Ranibizumab (Lucentis®; fabricado en los Estados Unidos por Genentech / Roche) es un fragmento de anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se une e inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). El VEGF es una proteína señal bioquímica que promueve la angiogénesis en todo el cuerpo y en el ojo. Mediante la unión al VEGF-A, ranibizumab interrumpe la interacción del VEGF con sus receptores y, por lo tanto, previene el crecimiento posterior de nuevos vasos sanguíneos.

Descripción general

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una citocina importante en la angiogénesis (3). La familia VEGF consiste en VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y VEGF-E, y un factor de crecimiento placentario (PIGF). VEGF-A es el principal objetivo actual para el tratamiento de enfermedades de la retina (12). Se une al dominio extracelular de unión a ligandos de dos receptores de tirosina quinasa: VEGFR-1 y VEGFR-2 (2,3).

El VEGFR-1 induce hematopoyesis, pero exhibe una débil fosforilación de tirosina, una indicación de que los efectos del VEGF-A en el endotelio vascular ocurren principalmente a través del VEGFR-2 (3,12)

La interacción entre el VEGF y el VEGFR-2 conduce a la dimerización y activación de una vía de señalización interna que altera la transcripción de genes involucrados en la angiogénesis y la permeabilidad vascular. En esta cascada, la disponibilidad de VEGF-A actúa como un paso limitante de la tasa de angiogénesis y vasculogénesis (2,3). La evidencia también muestra que PIGF interactúa con VEGF-A en estos procesos y el bloqueo de PIGF es beneficioso para algunas afecciones de la retina (12).

A través del empalme alternativo, VEGF-A tiene 9 isoformas: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 y VEGF206 (3,4). Todas las isoformas funcionan como dímeros, pero varían en su tamaño y capacidad para unirse a heparina o neuropilinas (12). El isótopo más relevante fisiológicamente es VEGF165 (3). VEGF165 es una glicoproteína homodimérica de 45 kDa secretada que se une a la heparina, con una fracción significativa unida a la superficie celular (4).

Cuando se inyecta en el inicio de la hiperoxia, el VEGF ayuda en el rescate de la vasculatura retiniana y la prevención de la muerte apoptótica en las células endoteliales, actuando como factor de supervivencia in vivo (23). El VEGF también modula la producción de metaloproteinasa endotelial, lo que contribuye a su capacidad de promover la degradación de los tejidos y la invasión de las células endoteliales (24).

Se encuentran niveles elevados de VEGF-A en el líquido vítreo de pacientes con degeneración macular húmeda relacionada con la edad,8 retinopatía diabética, edema macular y glaucoma neovascular (9). Además, la expresión al alza de VEGF se asocia con angiogénesis tumoral y perfusión (16) Las células hipóxicas son las principales responsables de la producción de VEGF debido a la presión intersticial elevada, aunque las hormonas hipofisarias, las citoquinas inflamatorias y otros factores también regulan la producción de VEGF en los procesos metabólicos (9,16) Otras afecciones asociadas con niveles altos de VEGF son la permeabilidad vascular y la angiogénesis. Estos pueden provocar sangrado y pérdida de líquido debajo de la retina o EPR (epitelio pigmentario retiniano), causando interrupción o pérdida de la visión (3,9)

Mecanismo de acción

El anticuerpo A4.6.1 es uno de los cuatro anticuerpos del isótopo IgG1 que se une y neutraliza con mayor eficacia VEGF121, VEGF165 y VEGF189. El ranibizumab es un fragmento Fab de 48 kD del anticuerpo A4.6.1 (1,3). El ranibizumab carece de una región Fc, lo que le permite evitar el reciclaje de Fc y lo hace significativamente más pequeño que el anticuerpo de tamaño completo. Se cree que el tamaño más pequeño facilita la penetración en la retina y un aclaramiento sistémico más rápido; sin embargo, esto también puede acelerar el aclaramiento del vítreo (3,7).

Ranibizumab se une al lugar de unión al receptor del VEGF-A, que inhibe la unión de las moléculas de VEGF a sus receptores en la superficie de las células endoteliales.3,6 Ranibizumab bloquea todas las isoformas de VEGF-A (6). Cada molécula de ranibizumab tiene solo un sitio de unión para VEGF, lo que implica que se necesitan dos moléculas de ranibizumab para unirse a un dímero VEGF (7).

Indicaciones

La inyección intravítrea de ranibizumab (LUCENTIS®; Genentech, Inc) fue aprobada por primera vez por la FDA en 2006 para la degeneración macular húmeda relacionada con la edad. Desde entonces ha sido aprobado para el tratamiento del edema macular después de la oclusión de la vena retiniana y el edema macular diabético. Más recientemente, se aprobó en 2015 para pacientes con retinopatía diabética (10).

Dosis

La dosis aprobada para la inyección intravítrea de ranibizumab es de 0,3 o 0,5 mg en 0,05 ml. Las recomendaciones posológicas varían según las indicaciones. Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) Neovascular (Húmeda): La dosis recomendada de Ranibizumab es de 0,5 mg (0,05 ml) administrados una vez al mes mediante inyección intravítrea. Edema Macular Tras Oclusión Venosa Retiniana: La dosis recomendada de Ranibizumab es de 0,5 mg (0,05 ml) administrados una vez al mes mediante inyección intravítrea.Edema Macular Diabético (EMD): La dosis recomendada de Ranibizumab es de 0,3 mg (0,05 ml) administrados una vez al mes mediante inyección intravítrea.

Retinopatía diabética (RD) con EMD o sin EMD: La dosis recomendada de Ranibizumab es de 0.3 mg (0,05 ml) administrados una vez al mes mediante inyección intravítrea.

Neovascularización coroidea miópica (vNCM): La dosis recomendada de Ranibizumab es de 0,5 mg (0,05 ml) administrados una vez al mes (28 días) mediante inyección intravítrea durante un máximo de 3 meses. Puede ser necesario repetir el tratamiento según la respuesta al tratamiento.

Los protocolos de tratamiento reales varían, pero pueden incluir administraciones mensuales estrictas (programa fijo), tratamiento «según sea necesario» (guiado por imágenes y síntomas) (pro re nata o PRN) o intervalos de inyección prescritos variables, incluido el régimen de tratamiento y extensión. Estos cambios dependen de la enfermedad, el paciente y el médico.

Preparación y administración

Ranibizumab se suministra como una solución estéril sin conservantes, de incolora a amarillo pálido, colocada en un vial de vidrio de un solo uso. El vial se presenta en dos formas: vial de dosis de 0,5 mg (entrega 0,05 ml de 10 mg/ml de Ranibizumab) y vial de dosis de 0,3 mg (entrega 0,05 ml de 6 mg/ml de Ranibizumab).

Antes de la inyección, el ojo debe limpiarse asépticamente con betadina. El contenido de un vial de ranibizumab debe extraerse con una aguja filtrante de calibre 19. Una aguja estéril de calibre pequeño x ½ pulgada debe reemplazar la aguja filtrante para la inyección. Después de administrar anestesia tópica o local al paciente, la inyección puede administrarse en condiciones asépticas controladas. Se debe utilizar un vial nuevo para cada ojo. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar endoftalmitis (5).

Los ensayos clínicos

Edema Macular Diabético (EMD)

RISE y RIDE fueron dos estudios de fase III paralelos, multicéntricos, doble enmascarados, controlados con inyección simulada y metodológicamente idénticos que evaluaron la eficacia y la seguridad de 0,3 mg y 0.dosis de 5 mg de inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con edema macular diabético. En los dos ensayos, 759 pacientes fueron aleatorizados para recibir inyecciones mensuales de ranibizumab intravítreo o inyecciones simuladas. La variable principal a los 24 meses fue la proporción de pacientes cuya visión mejoró (obtuvo más de 15 letras ETDRS) desde el inicio. Fue evidente que los pacientes que recibieron ranibizumab intravítreo presentaron mejoras significativas en la visión en comparación con el valor basal. Además, estos pacientes requerían muchos menos procedimientos con láser macular como complemento del régimen de tratamiento. La Tabla 1 resume los resultados de eficacia de RISE and RIDE (26).

: Durante los 24 meses, los efectos adversos más comunes incluyeron hemorragia conjuntival, aumento de la presión intraocular, flotadores y dolor ocular, como se esperaba de una inyección intravítrea. En raras circunstancias, los pacientes sufrieron efectos adversos graves, como endoftalmitis (4 pacientes) y desprendimientos de retina (3 pacientes simulados). Otros efectos adversos graves menos comunes incluyeron cataratas, inflamación intraocular, glaucoma y hemorragia vítrea. Las tasas de infartos de miocardio no mortales, muertes por causas vasculares o desconocidas y acontecimientos cerebrovasculares no mortales fueron del 4,9% al 5,5% para los pacientes simulados y del 2,4% al 8,8% para los pacientes con ranibizumab, lo que no fue estadísticamente significativo en comparación con los pacientes simulados (25-27).

Retinopatía diabética en pacientes con EMD o sin EMD Varios años después de los ensayos RISE and RIDE, la FDA aprobó el ranibizumab para el tratamiento de la retinopatía diabética en presencia de EMD. En estos ensayos, hubo una mejora notable en las Puntuaciones de Gravedad de la retinopatía diabética de los pacientes con retinopatía diabética después de dos años en comparación con aquellos que no recibieron tratamiento (27). Más tarde, la FDA aprobó el tratamiento de la RD sin EMD.

Degeneración Macular relacionada con la edad (neovascular con NVC/neovascularización coroidea)

ANCHOR y MARINA fueron estudios multicéntricos, doble ciego de dos años de duración que evaluaron la eficacia de dosis de 0,3 mg y 0,5 mg de ranibizumab intravítreo para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad neovascular. En total, se aleatorizaron 1.139 pacientes para recibir inyecciones mensuales de ranibizumab intravítreo o inyecciones simuladas. La variable principal a los 12 meses fue la proporción de pacientes que mantuvieron la visión (definida como la pérdida de menos de 15 letras ETDRS) desde el inicio.

En el transcurso de dos años, MARINA monitoreó a 716 pacientes (con NVC mínimamente clásica u oculta) que recibieron 24 inyecciones intravítreas mensuales, notando mejoras significativas en la agudeza visual y una prevención exitosa de la pérdida de la visión con pocos eventos adversos (28).

ANCHOR (para la NVC predominantemente clásica) comparó ranibizumab con el tratamiento con verteporfina, utilizando como puntos de comparación la agudeza visual media y el área ocupada por la neovascularización coroidea. El estudio encontró que el tratamiento con ranibizumab disminuyó el área de la NVC, mientras que el tratamiento con verteporfina condujo a un aumento medio, lo que estableció la superioridad del ranibizumab sobre la verteporfina para el tratamiento de la DMAE neovascular clásica (29). La tabla 2 resume los resultados de eficacia de ANCHOR y MARINA.

: En los brazos tratados con ranibizumab, los efectos secundarios más comunes fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, aumento de la presión intraocular y flotadores vítreos, como era de esperar. En menos del uno por ciento de los pacientes, se observaron acontecimientos oculares graves, como endoftalmitis e inflamación intraocular. Tanto en los estudios MARINA como en los de ANCHOR, se produjeron acontecimientos cerebrovasculares e infartos de miocardio en los tres grupos, y la tasa combinada de tales acontecimientos fue ligeramente superior en el grupo de ranibizumab 0,5 mg (33).

Oclusión venosa retiniana

BRAVO y CRUISE fueron dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con simulación y doble máscara que evaluaron la eficacia y seguridad de 0,3 mg y 0.dosis de 5 mg de ranibizumab intravítreo en pacientes con edema macular tras oclusión venosa retiniana. En los dos ensayos, 789 pacientes fueron aleatorizados para recibir inyecciones mensuales de ranibizumab intravítreo o inyecciones simuladas. La variable principal a los 6 meses fue el cambio medio en la puntuación de letras de agudeza visual desde el valor basal. También se midieron otros parámetros de función visual y espesor foveal central. En ambos ensayos, los pacientes tratados con ranibizumab requirieron menos láser de rejilla de rescate en comparación con los pacientes del grupo simulado. BRAVO se centró en el edema macular después de la oclusión de la vena retiniana de rama (ORVR), mientras que CRUISE se centró en la oclusión de la vena retiniana central (ORVR). Sin embargo, ambos estudios observaron un tratamiento rápido y eficaz para el edema macular con tasas bajas de eventos adversos (30,31) La tabla 3 resume los resultados de eficacia de BRAVO y CRUISE.

: Los efectos adversos oculares más frecuentes en ambos estudios fueron hemorragia conjuntival (48%) y dolor ocular (17%). Los acontecimientos adversos graves no oculares en BRAVO incluyeron un acontecimiento tromboembólico arterial en el grupo simulado y dos en el grupo de dosis de ranibizumab 0,5. Además, hubo un infarto de miocardio y un accidente cerebrovascular que resultó en la muerte. En CRUISE, estos eventos fueron poco frecuentes, limitados a un caso de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo en cada grupo (32).

Neovascularización coroidea miópica (vNCM)

El estudio RADIANCE mostró que el ranibizumab proporcionó una mejor agudeza visual en comparación con la terapia fotodinámica hasta 3 meses en el vNCM .

Seguridad y precauciones

Se han observado varias advertencias importantes para el uso de ranibizumab y otros fármacos intraoculares. La endoftalmitis y los desprendimientos de retina pueden ocurrir en raras ocasiones después de cualquier inyección intravítrea, incluida la inyección intravítrea de ranibizumab. En promedio, alrededor del 0,02% de los pacientes que usaban ranibizumab desarrollaron endoftalmitis infecciosa (11). Los pacientes deben auto monitorizarse después de la inyección para detectar signos de infección, como enrojecimiento difuso, disminución de la visión o empeoramiento del dolor 24 horas después de la inyección. Los ensayos clínicos con ranibizumab notificaron un riesgo bajo de episodios tromboembólicos arteriales después del uso de inhibidores del VEGF, incluida la inyección intravítrea de ranibizumab.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>10%) incluyeron hemorragia conjuntival, flotadores vítreos, cataratas, desprendimiento vítreo, aumento de la presión intraocular y dolor ocular (5). Estas reacciones ocurren ocasionalmente con cualquier inyección intravítrea. Otras reacciones adversas incluyeron sensación de cuerpo extraño, irritación ocular, aumento del lagrimeo, nasofaringitis, anemia, náuseas, tos y estreñimiento.

Consideraciones y comparaciones

En oftalmología, el ranibizumab intravítreo, el bevacizumab y el aflibercept son los tratamientos anti-VEGF más utilizados para la enfermedad de la retina.

Como se mencionó anteriormente, ranibizumab es un fragmento de anticuerpo de unión a antígenos de 48 kD que se une al VEGF (3,6). De manera similar, el bevacizumab se une a los sitios de unión al receptor de las moléculas VEGF-A. Sin embargo, el bevacizumab es una molécula mucho más grande, ya que es todo el anticuerpo humanizado recombinante. El bevacizumab tiene 2 dominios de unión a antígenos, donde el ranibizumab solo puede uno (12).

Aflibercept es un receptor señuelo soluble que fusiona los dominios Ig de VEGFR-1 y VEGFR-2 con la región Fc de IgG1. Funciona al unirse al VEGF con una afinidad más alta que sus receptores naturales. Junto con todas las isoformas de VEGF-A, Aflibercept se une de forma única al VEGF-B y al PIGF (12).

Comparación de agentes Anti-VEGF

Tanto ranibizumab como aflibercept han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la retinopatía diabética, edema macular diabético, DMAE húmeda y edema macular en oclusiones de ramas y venas centrales (10,20). Si bien el bevacizumab no está aprobado por la FDA para usos oftalmológicos, se usa fuera de etiqueta para tratar la retinopatía diabética en EMD, el edema macular diabético y la DMAE húmeda, el edema macular en oclusiones de venas centrales y de ramas, y varios otros problemas oculares relacionados con los vasculares. De estos tres, el bevacizumab es actualmente el tratamiento más utilizado en los Estados Unidos.

El uso de ranibizumab se limita en gran medida a la enfermedad de la retina, pero aflibercept y bevacizumab tienen aplicaciones más versátiles en medicina. Ziv-aflibercept es una forma de aflibercept modificada para perfusión intravenosa. En combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán (FOLFIRI), se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (cCRM) que se ha vuelto resistente a los regímenes de tratamiento estándar (19).

El bevacizumab ha sido aprobado por la FDA para el cáncer de colon, pero se utiliza de forma no autorizada en oftalmología. Se ha observado que aumenta las tasas de respuesta con quimioterapia en una multitud de tipos de tumores estudiados en ensayos de fase III (16). Desde su aprobación inicial para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en 2004, el Bevacizumab junto con la quimioterapia ha sido influyente en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón, el cáncer de mama HER2 negativo, el cáncer de cerebro, el cáncer de riñón, el cáncer de cuello uterino metastásico y el cáncer de ovario (15,21).

En sus dosis clínicas, ranibizumab y bevacizumab tienen un efecto casi idéntico sobre el VEGF. Ambos agentes se unen significativamente al VEGF hasta 16 horas después de la aplicación in vitro.13 Aunque el ranibizumab y el bevacizumab son altamente eficientes en la neutralización del VEGF, el ranibizumab presenta una capacidad de unión 17 veces mayor y una afinidad de unión 6 veces mayor cuando se diluye altamente (6,13).

Sin embargo, ambos fármacos tienen menor capacidad de unión en comparación con aflibercept (trampa VEGF) in vivo. La constante de disociación de aflibercept se midió en 0,66, y se siguió ranibizumab y bevacizumab en 20,6 y 35,1, respectivamente. Esto indica que la afinidad de unión a aflibercept es aproximadamente 100 veces mayor que la de ranibizumab y bevacizumab (12).

Otros estudios indican que aflibercept tiene más efectos a largo plazo en cultivos de órganos que las mismas concentraciones de ranibizumab y bevacizumab. Aflibercept inhibió con éxito el VEGF durante un período completo de 7 días, pero el ranibizumab solo mostró una inhibición significativa durante 72 horas. Además, el bevacizumab mostró inhibición durante solo 48 horas. En términos de inhibición prolongada del VEGF, el estudio clasificó a aflibercept como el más eficaz, seguido de ranibizumab y bevacizumab como el menos eficaz. Aflibercept y ranibizumab fueron competidores más cercanos, ya que aflibercept solo fue superior a ranibizumab en una de las concentraciones analizadas (17).

En 2012, la Red de Investigación Clínica de Retinopatía Diabética llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado de un año de duración con 660 pacientes para comparar los efectos de aflibercept intravítreo, bevacizumab y ranibizumab en el edema macular diabético. En pacientes con visión de 20/40 o mejor, la mejoría media de la agudeza visual fue similar entre los agentes (sin diferencia estadísticamente significativa). En pacientes con visión de 20/50 o peor, la mejoría media fue mayor en aflibercept (estadísticamente significativa), que fue ligeramente más eficaz que ranibizumab y bevacizumab (22). En promedio, los pacientes que recibieron aflibercept requirieron menos inyecciones (una menos al año) que los pacientes que recibieron ranibizumab o bevacizumab, aunque esto no fue estadísticamente significativo. Además, la fotocoagulación con láser se realizó menos veces en los ojos tratados con aflibercept, lo que sugiere que el aflibercept fue más eficaz para la resolución del edema macular diabético afectado por subcampo central. La tasa de efectos adversos fue similar entre los tres medicamentos; sin embargo, el estudio confirmó que las tres inyecciones intravítreas eran seguras y eficaces.

En un estudio acumulativo de DMAE, se analizaron y evaluaron datos de 11 ensayos diferentes de 8.341 pacientes que utilizaban cinco tratamientos activos. Se determinó que todos los tratamientos anti-VEGF inducían aumentos significativos en la visión en comparación con el placebo. El estudio también reveló que los dos tratamientos con el mayor porcentaje de letras ganadas fueron ranibizumab 0,5 mg al 3,56% y aflibercept 2 mg al 3,44%. El porcentaje de ganancia más bajo se atribuyó a bevacizumab 1,25 mg con un 2,14% (14).

Tanto ranibizumab como aflibercept son inyecciones relativamente caras, a aproximadamente 1 1,850 y 1 1,950 por dosis, respectivamente (15,18) Sin embargo, los resultados de los ensayos muestran que los pacientes que reciben aflibercept tienden a requerir menos inyecciones que aquellos que reciben ranibizumab, y por lo tanto aflibercept tiene un costo a largo plazo por paciente más bajo que el ranibizumab (18) Los médicos pueden obtener bevacizumab compuesto para inyecciones intraoculares a un costo entre 1 17 y 5 50 (15).

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