El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande del cuerpo y se cree que tiene un importante papel regulador del apetito como fuente de varias hormonas peptídicas reguladoras.5, 15 Se cree que la saciedad posprandial está regulada por un sistema sensorial que se comunica entre el intestino y los centros reguladores del apetito en el cerebro, siendo el hipotálamo el responsable de la detección de nutrientes y energía y los ajustes correspondientes en la ingesta de alimentos.1 En el intestino, existe un conjunto de células endocrinas, que sintetizan y liberan varias hormonas en respuesta a la ingesta de nutrientes y energía,1 y se ha demostrado que estas hormonas influyen en el apetito en humanos y roedores cuando se administran a niveles fisiológicos 7, 48 (Tabla 1). Distinguir entre efectos saciantes genuinos y reducciones en el apetito debido a náuseas o sentimientos de mala salud puede confundir los resultados experimentales. La ingesta de alimentos está influenciada no solo por el estado nutricional, sino también por varias señales de palatabilidad, incluidos el sabor y el olor.La administración de 49, 50 dosis por sonda oral puede utilizarse para mitigar la aversión potencial al gusto y/o al olfato y permitir un análisis más crítico de los resultados de dichos estudios. Colectivamente, a diferencia de la leptina y la insulina, que se han propuesto para indicar el estado energético a largo plazo, se cree que las hormonas intestinales tienen un papel crítico en la iniciación y terminación de las comidas.51, 52

Colecistoquinina

CCK, la primera hormona intestinal que afecta al apetito,se ha demostrado que-reducir de forma dependiente la ingesta de alimentos tanto en ratas 53 como en humanos54,y en respuesta al inicio de las comidas, se ha notificado que los niveles plasmáticos aumentan en 15 minutos.55 Dentro del tracto gastrointestinal, la CCK se sintetiza predominantemente y se libera desde el duodeno y el yeyuno,56 donde sus efectos reguladores locales incluyen la estimulación de la contracción de la vesícula biliar y la inhibición del vaciado gástrico.57 Además de su distribución en el tracto gastrointestinal, la CCK también está ampliamente distribuida dentro del hipotálamo, predominantemente en la eminencia mediana y el núcleo ventromedial, y representa el neuropéptido más abundante en el SNC.58 Se ha demostrado que el CCK administrado centralmente reduce la ingesta de alimentos en roedores,59 mientras que la administración periférica ha demostrado reducir la ingesta de alimentos tanto en roedores como en humanos, a través de una reducción en el tamaño y la duración de las comidas.60 Como resultado, la CCK ha sido investigada como una diana terapéutica potencial para el manejo de la obesidad.5 Sin embargo,los aumentos compensatorios en la frecuencia de las alimentaciones61,el desarrollo de tolerancia después de la infusión (intraperitoneal) 62 y la corta vida media del péptido 63 pueden socavar la utilidad terapéutica de la CCK. Además, los niveles circulantes en respuesta a la ingestión calórica después de la cirugía gastrointestinal se han notificado sin cambios.Se han caracterizado dos subtipos de receptores CCK, incluyendo CCKA y CCKB, en el tracto gastrointestinal y el cerebro, respectivamente.63 De los dos, existen pruebas de que la CCKA es el regulador más importante de la ingesta de alimentos65,y se ha demostrado una reversión del efecto inhibitorio en la ingesta de alimentos tras la administración de un antagonista de la CCKA en ratas,66 y un aumento del hambre y el tamaño de las comidas en humanos, 67. En los últimos años, el principal área de interés terapéutico para los agonistas de los receptores CCKA ha sido el tratamiento de la obesidad.68 En ratas nocaut de receptores CCKA, se produce un aumento en el tamaño de la comida y la obesidad resultante, 69 atribuible a la sobreexpresión de neuronas NPY en el arco.70 Se ha demostrado que el agonista del receptor CCKA activo por vía oral Gl181771X inhibe de manera segura y efectiva el vaciado gástrico en humanos,71 sin embargo, un estudio aleatorizado doble ciego de 24 semanas en sujetos obesos no mostró una reducción neta del peso corporal ni efectos beneficiosos sobre la circunferencia de la cintura.72 Por lo tanto, al igual que con la utilidad terapéutica de la administración de CCK, la monoterapia con receptor de CCKA parece tener una promesa mínima como herramienta futura contra la obesidad. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones sobre la utilidad terapéutica potencial de los ligandos receptores CCK activos por vía oral y CCK han tenido lugar en la última década. Se requieren ensayos adicionales en humanos para apoyar y fortalecer los datos existentes revelados a través de estudios tanto en animales como en humanos, y se pueden justificar investigaciones futuras, tal vez que involucren la administración conjunta con otras hormonas intestinales.

Grelina

La hormona peptídica de 28 aminoácidos grelina, producida predominantemente en el estomaco73, representa la única hormona intestinal orexigénica conocida identificada hasta la fecha.5 La grelina se une al receptor secretagogo de la hormona del crecimiento que se expresa altamente en el hipotálamo y el tronco encefálico.74 Aunque sus mecanismos de señalización aún no se han comprendido por completo, se ha sugerido un papel particularmente importante para el ARCO hipotalámico y sus neuronas coexpresoras NPY/AgRP.75 Se ha demostrado la expresión del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento en neuronas NPY,76 y se ha demostrado que los antagonistas NPY y AgRP eliminan la alimentación inducida por grelina. Desde su descubrimiento en 1999, se ha propuesto que la grelina funcione como iniciadora de comidas, en parte debido a sus potentes efectos estimulantes del apetito en ratas que se alimentan libremente.También se ha demostrado que la grelina estimula el apetito en humanos delgados y obesos78,79 y que la infusión (intravenosa) en voluntarios sanos, a una concentración similar a la observada después de un ayuno de 24 h, aumenta el apetito y la ingesta de alimentos en una comida tipo buffet en casi un 30%.1 También se ha demostrado que la inyección subcutánea induce significativamente el apetito y aumenta la ingesta de alimentos.80 En sujetos obesos, se ha demostrado que los niveles de grelina en ayunas son más bajos en comparación con los controles de peso normales y aumentan después de la pérdida de peso inducida por la dieta.81 La caída postprandial típicamente esperada en los niveles de grelina circulante también se atenúa, o incluso está ausente en los obesos82, lo que sugiere un papel de la grelina en la fisiopatología de la obesidad.83 Por el contrario, se ha informado que los niveles de grelina circulante se han reducido notablemente después de la cirugía gastrointestinal, lo que aumenta potencialmente el efecto reductor de peso del procedimiento.81 Desde este estudio inicial, sin embargo, numerosos otros estudios no han reportado cambios 84, 85 y aumentos86, 87 en los niveles circulantes de grelina en ayunas y postprandiales después de la cirugía GASTROINTESTINAL, lo que resalta la comprensión incompleta del efecto de la cirugía en los niveles circulantes de esta hormona intestinal orexigénica. Una evidencia más convincente del papel de la grelina en la homeostasis energética requiere que el bloqueo de su señalización resulte en una disminución del peso corporal.88 Se ha demostrado que el bloqueo farmacológico de la grelina produce disminuciones en la ingesta de alimentos y en el peso corporal de los roedores,77 y los roedores con deficiencia de grelina o receptor de grelina son resistentes a la obesidad inducida por la dieta.89, 90 En ratones obesos inducidos por la dieta, se ha demostrado que el antagonista selectivo del receptor de grelina YIL-870 promueve una reducción significativa de peso a través de la pérdida de masa grasa, atribuible a los efectos anorexígenos mediados centralmente de bloquear el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento.91 Se necesitan más pruebas para apoyar estos hallazgos en seres humanos. Ahora está bien establecido que la grelina tiene un papel en la homeostasis energética general, pero las vías que median sus efectos y su papel en los efectos de la cirugía gastrointestinal requieren una mayor caracterización. La prevención del aumento de peso a través del bloqueo preprandial de los receptores puede representar el papel más prometedor de la grelina como un futuro agente útil contra la obesidad.

Polipéptido pancreático

El péptido anorexigénico de 36 aminoácidos PP, se sintetiza y libera principalmente del páncreas endocrino, 15 y, en menor medida, del colon y el recto.5 Los niveles son bajos durante el estado de ayuno y aumentan en proporción a la ingesta calórica.92 El interés en la orientación farmacológica de la familia Y de receptores acoplados a proteínas G como estrategia contra la obesidad ha crecido significativamente en los últimos años.93 Aunque el PP puede funcionar en todos los receptores Y, se ha demostrado que tiene la mayor afinidad por el receptor Y4, 94 con la reducción de la ingesta de alimentos completamente abolida en roedores knockout del receptor Y4.95 PP administrado periféricamente conduce a una reducción en la ingesta de alimentos, tanto en roedores como en humanos.7, 96 También se ha demostrado que la administración periférica de PP conduce a un aumento en el gasto de energía y una reducción en el peso corporal en roedores,97 y una reducción demostrada en el apetito y la ingesta de alimentos en humanos delgados y obesos ha arrojado más luz sobre su potencial utilidad contra la obesidad.7 Los efectos moduladores del apetito y el equilibrio energético del agonismo de PP Y4 se han atribuido principalmente a acciones indirectas a través del tronco cerebral, particularmente a través de la modulación de los procesos digestivos, sin embargo, también se cree que el hipotálamo tiene un papel crítico en la reducción de la ingesta de alimentos mediada por PP.97 El ARCO hipotalámico, que es accesible a PP, 98 expresa receptores Y4, y la administración de PP durante un período de 24 horas en ratones ha demostrado conducir a una reducción significativa en la expresión de ARNm NPY.97 A pesar de sus efectos anorexígenos demostrados y su posible utilidad antiobesidad, los núcleos hipotalámicos exactos y las vías posteriores a través de las cuales funciona el agonismo PP Y4 para regular la ingesta de alimentos y el peso corporal, sin embargo, aún no se han aclarado completamente.99 Un estudio reciente en ratones ha demostrado la supresión periférica mediada por PP de las vías orexígenas en el área hipotalámica lateral, o «centro de alimentación», y la regulación ascendente de las vías anorexígenas en el hipotálamo ventromedial, o «centro de saciedad».99 Se demostró que estos efectos estaban mediados por el receptor Y4, ya que no eran reproducibles en ratones knockout del receptor Y4. Aunque los efectos anorexígenos hipotálamicamente regulados del PP aún no se han caracterizado por completo, un producto con la capacidad de aumentar la producción endógena de PP al tiempo que evita la degradación en la circulación, o aumentar la señalización mediada por Y4, ciertamente sería prometedor como una herramienta futura contra la obesidad.

Péptido YY

PYY, un miembro de la familia de proteínas PP-fold a la que también pertenece PP, se denomina así debido a los residuos de tirosina en sus terminales N y C.100 El péptido de 36 aminoácidos de longitud completa se sintetiza y libera de las células L del tracto gastrointestinal, sin embargo, la mayor parte de PYY en la circulación está en la forma de 34 aminoácidos PYY3-36, habiendo sido truncado en el extremo N.101 Los niveles circulantes de PYY3 – 36 están influenciados por la composición de las comidas y el contenido calórico, y se elevan en 1 h después de la alimentación.102 Similar al PP, PYY3-36 administrado periféricamente ejerce sus efectos inhibidores de la ingesta de alimentos a través de la familia Y de receptores acoplados a proteínas G, pero con preferencia para el receptor Y2.La inhibición de la ingesta de alimentos en respuesta a la administración de un agonista selectivo del Y2104 y la atenuación de este efecto inhibitorio en respuesta a los antagonistas del Y2105 han proporcionado pruebas de este hallazgo. Como los niveles circulantes de PYY3−36 son a menudo más bajos en el estado obeso, se ha sugerido que esta característica puede de hecho tener un papel causal en el desarrollo de la obesidad.106 Desde el punto de vista de la utilidad terapéutica, se ha demostrado que PYY3−36 tiene efectos anorexígenos no solo en individuos de peso normal, sino también en obesos. En un ensayo que consistió en seres humanos delgados y obesos, la administración de PYY3−36 (intravenosa) condujo a una disminución del apetito y una restricción de casi el 30% en la ingesta calórica en ambos grupos.107 Como las capacidades anorexígenas de la PYY3−36 exógena están completamente intactas en los obesos, no se cree que exista resistencia en el estado obeso, y esto ha alentado estudios de pérdida de peso a más largo plazo que involucran la administración crónica. También se han reportado aumentos significativos en los niveles circulantes de PYY3−36 después de la cirugía GI108,lo que posiblemente contribuye al mantenimiento inicial y a largo plazo de la pérdida de peso atribuida al procedimiento. Se ha demostrado que el desarrollo de un aerosol nasal PYY3−36 para administración tres veces al día produce reducciones de peso modestas en humanos,109 sin embargo, durante los ensayos clínicos se observaron efectos secundarios, como náuseas y vómitos. Esto, además de las náuseas y la aversión condicionada al gusto reportadas previamente en ratones en respuesta a dosis que reducen la ingesta de alimentos110,ha limitado la utilidad de los agonistas de los receptores PYY3-36 o Y2 como agentes antiobesosos. El desarrollo de análogos más potentes, diferentes vías de administración o regímenes de dosificación, o nuevos enfoques combinatorios con otras hormonas intestinales pueden ayudar a desbloquear el potencial futuro de PYY3−36 como terapia contra la obesidad.

Péptido similar al glucagón (GLP)-1

En el intestino, el GLP-1 se libera de las células L del intestino delgado y del colon en proporción a las calorías ingeridas.111 Tanto en humanos delgados como obesos, se ha demostrado que el GLP-1 administrado periféricamente ejerce efectos anorexígenos112,113, y que otras posibles influencias en la ingesta de alimentos están relacionadas con una reducción del vaciado gástrico y una supresión de la secreción de ácido gástrico.Se ha demostrado que los agonistas de los receptores de GLP – 1 o GLP-1 administrados de forma central y periférica aumentan la saciedad, reducen la ingesta de alimentos y promueven la pérdida de peso en roedores y seres humanos.Se ha informado de que 115, 116, 117 individuos obesos provocan retrasos en la liberación postprandial de GLP-1, y por lo tanto presentan niveles circulantes reducidos del péptido.118 Sin embargo, siguen siendo sensibles al GLP-1 administrado de forma periférica y a sus efectos anorexígenos.113 Al igual que con PYY, se ha demostrado que la cirugía GASTROINTESTINAL mejora la respuesta postprandial GLP-1.119 Debido a la inactivación y al aclaramiento de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), se estima que la semivida del GLP-1 es de 5 min5,lo que representa un obstáculo importante en el camino hacia su posible utilidad terapéutica. Los enfoques investigados actualmente contra la semivida corta de GLP-1 incluyen la inhibición de DDP-IV y el desarrollo de análogos de GLP-1 más estables.120 La inhibición de la DPP-IV ha tenido aplicaciones útiles en el tratamiento de la DMT21, pero se han demostrado resultados menos prometedores en términos de su utilidad antiobesidad.120 Por lo tanto, el desarrollo de agonistas de los receptores GLP-1 no peptídicos o resistentes a DPP-IV ha estado atrayendo atención más reciente y puede ser más prometedor como terapias contra la obesidad. El análogo del GLP-1, exendina-4, descubierto a partir del veneno del monstruo de Gila, Heloderma suspectum,122, se está investigando ahora como agente antiobesidad en seres humanos no diabéticos. Sin embargo, se han reportado efectos secundarios menores, pero adversos, incluyendo náuseas y vómitos, 120 lo que limita su uso en términos de una dosis máxima tolerable. El análogo del GLP-1, altamente homólogo y de larga vida media, la liraglutida, también se ha demostrado como un agente farmacológico reductor del peso corporal bien tolerado en humanos, pero las náuseas transitorias siguen siendo el efecto secundario más común.117, 123 Análogos con mayor similitud a la forma humana de GLP-1 están ahora en ensayo, y la determinación de su eficacia como agentes antiobesosos está en curso.120 Además de los enfoques actualmente investigados, sería beneficioso realizar investigaciones futuras encaminadas a comprender mejor los mecanismos que intervienen en la producción endógena de GLP-1. Con los conocidos efectos saciantes aditivos de GLP-1 y PYY124,la explotación de la producción endógena de GLP-1 también puede producir un nuevo enfoque combinatorio contra la obesidad.

Oxintomodulina

El trabajo temprano en ratas sobre un péptido con acción inhibitoria en las glándulas oxínticas del estómago llevó al advenimiento del nombre OXM para la hormona intestinal ahora bien establecida.El 125 OXM comparte la misma molécula precursora que el GLP-1, es co-secretado con el GLP-1 después de la alimentación, y su liberación también es proporcional al contenido calórico de la comida.La OXM administrada de forma central y periférica reduce la ingesta de alimentos y aumenta el gasto de energía en los roedores, y se han notificado reducciones en el peso corporal en respuesta a inyecciones crónicas.La administración periférica en humanos aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos, con inyecciones repetidas que conducen a una disminución del peso corporal.128 También ha habido datos en apoyo del OXM que promueve un mayor gasto de energía en los seres humanos.129 El mecanismo de acción anorexígeno del OXM sigue sin estar claro y su papel en la patogénesis de la obesidad no ha sido investigado en gran medida.120 Además, aún no se ha descubierto un receptor OXM específico.5 Como se ha demostrado que la inyección de antagonistas de los receptores de GLP-1 en el ARCO bloquea los efectos anorexígenos del OXM,127 se ha propuesto que el OXM podría señalar a través del receptor de GLP-1, aunque su afinidad de unión al receptor es significativamente menor.130 Además, recientemente se ha demostrado que el OXM requiere el receptor GLP-1, ya que su efecto se suprime en ratones knockout de receptores GLP-1.131 También es posible que exista un receptor OXM desconocido, sin embargo, es casi seguro que comparte similitudes con el receptor GLP-1. A pesar de la probable implicación del receptor GLP-1 en la señalización OXM, es probable que las vías estén separadas.127 A concentraciones iguales, tanto el GLP-1 como el OXM provocan efectos anorexígenos, a pesar de la gran disparidad en la afinidad de unión al receptor del GLP-1.129 Similar al GLP-1, la utilidad terapéutica potencial del OXM puede, en parte, verse obstaculizada debido a su inactivación por DPP-IV,5 aunque sus efectos sobre la ingesta de alimentos en humanos son más potentes,132 y se ha informado que causa menos náuseas que el GLP-1.15 Un ensayo reciente que investiga el análogo OXM TKS1225 ha demostrado la creciente conveniencia de desarrollar OXM en un agente contra la obesidad. Obteniendo efectos saciantes comparables al GLP-1,133 junto con el potencial antiobesidad ya bien demostrado del GLP-1, la OXM puede presentarse igualmente como una fuerte hormona intestinal candidata para combatir la epidemia de obesidad.