clústeres para una activación eficiente. Para facilitar esto, OX40L contiene dominios de homología de TNF conservados a través de los cuales forma trímeros que pueden unirse a 3 moléculas receptoras de OX40 simultáneamente.10-12

Al igual que otros miembros de la superfamilia TNFR, OX40 es una proteína transmembrana. A través de su cola citoplasmática, el OX40 se une a miembros de la familia de proteínas adaptadoras del factor asociado al TNFR (TRAF), específicamente TRAF 2, 3 y 5. Los TRAF facilitan la activación de cascadas de señalización aguas abajo, la mejor caracterizada es la vía del factor nuclear kappa B (NFkB), que en última instancia provoca una gama de efectos diferentes en las células T, dependiendo del subconjunto específico.10-12

Pisar el acelerador

A pesar del éxito de los inhibidores de puntos de control inmunitario (Is), muchos pacientes no responden, y el desarrollo de resistencia limita el beneficio duradero para otros. Los receptores costimulatorios han sido perseguidos durante mucho tiempo como un objetivo alternativo y potencialmente complementario.2,3

En los estudios preclínicos se demostró la capacidad de los anticuerpos agonistas OX40 para promover la activación de las células T y mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células T, lo que produjo regresión tumoral y beneficios de supervivencia en una variedad de modelos de cáncer.15-17

El primer agonista OX40 que avanzó a la prueba clínica fue el 9B12, un anticuerpo monoclonal de ratón desarrollado por Providence Portland Medical Center y AgonOx, ambos en Portland, Oregón. Posteriormente, el agente fue renombrado MEDI6469 cuando AgonOx licenció su programa OX40 a MedImmune, una compañía de AstraZeneca.4,9,18,19

En un primer estudio en humanos de 9B12/ MEDI6469 (NCT01644968), no hubo respuestas tumorales, aunque 40% de los pacientes experimentaron regresión de al menos 1 lesión metastásica. El tratamiento fue bien tolerado y hubo pruebas significativas de actividad inmunomoduladora.20

Posteriormente se desarrolló una versión humanizada de este anticuerpo, MEDI0562 (tavolimab), para evitar que los pacientes formaran anticuerpos humanos anti-ratón, lo que limitó el número de dosis en el ensayo anterior.20 En un ensayo de fase 1 en pacientes con tumores sólidos avanzados (NCT02318394), no hubo toxicidades limitantes de dosis (DLT), y 1 paciente presentó una respuesta parcial (RP), que duró 16 semanas.21 Desde entonces, AstraZeneca ha interrumpido el desarrollo de MEDI6469 y MEDI05625, pero este último aún está siendo estudiado por grupos académicos.

Se probaron dos agonistas notables de OX40, MOXR0916 y PF-0451860022-25; sin embargo, el desarrollo del primero se suspendió por completo en 20195, y el segundo ya no figura en la cartera de desarrollo de Pfizer.En general, los agonistas OX40 en monoterapia no han estado a la altura de las expectativas, con una actividad antitumoral modesta.

Según los expertos en el campo, parte del problema radica en los desafíos inherentes al desarrollo de anticuerpos agonistas. Debido a que los anticuerpos antagonistas presentan una relación clásica dosis-respuesta, son adecuados para los estudios de escala de dosis. Sin embargo, la búsqueda de la dosis tolerable más alta de agonistas de los receptores tiene el potencial de agotar las células T y negar cualquier eficacia antitumoral.4,5

Las consideraciones importantes para diseñar anticuerpos agonistas óptimos incluyen afinidad de unión, selección de epítopos, valencia y ocupación de receptores. Además, debido a que la agrupación de receptores coestimuladores es clave para la activación de la señalización inducida por la unión de ligandos nativos, un anticuerpo agonista debe ser capaz de reproducir este efecto.4,5

Los anticuerpos bivalentes convencionales, que pueden interactuar con solo 2 receptores por molécula de anticuerpo, tienen una actividad agonista intrínseca baja o nula y dependen de la reticulación secundaria de complejos receptor-anticuerpo causada por la interacción entre su región Fc y el receptor Fcy (FcyR).27,28

Capitalizando la Terapia Combinada

A pesar de los contratiempos, todavía hay un interés considerable en buscar medicamentos dirigidos a OX40 (Tabla), pero el enfoque se ha desplazado a la terapia combinada. La estrategia más popular es combinar agonistas OX40 conIs basados en la demostración preclínica de sinergia, aunque administrar los medicamentos en la secuencia adecuada puede ser una consideración crucial con estas combinaciones.29,30

Cuadro. Estudios Seleccionados de Fármacos Dirigidos a OC40 en Desarrollo Clínico Activo

GlaxoSmithKline está desarrollando un anticuerpo OX40 humanizado, GSK3174998, que se está evaluando en varios ensayos clínicos en curso en combinación con diferentes fármacos. Los resultados del estudio ENGAGE-1 de fase 1 recientemente completado (NCT02528357) se notificaron en la Reunión Anual Virtual I de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) de 2020.

Los pacientes con tumores sólidos avanzados se trataron con dosis crecientes de GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) por vía intravenosa cada 3 semanas en monoterapia (parte 1; n = 45) o en combinación con 200 mg de pembrolizumab (parte 2; n = 96). En la parte 1, 1 paciente tuvo una RP y 1 alcanzó la enfermedad estable (MS), ambos a la dosis de 0,3 mg/kg. En la parte 2, hubo 2 respuestas completas, 7 PRs y 9 pacientes con MS a dosis de 0.01 a 3 mg / kg. Se observó beneficio clínico tanto en pacientes pretratados con inhibidores de PD-1/PD-L1 como en pacientes naïve al tratamiento.

Hubo 2 DLT en la parte 2 (derrame pleural no maligno de grado 3 a 0,03 mg/kg y miocarditis de grado 1 a 10 mg/kg). Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, que fueron predominantemente de grados 1 y 2, incluyeron diarrea y fatiga en la parte 1 y fatiga y náuseas en la parte 2.31

Seguir adelante con nuevas Estrategias

Para abordar la necesidad de agrupamiento de receptores, modificar la región Fc del anticuerpo para mejorar la unión a FcyR puede ser una estrategia efectiva, pero también puede impulsar varias de las funciones efectoras de los anticuerpos, incluida la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Aunque esto puede ser beneficioso, proporcionando un efecto antitumoral adicional, también podría conducir al agotamiento de las células T activadas por el anticuerpo agonista coestimulador y, por lo tanto, disminuir sus efectos inmunitarios antitumorales.27

Una estrategia alternativa es aumentar la valencia. Inhibrx está desarrollando INBRX-106, un anticuerpo monoclonal OX40 hexavalente que puede unirse a 6 receptores OX40 por molécula de fármaco. Se ha demostrado que supera a los anticuerpos bivalentes en las pruebas preclínicas, según el sitio web de la compañía.También se están estudiando 32 anticuerpos biespecíficos, diseñados para atacar a 2 dianas diferentes.

ATOR-1015 se dirige al OX40 y al receptor coinhibitorio, CTLA-4. Se está llevando a cabo un estudio de fase 1 por primera vez en humanos (NCT03782467) en pacientes con tumores sólidos avanzados, cuyos resultados preliminares se presentaron en el Programa Científico Virtual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2020. ATOR-1015 se administró por vía intravenosa cada 2 semanas a dosis crecientes de 0,043 a 600 mg. Los pacientes fueron fuertemente pretratados, habiendo recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas.

Los datos de 21 pacientes dosificados hasta la fecha demostraron una mejor respuesta de MS. No hubo DLT, y se notificaron SRAA en 11 pacientes, con mayor frecuencia reacción y erupción relacionadas con la perfusión. No se notificaron EA graves relacionados con el sistema inmunitario.8

F-star Therapeutics también está desarrollando FS120, un anticuerpo biespecífico que se dirige a un segundo receptor coestimulador, 4-1BB (CD137), además de OX40. Después de prometedores ensayos preclínicos, 9 F-star anunció en enero que la FDA había aceptado su nueva solicitud de fármaco en fase de investigación. Se planea un ensayo de fase 1 de aumento gradual de la dosis en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, con inclusión anticipada de 70 pacientes.33

Shattuck Labs está buscando lograr un efecto similar a estos anticuerpos biespecíficos a través de un diseño de fármaco diferente. Utilizaron su plataforma de puntos de control Redirigidos por Agonistas para crear SL-279252, una proteína de fusión bifuncional que consiste en los dominios extracelulares de OX40L y PD-1 unidos por un dominio Fc central.Está en curso un primer ensayo clínico en humanos (NCT03894618).

Terapia génica OX40L

Los medicamentos a base de ácido nucleico son prometedores para la terapia génica y podrían usarse para inducir a las células tumorales a expresar OX40L. Estos medicamentos presentan un desafío porque el material genético desnudo es susceptible a la degradación en la circulación, pero los portadores a base de lípidos ofrecen una posible forma de evitar este problema.35

Moderna Therapeutics está desarrollando 2 fármacos basados en ARN mensajero (ARNm), ARNm-2416 y ARNm-2752, ambos compuestos de nanopartículas lipídicas que encapsulan un ARNm sintético que codifica para OX40L. El ARNm-2752 también contiene ARNm que codifican citoquinas proinflamatorias IL-23 e IL-36γ.

En las reuniones de la ASCO y la AACR, se destacaron los resultados de los estudios en curso de los primeros en humanos de ambos fármacos. El ARNm-2416 se está evaluando solo y en combinación con durvalumab (Imfinzi) en pacientes con tumores sólidos avanzados o linfomas (NCT03323398). Se presentaron los resultados del grupo de monoterapia; a noviembre de 2019, 39 pacientes con tumores sólidos habían sido tratados con ARNm-2416 administrado por vía intratumoral cada 2 semanas hasta 12 dosis a 4 niveles de dosis (1, 2, 4 y 8 mg). La mejor respuesta global fue DE en 14 pacientes, incluyendo 4 de 6 pacientes con cáncer de ovario. La MS duró al menos 14 semanas en 6 pacientes. Se observó contracción tumoral en 7 pacientes, de los cuales 2 tuvieron contracción solo en lesiones inyectadas, 3 en lesiones no inyectadas y 2 en ambos tipos de lesiones.

No hubo DLT, y la mayoría de los TRA fueron de grado 1 o 2, con mayor frecuencia fatiga y reacción relacionada con la inyección. La combinación de ARNm-2416 y durvalumab se está evaluando en la parte B en curso del ensayo, que incluye una porción de expansión de dosis centrada en el carcinoma de ovario.6

En un estudio separado (NCT03739931), el ARNm-2752 administrado por vía intratumoral también se está evaluando en monoterapia (grupo A) y en combinación con durvalumab (grupo B) en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas o linfoma. Los pacientes reciben dosis crecientes de ARNm-2752 (0.25-8 mg) y una dosis fija de 1500 mg de durvalumab. En abril de 2020, 17 pacientes del grupo A y 12 pacientes del grupo B eran evaluables en cuanto a seguridad, y 15 pacientes del grupo A y 8 del grupo B eran evaluables en cuanto a eficacia.

En el grupo A, 5 pacientes experimentaron MS como mejor respuesta; sin embargo, en el grupo B, 1 paciente con cáncer de vejiga de células escamosas PD-L1–bajo tuvo una RP y 4 pacientes alcanzaron MS. Se observó contracción tumoral tanto en lesiones inyectadas como no inyectadas en ambos grupos de estudio. Los TRA, que fueron predominantemente de grado 1 o 2, incluyeron con mayor frecuencia eritema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección y pirexia. Cinco pacientes del grupo A experimentaron SRAA de grado 3, pero no se produjeron SRAA de grado 3 en el grupo B. 7

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