CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Kun propranololi estää pääsyn beetareseptoripaikoille, beeta-adrenergiseen stimulaatioon liittyvät kronotrooppiset, inotrooppiset ja vasodilataattorivasteet vähenevät samassa suhteessa. Beetasalpaukseen tarvittavia annoksia suuremmilla annoksilla propranololi aiheuttaa myös kinidiinin kaltaisen tai anesteettisen kalvon vaikutuksen, joka vaikuttaa sydämen toimintakykyyn. Kalvovaikutuksen merkitys rytmihäiriöiden hoidossa on epävarma.

vaikutusmekanismi

propranololin vaikutukset johtuvat beeta-adrenergisten reseptorien selektiivisestä salpauksesta, jolloin alfa-adrenergiset vasteet eivät muutu. Beetareseptoreita on kaksi hyvin tunnettua alatyyppiä (beta1 ja beta2); propranololi vuorovaikuttaa molempien alatyyppien kanssa tasapuolisesti. Beta1-adrenergiset reseptorit löytyvät pääasiassa sydämestä. Sydämen beeta1-adrenergisten reseptorien salpaus johtaa sekä normaalien että kohdunulkoisten sydämentahdistinsolujen toiminnan vähenemiseen ja A-V: n solmukohtien johtumisnopeuden vähenemiseen. Kaikki nämä toimet voivat edistää rytmihäiriölääkitystä ja kammion nopeuden säätelyä rytmihäiriöiden aikana. Sydämen beeta1-adrenergisten reseptorien salpaus vähentää myös sydänlihaksen supistusvoimaa ja voi aiheuttaa sydämen dekompensaatiota potilailla, joilla on minimaalinen sydänreservi.

beeta2-adrenergisia reseptoreita on pääasiassa sileissä lihas-verisuonissa, keuhkoputkissa, ruoansulatuskanavassa ja virtsa-aineissa. Näiden reseptorien salpaus johtaa supistumiseen. Kliinisesti propranololi voi pahentaa hengitystieoireita potilailla, joilla on obstruktiivinen keuhkosairaus, kuten astma ja keuhkolaajentuma (KS.vasta-aiheet ja varoitukset).

propranololin beetasalpausvaikutukset johtuvat sen s ( -) – enantiomeeristä.

farmakokinetiikka ja Lääkeainemetabolia

jakautuminen

propranololin jakaantumisen puoliintumisaika (T½ alfa) on 5-10 minuuttia ja jakautumistilavuus noin 4-5 L / kg. Noin 90% verenkierrossa olevasta propranololista sitoutuu plasman proteiineihin. Sitoutuminen on enantiomeeriselektiivistä. S-isomeeri sitoutuu ensisijaisesti alfa1-glykoproteiiniin ja R-isomeeri albumiiniin.

metabolia ja eliminaatio

eliminaation puoliintumisaika (T½ beeta) on 2-5, 5 tuntia. Propranololi metaboloituu laajalti useimpien metaboliittien esiintyessä virtsassa. Päämetaboliitteja ovat propranololiglukuronidi, naftyylioksyylihappo ja 4-hydroksipropranololin glukuronihappo ja sulfaattikonjugaatit. Laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen sivuketjujen oksidatiivisten tuotteiden osuus metaboliiteista on noin 40%, suorien konjugoitumistuotteiden osuus metaboliiteista noin 45-50% ja rengasoksidatiivisten tuotteiden osuus metaboliiteista noin 10-15%. Näistä vain primäärisellä rengasoksidatiivisella tuotteella (4-hydroksipropranololi) on beeta-adrenergisia reseptoreita salpaava vaikutus.

in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että propranololin aromaattista hydroksylaatiota katalysoi pääasiassa polymorfinen CYP2D6. Sivuketjun hapettuminen tapahtuu pääasiassa CYP1A2: n ja jossain määrin CYP2D6: n välityksellä. 4-hydroksipropranololi on heikko CYP2D6: n estäjä.

farmakodynamiikka

kun propranololipitoisuus kasvaa, myös sen beetasalpaajavaikutus lisääntyy, mikä näkyy liikunnan aiheuttaman takykardian vähenemisenä (N=6 tervettä vapaaehtoista).

erityisryhmät

lapsipotilaat

propranololin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla. Propranololi-injektiota ei suositella lapsipotilaiden sydämen rytmihäiriöiden hoitoon.

geriatrista

plasman propranololipitoisuuksien suurenemista, pitempää eliminaation puoliintumisajan keskiarvoa (254 vs. 152 minuuttia) ja systeemisen puhdistuman pienenemistä (8 vs. 13 mL/kg / min) on havaittu iäkkäillä henkilöillä nuoriin henkilöihin verrattuna. Näennäinen jakautumistilavuus näyttää kuitenkin olevan samanlainen iäkkäillä ja nuorilla henkilöillä. Nämä löydökset viittaavat siihen, että propranololi-injektion annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen iäkkäillä potilailla (KS.varotoimet).

sukupuoli

laskimoon annettua propranololia arvioitiin 5 naisella ja 6 miehellä. Painoon suhteutettuna eliminaation puoliintumisajassa, jakautumistilavuudessa, proteiineihin sitoutumisessa tai systeemisessä puhdistumassa ei havaittu sukupuoleen liittyviä eroja.

lihavuus

laskimonsisäisesti annetulla propranololilla tehdyssä tutkimuksessa ylipainoisilla koehenkilöillä oli suurempi AUC (161 vs. 109 h·µg / L) ja pienempi kokonaispuhdistuma kuin ei-lihavilla koehenkilöillä. Propranololin sitoutuminen plasman proteiineihin oli samanlaista molemmissa ryhmissä.

munuaisten vajaatoiminta

propranololin ja sen metaboliittien farmakokinetiikkaa arvioitiin 15 koehenkilöllä, joiden munuaistoiminta vaihteli, kun propranololia annettiin laskimoon ja suun kautta. Verrattuna normaaleihin koehenkilöihin havaittiin propranololikonjugaattien ulosteenerityksen lisääntymistä potilailla, joilla oli lisääntynyt munuaisten vajaatoiminta. Propranololia arvioitiin myös 5 kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, 6 säännöllisessä dialyysihoidossa olevalla potilaalla ja 5 terveellä koehenkilöllä oraalisen 40 mg: n propranololikerta-annoksen jälkeen. Propranololin huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) olivat kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 2 – 3 kertaa korkeammat (161 ng/mL) kuin dialyysipotilailla (47 ng/mL) ja terveillä koehenkilöillä (26 ng/mL). Propranololin plasmapuhdistuma oli myös alentunut kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

krooniseen munuaisten vajaatoimintaan on liittynyt lääkeainemetabolian vähenemistä maksan sytokromi P450: n aktiivisuuden vähenemisen kautta.

maksan vajaatoiminta

propranololi metaboloituu suurelta osin maksassa. Tutkimuksessa, johon osallistui 6 tervettä koehenkilöä ja 20 potilasta, joilla oli krooninen maksasairaus, mukaan lukien maksakirroosi, annettiin 40 mg R-propranololia laskimoon. Verrattuna normaaleihin koehenkilöihin kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla propranololin puhdistuma oli pienentynyt, jakautumistilavuus oli kasvanut, proteiineihin sitoutuminen vähentynyt ja puoliintumisaika vaihteli huomattavasti. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun propranololia käytetään tässä potilasryhmässä. Laskimonsisäisen propranololiannoksen pienentämistä on harkittava potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (KS.varotoimet).

kilpirauhasen toimintahäiriö

hypertyreoosia tai hypotyreoosia sairastavilla potilailla ei havaittu farmakokineettisiä muutoksia vastaavaan eutyroiditilaan verrattuna. Farmakokineettisten löydösten perusteella annoksen muuttaminen ei näytä tarpeelliselta kummassakaan potilasryhmässä.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

yhteisvaikutukset sytokromi P-450-entsyymien substraattien, estäjien tai induktoreiden kanssa

koska propranololin metaboliaan liittyy useita reittejä sytokromi P-450-järjestelmässä (CYP2D6, 1A2, 2C19), propranololin anto sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat yhden tai useamman tällaisen reitin kautta tai vaikuttavat sen toimintaan (induktio tai inhibitio), voi johtaa kliinisesti merkittäviin lääkeinteraktioihin (KS.varotoimet: lääkeinteraktiot).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Yhteisvaikutuksia ei havaittu omepratsolin kanssa.

Maksalääkeainemetabolian indusoijat

veren propranolipitoisuuksia voidaan pienentää antamalla propranololia samanaikaisesti indusoijien kuten rifampiinin ja etanolin kanssa. Tupakointi indusoi myös maksan metaboliaa ja sen on osoitettu lisäävän propranololin puhdistumaa jopa 100%, mikä johtaa plasman pitoisuuksien pienenemiseen.

sydän-ja verisuonilääkkeet

rytmihäiriölääkkeet

propafenonin AUC-arvo suurenee yli 200%, kun propranololia annetaan samanaikaisesti.

kinidiinin samanaikainen anto vähentää propranololin metaboliaa, mikä johtaa 2-3 – kertaiseen veren pitoisuuden nousuun ja suurempaan beetasalpaukseen.

lidokaiinin metabolia estyy, kun propranololia annetaan samanaikaisesti, jolloin lidokaiinipitoisuus suurenee 25%.

kalsiuminestäjät

propranololin keskimääräinen Cmax suureni 50% ja AUC 30% annettaessa samanaikaisesti nisoldipiinia ja 80% ja 47% annettaessa samanaikaisesti nikardipiinia.

samanaikaisesti annettu propranololi suurentaa nifedipiinin Cmax-arvojen keskiarvoja 64% ja AUC-arvojen keskiarvoja 79%.

propranololi ei vaikuta verapamiilin eikä norverapamiilin farmakokinetiikkaan. Verapamiili ei vaikuta propranololin farmakokinetiikkaan.

Ei-kardiovaskulaariset lääkkeet

migreenilääkkeet

tsolmitriptaanin tai ritsatriptaanin antaminen propranololin kanssa johti tsolmitriptaanin (AUC suureni 56% ja Cmax 37%) tai ritsatriptaanin suurenemiseen (AUC suureni 67% ja Cmax 75%).

teofylliini

teofylliinin samanaikainen käyttö propranololin kanssa pienentää teofylliinin puhdistumaa 33-52%.

bentsodiatsepiinit

propranololi voi estää diatsepaamin metaboliaa, mikä lisää diatsepaamin ja sen metaboliittien pitoisuuksia. Diatsepaami ei muuta propranololin farmakokinetiikkaa.

propranololin samanaikainen käyttö ei vaikuta oksatsepaamin, triatsolaamin, loratsepaamin eikä alpratsolaamin farmakokinetiikkaan.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Annettaessa samanaikaisesti alumiinihydroksidigeeliä (1200 mg) propranololipitoisuudet laskivat 50%.

metoklopramidin anto samanaikaisesti propranololin kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi propranololin farmakokinetiikkaan.

lipidejä alentavat lääkkeet

kolesteramiinin tai kolestipolin samanaikainen käyttö propranololin kanssa pienensi propranololipitoisuuksia jopa 50%.

propranololin samanaikainen käyttö lovastatiinin tai pravastatiinin kanssa pienensi molempien AUC-arvoa 20-25%, mutta ei muuttanut niiden farmakodynamiikkaa. Propranololilla ei ollut vaikutusta fluvastatiinin farmakokinetiikkaan.

varfariini

propranololin ja varfariinin samanaikaisen käytön on osoitettu lisäävän varfariinin hyötyosuutta ja pidentävän protrombiiniaikaa.

kliiniset tutkimukset

225 potilaalle, joilla oli digitalikselle resistenttejä supraventrikulaarisia (n=145), kammioperäisiä (n=69) tai molempia (n=11) rytmihäiriöitä, annettiin laskimoon propranololihydrokloridia kerta-annoksina, keskimäärin 1-5 mg. Noin neljäsosa potilaista, joilla oli supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä (yleensä sinus-tai eteistakykardiaa), palautui normaaliksi sinusrytmiksi. Noin puolella oireet lievittyivät joko kammiotaajuuden vähenemisellä tai puuskittaista kohtausten esiintymistiheyden tai vakavuuden vähenemisellä.

noin puolet potilaista, joilla oli kammioperäisiä rytmihäiriöitä (yleensä niillä, joilla oli usein PVCs: ää), palautui normaalille sinusrytmille tai reagoi siten, että kammiotaajuus väheni.

samanlaisia löydöksiä havaittiin 25 bantupotilaalla, joilla oli eteisvärinä (n=16), sinustakykardia (N=5) ja multifokaalinen kammion ekstrasystoli (n=9).

toisessa sarjassa 7 potilaalla 8: sta, joilla oli digitalikseen liittyvä takyarytmia, kammiotaajuus laski laskimoon annetun propranololin jälkeen. Samoin rajalliset kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että suonensisäinen propranololi hidastaa kammion nopeutta potilailla, joilla on Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymä tai takykardia, johon liittyy tyrotoksikoosia.

vaikutus alkaa yleensä viiden minuutin kuluessa.