Nota del editor: Este artículo del Dr. Tricoci es un resumen excelente y completo de estudios significativos que apoyan la indicación de vorapaxar en la reducción del riesgo vascular, así como comentarios generales sobre la clase de medicamentos inhibidores de trombina/plaquetas del receptor 1 activado por proteasa. Creo que encontrará esto una excelente fuente de referencia en ese sentido. George W. Vetrovec, MD, MACC

Introducción

A pesar de los avances en la terapia antiagregante plaquetaria y el uso de terapias antiagregantes plaquetarias duales en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) y después de un stent coronario, la incidencia de eventos isquémicos recurrentes sigue siendo alta. La terapia antiagregante plaquetaria actual se basa principalmente en aspirina y antagonistas de los receptores de adenosina difosfato P2Y12.1 La aspirina es un inhibidor irreversible de la COX-1 que bloquea la formación de tromboxano A2 y, por lo tanto, la activación plaquetaria mediada por tromboxano A2.2 El antagonista P2Y12 inhibe los efectos del difosfato de adenosina sobre las plaquetas, un mediador clave que resulta en la amplificación de la activación plaquetaria.2 Se cree que la inhibición concomitante de múltiples vías de activación plaquetaria es eficaz para reducir los eventos aterotrombóticos; por lo tanto, se han investigado dianas adicionales de inhibidores plaquetarios para reducir aún más los eventos cardiovasculares (CV), además del tratamiento antiagregante plaquetario estándar.

La trombina es el activador plaquetario más potente conocido porque actúa a concentraciones nanomolares, y la interacción entre trombina y plaquetas en humanos está mediada por los receptores activados por la proteasa (PAR)-1 y los receptores PAR-4.3 PAR-1 se considera el principal receptor de trombina porque se activa por una baja concentración de trombina.2 Vorapaxar, un antagonista PAR-1 competitivo, potente, selectivo y de alta afinidad por el receptor, es el primer antagonista PAR-1 aprobado, tanto en Estados Unidos como en Europa, para la reducción de eventos trombóticos CV en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IAM) (Estados Unidos y Europa) y enfermedad arterial periférica (EAP) (Estados Unidos) sin antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT). En estudios preclínicos se ha demostrado que Vorapaxar inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina, pero no tiene impacto en la activación plaquetaria por otros agonistas, la cascada de coagulación o el tiempo de sangrado.4 El desarrollo de vorapaxar se basó en la hipótesis de que la inhibición del PAR-1 reduciría los eventos isquémicos sin un aumento significativo de las hemorragias. Los resultados de los ensayos clínicos de fase III confirmaron que la inhibición PAR-1 es un mecanismo viable para reducir los eventos isquémicos, pero el costo es un aumento del riesgo de sangrado.5,6

Ensayos de fase III Con Vorapaxar

Vorapaxar se estudió en dos ensayos clínicos grandes de Fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. El primero, el ensayo TRACER (Antagonista de los Receptores de Trombina para la Reducción de Eventos Clínicos en el Síndrome Coronario Agudo), abordó el uso de vorapaxar en el SCA sin elevación del segmento ST (SCAS).6 El segundo, TRA 2°P-TIMI 50 (Ensayo para Evaluar los Efectos de Vorapaxar en la Prevención de Ataques Cardíacos y Accidentes Cerebrovasculares en Pacientes Con Aterosclerosis-Trombolisis En Infarto de Miocardio), evaluó vorapaxar en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes con infarto de miocardio reciente, EAP o accidente cerebrovascular reciente.5 En particular, en ambos estudios, vorapaxar se evaluó como tratamiento» complementario » además del tratamiento estándar, que incluía en gran medida aspirina y clopidogrel. Así, los resultados reflejan un contexto de triple terapia antiagregante plaquetaria.

A continuación se muestra una lista de puntos clave de TRA 2 ° P-TIMI 50:5

• Se aleatorizaron un total de 26.499 pacientes. Se componían de 3 poblaciones diferentes: infarto de miocardio reciente (de 2 semanas a 12 meses), EAP o accidente cerebrovascular reciente (de 2 semanas a 12 meses).
• Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2,5 mg de vorapaxar una vez al día (sin dosis de carga) o placebo además de la atención estándar. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 30 meses.
• El 78% de los pacientes post-IM estaban en tratamiento con tienopiridina, clopidogrel, en casi todos los casos.
• Vorapaxar redujo significativamente la incidencia de la variable principal, muerte CV, IM o ictus (9,3% vorapaxar vs.10.5% placebo a los 3 años) (cociente de riesgos instantáneos 0,87; intervalo de confianza del 95%, 0,80-0,94; p < 0,001).
• El uso global de Estrategias para Abrir Arterias Coronarias Ocluidas (GUSTO) hemorragias moderadas o graves se produjo con tasas más altas en el grupo de vorapaxar (4,2%) en comparación con placebo (2,5%) (HR 1,66; IC del 95%, 1,43-1,93; p < 0,001).
• El mayor beneficio de vorapaxar se observó en pacientes que cumplían los requisitos con un IM (17.779 pacientes) en los que vorapaxar disminuyó en un 20% el riesgo de la variable principal (tasas a 3 años de 8,1% vs.9,7%, HR 0.80, IC del 95%, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• El ensayo se terminó en forma temprana en pacientes con antecedentes de ictus debido al aumento del riesgo de hemorragia intracraneal (HIC) (2,4% vorapaxar frente a 0,9% placebo; p < 0,001) y a la ausencia de beneficio en la variable principal (HR 1,03; IC 95%, 0,85-1,25).8

El ensayo TRAZADOR aleatorizó a 12.944 pacientes con SCASEST para recibir vorapaxar o placebo.A continuación se enumeran 6 mensajes clave de la prueba del TRAZADOR:

• Los pacientes con SCASEST (>90% con marcadores cardíacos positivos) fueron aleatorizados durante la presentación inicial, y antes de cualquier revascularización, para recibir placebo o una dosis de carga de 40 mg de vorapaxar y una dosis de mantenimiento diaria de 2,5 mg durante el resto del ensayo.
• El criterio de valoración principal fue una combinación quintuple de muerte por causas CV, IM, ictus, isquemia recurrente con rehospitalización o revascularización coronaria urgente y, por lo tanto, incluyó componentes de angina inestable «más blandos».
• El uso de medicamentos concomitantes se dejó en manos del médico tratante, y el 92% de los pacientes aleatorizados recibieron clopidogrel. Más del 20% recibió un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa durante la hospitalización por SCA agudo. Por lo tanto, los resultados del ensayo con MARCADORES deben interpretarse en el contexto de la terapia antiagregante plaquetaria triple o incluso cuádruple.
• El ensayo TRAZADOR no cumplió con su criterio de valoración principal porque la reducción del 8% observada no fue estadísticamente significativa (HR 0,92; IC del 95%, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Hubo una reducción significativa de la variable secundaria clave de muerte CV, IM o ictus (HR 0,89; IC 95%, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Un análisis posterior de los datos del ensayo con marcadores encontró que vorapaxar redujo significativamente la incidencia de IM Tipo 1 (espontáneo) en un 17% en comparación con placebo (HR 0,83; IC del 95%, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar aumentó significativamente las hemorragias graves (hemorragia moderada y grave a GUSTO; HR 1,35; IC del 95%, 1,16-1,58; p < 0,001) e ICH (1,1% vs.0,2%, p < 0.001), lo que lleva a la terminación prematura del ensayo después de que se completó la inscripción y durante la fase de seguimiento.6

Comentario

Sobre la base de los resultados de TRA 2°P-TIMI 50, vorapaxar (comprimidos de 2,08 mg de vorapaxar, equivalentes a 2,5 mg de sulfato de vorapaxar) ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para reducir los episodios trombóticos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o EAP y sin antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT. La Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado el uso de vorapaxar en pacientes con IM previo, especificando que el medicamento debe iniciarse al menos 2 semanas después del IM agudo y preferiblemente dentro de los 12 meses, según el diseño TRA 2°P-TIMI 50. A diferencia de la FDA, la Agencia Europea de Medicamentos actualmente no ha aprobado la indicación de la ALMOHADILLA, ya que el fabricante no incluyó esta indicación en su presentación inicial, como lo exigen las regulaciones europeas.

En un análisis secundario de TRA 2°P-TIMI 50, los autores describieron la eficacia y seguridad de vorapaxar en los 20.170 pacientes que cumplían con la indicación de la etiqueta de la FDA.10 Encontraron una reducción del 20% en el riesgo de muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,80; IC 95%, 0,73-0,89; p < 0,001) a expensas de un aumento de la hemorragia moderada o grave con GUSTO (HR 1,55; IC 95%, 1,30-1,86; p < 0,001), pero sin aumento estadísticamente significativo de la HIC (0,6% vs.0,4%; p = 0,10). Por cada 1.000 pacientes tratados durante 3 años, vorapaxar evitó 16 muertes CV, errores cerebrales o accidentes cerebrovasculares a expensas de 3 hemorragias graves y 13 hemorragias moderadas o graves.10

Con la disponibilidad de vorapaxar en el arsenal antiagregante plaquetario para el tratamiento crónico de pacientes con aterosclerosis (aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y, en Europa, rivaroxaban), surgen preguntas sobre la selección de pacientes para los que vorapaxar puede ser útil.1,11 La indicación actual de la FDA es bastante amplia en el sentido de que la etiqueta, en esencia, incluye a cualquier paciente con antecedentes de infarto de miocardio sin accidente cerebrovascular previo y AIT. Debido a que la terapia antiagregante plaquetaria dual es actualmente el tratamiento estándar en los pacientes post-IM 1,11 y se utiliza en la mayoría de los pacientes después de un IM12,la aplicación rutinaria y amplia de vorapaxar como tercer tratamiento antiagregante plaquetario, además de aspirina e inhibidor de P2Y12, parece potencialmente dificultada por preocupaciones relacionadas con los costos y el aumento del riesgo de sangrado asociado con la terapia triple. Además, debido a que el ensayo con marcadores no respaldó el inicio temprano durante la hospitalización aguda, la decisión de iniciar vorapaxar normalmente se aplazaría hasta el seguimiento posterior al alta. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, un médico tendría que decidir si agregar un tercer agente en un entorno estable después del SCA. Por último, dado que vorapaxar no se ha estudiado en combinación con prasugrel y ticagrelor, no se dispone de datos sobre la seguridad de vorapaxar como tercer agente en pacientes tratados con inhibidores nuevos y más potentes del P2Y12.

En nuestra opinión, se necesita un enfoque más selectivo para identificar a los pacientes que puedan estar recibiendo vorapaxar. Los pacientes con alto riesgo de acontecimientos isquémicos, como los diabéticos,IAM espontáneo recidivante y cirugía de revascularización miocárdica previa (CABG) con IAM recidivante, son posibles ejemplos de poblaciones de alto riesgo en las que un médico puede considerar la adición de vorapaxar, siempre que los pacientes no tengan antecedentes de ictus ni AIT y el riesgo de hemorragia se considere aceptable.

Un grupo de pacientes que ha despertado interés es el de los pacientes con EAP. Hay varios aspectos que hacen de los pacientes con EAP un grupo interesante. En primer lugar, el TRA 2°P-TIMI 50 incluyó a un gran grupo de pacientes con EAP como diagnóstico calificado, lo que en última instancia llevó a la aprobación de la FDA para esta indicación.5 Los antecedentes de EAP también se han establecido como un indicador de riesgo isquémico aumentado en pacientes con IM. En el análisis secundario de TRA 2 ° P-TIMI 50, los pacientes con EAP que recibieron vorapaxar tuvieron una disminución de las hospitalizaciones por isquemia aguda de las extremidades (HR 0,58; IC 95%, 0,39-0,86; p = 0,006) y una disminución de la necesidad de revascularización de la arteria periférica (HR 0,84; IC 95%, 0.73-0, 97; p = 0,017).Por lo tanto, los pacientes con infarto de miocardio que tienen PAD concomitante pueden ser otro grupo para el que se puede considerar el uso de vorapaxar, con la salvedad de que el efecto sobre los resultados periféricos necesita pruebas confirmatorias. Debido a la relativa escasez de datos sobre las terapias antiagregantes plaquetarias en la EAP, especialmente para evaluar la eficacia en la isquemia de las extremidades, y debido a que el American College of Cardiology, la American Heart Association y el American College of Chest Physicians generalmente recomiendan la monoterapia con aspirina o clopidogrel, existe una oportunidad adicional de estudiar vorapaxar en pacientes con EAP, potencialmente como monoterapia y con especial atención a los resultados periféricos.15,16

Los pacientes sometidos a CRM representan otra población de posible interés. En el ensayo de RASTREO, 10.el 1% de los pacientes se sometieron a CRM durante la hospitalización inicial por SCASEST.17 En esta población, hubo una reducción del 45% en la variable principal (compuesto de muerte, IM, ictus, isquemia recurrente con rehospitalización o revascularización coronaria urgente) con vorapaxar (HR 0,55; IC del 95%, 0,36-0,83; p = 0,005) y un aumento no significativo de la trombólisis relacionada con CABG en el infarto de Miocardio sangrado mayor (9,7% vorapaxar vs.7,3% placebo; p = 0,12). Los pacientes con IM e IDAC previos se incluirían en la indicación actual TRA 2°P-TIMI 50 y, además, estos datos prometedores con vorapaxar en pacientes sometidos a IDAC apoyan la oportunidad de realizar más ensayos clínicos confirmatorios.

Finalmente, una posible estrategia de vorapaxar es iniciar el medicamento, además de aspirina, en pacientes post-IM una vez que puedan dejar los inhibidores de P2Y12, evitando así la triple terapia. Un desafío en la aplicación de este enfoque proviene del hecho de que los inhibidores de P2Y12 se recomiendan actualmente para 1 año después del IM, y el TRA 2°P-TIMI 50 pacientes aleatorizados hasta 1 año después del IM.1 Debido a que se puede argumentar que no debe haber diferencias importantes en los pacientes a los 11 o 13 meses después del IM y debido a que el límite de tiempo utilizado en los ensayos es a menudo arbitrario, el inicio de vorapaxar después de 1 año desde el IM puede no ser irrazonable. Pero hay que tener en cuenta que los pacientes en TRA 2 ° P-TIMI 50 no se incluyeron más allá de 1 año desde el infarto agudo de miocardio; por lo tanto, este escenario no se estudió directamente en Fase III.

Conclusión

Vorapaxar es un antagonista PAR-1 de primera clase con un perfil beneficio-riesgo positivo, cuando se añade a aspirina y/o clopidogrel, para la prevención de eventos aterotrombóticos demostrados en prevención secundaria entre pacientes con IAM y EAP previos sin antecedentes de ictus o AIT. Los ensayos de fase III con vorapaxar también demostraron que el antagonismo PAR – 1 es un mecanismo viable para reducir los eventos aterotrombóticos recurrentes, con oportunidades para explorar más aplicaciones clínicas potenciales del fármaco. Debido al espacio» abarrotado «en los tratamientos antitrombóticos crónicos, el hecho de que vorapaxar se haya estudiado como tratamiento» complementario » y que se demuestren los beneficios en pacientes estables post-IM, el uso rutinario del medicamento será un desafío predecible. Sin embargo, con una selección adecuada del paciente, el medicamento puede seguir desempeñando un papel en la prevención secundaria después del IM. Los análisis secundarios de TRA 2 ° P-TIMI 50 y el ensayo con MARCADORES indicaron que los pacientes con PAD y CABG son grupos potenciales en los que se justifica una investigación adicional de vorapaxar. Por último, se necesitan estudios futuros con diferentes combinaciones, duración y dosis de antiagregantes plaquetarios para aclarar si vorapaxar desempeña un papel en el tratamiento de los pacientes con SCA.

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Temas clínicos: Síndromes Coronarios Agudos, Cirugía Cardíaca, Dislipidemia, Angiografía e Intervención Cardiovascular Invasiva, Prevención, Medicina Vascular, Enfermedad Aterosclerótica (CAD/PAD), Cirugía Cardíaca y Arritmias, Metabolismo Lipídico, Agentes Novedosos, Intervenciones y SCA, Intervenciones y Medicina Vascular

Palabras clave: Síndrome Coronario Agudo, Adenosina, Difosfato De Adenosina, Angina Inestable, Aspirina, Tiempo De Hemorragia, Plaquetas Sanguíneas, Intervalos de Confianza, Derivación De Arteria Coronaria, Vasos Coronarios, Diabetes Mellitus, Método Doble Ciego, Hemorragias Intracraneales, Ataque Isquémico Transitorio, Lactonas, Infarto de Miocardio, Enfermedad Arterial Periférica, Activación Plaquetaria, Inhibidores de la Agregación Plaquetaria, Antagonistas de los Receptores Purinérgicos P2Y, Piridinas, Receptor PAR-1, Receptores, Trombina, Comportamiento de Reducción de Riesgos, Prevención Secundaria, Stents, Accidente Cerebrovascular, Sulfatos, Trombina, Tromboxano A2, Ticlopidina, United States Food and Drug Administration

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