Laura Reese Witherspoon nació el 22 de marzo de 1976 en el Southern Baptist Hospital (ahora Memorial Medical Center) en Nueva Orleans, Luisiana. Es la segunda hija de Mary Elizabeth «Betty» (Reese) y el Dr. John Draper Witherspoon, Sr. Su padre era un cirujano militar especializado en oído, nariz y garganta. Su madre era una enfermera Registrada que más tarde se doctoró en enfermería pediátrica. Reese pasó los primeros cuatro años de su vida en Wiesbaden, Alemania, donde su padre sirvió como teniente coronel en la reserva del Ejército de los Estados Unidos. Poco después, John se mudó con la familia a los Estados Unidos, estableciéndose en Nashville, Tennessee.

Su papel de avance llegó como Elle Woods en la comedia de 2001, Legally Blonde (2001). La película fue un gran éxito de taquilla y estableció a Reese como uno de los mejores sorteos femeninos en Hollywood. Al año siguiente, obtuvo un éxito de seguimiento con Sweet Home Alabama(2002), que recaudó más de 1 100 millones de dólares en taquilla. En 2006, se llevó a casa el Oscar a la mejor actriz por su papel de June Carter Cash en The Johnny Cashbiopic, Walk the Line (2005).

Fuera de la pantalla, estuvo casada con Ryan Phillippe de 1999 a 2007. Se conocieron en su fiesta de cumpleaños número 21 y posteriormente trabajaron juntos en Cruel Intentions (1999). Tienen dos hijos: una hija, Ava Elizabeth (nacida el 9 de septiembre de 1999) y un hijo, Deacon (nacido el 23 de octubre de 2003). En marzo de 2011, Reese se volvió a casar con el agente de talentos Jim Toth. Dio a luz a un segundo hijo, Tennessee (nacido el 27 de septiembre de 2012).