CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Lorsque l’accès aux sites récepteurs bêta est bloqué par le propranolol, les réponses chronotropes, inotropes et vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées proportionnellement. À des doses supérieures à celles requises pour le blocage bêta, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique, qui affecte le potentiel d’action cardiaque. La signification de l’action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.

Mécanisme d’action

Les effets du propranolol sont dus au blocage sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques, laissant intactes les réponses alpha-adrénergiques. Il existe deux sous-types de récepteurs bêta bien caractérisés (beta1 et beta2); le propranolol interagit également avec les deux sous-types. Les récepteurs bêta-1-adrénergiques se trouvent principalement dans le cœur. Le blocage des récepteurs bêta-1-adrénergiques cardiaques entraîne une diminution de l’activité des cellules du stimulateur cardiaque normal et ectopique et une diminution de la vitesse de conduction nodale A-V. Toutes ces actions peuvent contribuer à l’activité antiarythmique et au contrôle de la fréquence ventriculaire pendant les arythmies. Le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques cardiaques diminue également la force de contraction myocardique et peut provoquer une décompensation cardiaque chez les patients présentant une réserve cardiaque minimale.

Les récepteurs bêta-2-adrénergiques se trouvent principalement dans les muscles lisses – vasculaires, bronchiques, gastro-intestinaux et génito-urinaires. Le blocage de ces récepteurs entraîne une constriction. Cliniquement, le propranolol peut exacerber les symptômes respiratoires chez les patients atteints de maladies pulmonaires obstructives telles que l’asthme et l’emphysème (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE).

Les effets bêta-bloquants du Propranolol sont attribuables à son énantiomère S(-).

Pharmacocinétique Et Métabolisme du médicament

Distribution

Le Propranolol a une demi-vie de distribution (T½ alpha) de 5 à 10 minutes et un volume de distribution d’environ 4 à 5 L / kg. Environ 90% du propranolol en circulation est lié aux protéines plasmatiques. La liaison est énantiomère-sélective. L’isomère S est préférentiellement lié à la glycoprotéine alpha1 et l’isomère R est préférentiellement lié à l’albumine.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d’élimination (T½ bêta) est comprise entre 2 et 5,5 heures. Le propranolol est largement métabolisé, la plupart des métabolites apparaissant dans l’urine. Les principaux métabolites comprennent le glucuronide de propranolol, l’acide naphtyloxylactique et les conjugués d’acide glucuronique et de sulfate du 4-hydroxy propranolol. Après administration intraveineuse à dose unique, les produits oxydants à chaîne latérale représentent environ 40% des métabolites, les produits de conjugaison directe représentent environ 45 à 50% des métabolites et les produits oxydants à cycle représentent environ 10 à 15% des métabolites. Parmi ceux-ci, seul le produit oxydant primaire du cycle (4-hydroxypropranolol) possède une activité de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques.

Des études in vitro ont montré que l’hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par le CYP2D6 polymorphe. L’oxydation de la chaîne latérale est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. Le 4-hydroxy propranolol est un inhibiteur faible du CYP2D6.

Pharmacodynamique

À mesure que la concentration de propranolol augmente, son effet bêta-bloquant augmente également, comme en témoigne une réduction de la tachycardie induite par l’exercice (n = 6 volontaires normaux).

Populations particulières

Pédiatrique

La pharmacocinétique du propranolol n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans. L’injection de Propranolol n’est pas recommandée pour le traitement des arythmies cardiaques chez les patients pédiatriques.

Gériatrique

Des concentrations plasmatiques élevées de propranolol, une demi-vie d’élimination moyenne plus longue (254 vs 152 minutes) et une clairance systémique réduite (8 vs 13 mL/kg/min) ont été observées chez des sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cependant, le volume apparent de distribution semble être similaire chez les sujets âgés et les sujets jeunes. Ces résultats suggèrent qu’un ajustement posologique de l’injection de propranolol peut être nécessaire chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS).

Sexe

Le propranolol administré par voie intraveineuse a été évalué chez 5 femmes et 6 hommes. Une fois ajusté en fonction du poids, il n’y avait pas de différences liées au sexe dans la demi-vie d’élimination, le volume de distribution, la liaison aux protéines ou la clairance systémique.

Obésité

Dans une étude sur le propranolol administré par voie intraveineuse, les sujets obèses avaient une ASC plus élevée (161 versus 109 h · µg / L) et une clairance totale inférieure à celle des sujets non obèses. La liaison aux protéines plasmatiques du propranolol était similaire dans les deux groupes.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du propranolol et de ses métabolites a été évaluée chez 15 sujets présentant des degrés variables de fonction rénale après administration de propranolol par voie intraveineuse et orale. Par rapport aux sujets normaux, une augmentation de l’excrétion fécale des conjugués de propranolol a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale accrue. Le propranolol a également été évalué chez 5 patients présentant une insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière et 5 sujets sains, après une dose orale unique de 40 mg de propranolol. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de propranolol dans le groupe de l’insuffisance rénale chronique étaient 2 à 3 fois plus élevées (161 ng /mL) que celles observées chez les patients dialysés (47 ng/mL) et chez les sujets sains (26 ng/mL). La clairance plasmatique du propranolol a également été réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique.

Une insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme du médicament via une régulation à la baisse de l’activité du cytochrome P450 hépatique.

Insuffisance hépatique

Le propranolol est fortement métabolisé par le foie. Dans une étude menée chez 6 sujets normaux et 20 patients atteints d’une maladie hépatique chronique, y compris une cirrhose hépatique, 40 mg de R-propranolol ont été administrés par voie intraveineuse. Par rapport aux sujets normaux, les patients atteints d’une maladie hépatique chronique présentaient une clairance réduite du propranolol, un volume de distribution accru, une diminution de la liaison aux protéines et une variation considérable de la demi-vie. Des précautions doivent être prises lorsque le propranolol est utilisé dans cette population. Il faut envisager de réduire la dose de propranolol par voie intraveineuse chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir PRÉCAUTIONS).

Dysfonctionnement thyroïdien

Aucune modification pharmacocinétique n’a été observée chez les patients hyperthyroïdiens ou hypothyroïdiens par rapport à leur état euthyroïdien correspondant. L’ajustement posologique ne semble pas nécessaire dans l’une ou l’autre population de patients sur la base des résultats pharmacocinétiques.

Interactions médicamenteuses

Interactions avec des Substrats, des inhibiteurs ou des Inducteurs des enzymes du Cytochrome P-450

Étant donné que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies dans le système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), l’administration de propranolol avec des médicaments qui sont métabolisés par ou affectent l’activité (induction ou inhibition) d’une ou de plusieurs de ces voies peut conduire à des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) .

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Aucune interaction n’a été observée avec l’oméprazole.

Inducteurs du métabolisme hépatique

Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par l’administration de propranolol avec des inducteurs tels que la rifampine et l’éthanol. Le tabagisme induit également le métabolisme hépatique et il a été démontré qu’il augmentait jusqu’à 100% la clairance du propranolol, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques.

Médicaments cardiovasculaires

Antiarythmiques

L’ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200% avec l’administration concomitante de propranolol.

Le métabolisme du propranolol est réduit par l’administration concomitante de quinidine, entraînant une augmentation de 2 à 3 fois des concentrations sanguines et un blocage bêta plus important.

Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par la co-administration de propranolol, ce qui entraîne une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne.

Inhibiteurs calciques

La Cmax et l’ASC moyennes du propranolol sont augmentées respectivement de 50 % et 30 % par co-administration de nisoldipine et de 80 % et 47 % par co-administration de nicardipine.

Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC de la nifédipine sont augmentées respectivement de 64% et de 79% par l’administration concomitante de propranolol.

Le propranolol n’affecte pas la pharmacocinétique du vérapamil et du norvérapamil. Le vérapamil n’affecte pas la pharmacocinétique du propranolol.

Médicaments non cardiovasculaires

Médicaments contre la migraine

L’administration de zolmitriptan ou de rizatriptan avec du propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (augmentation de l’ASC de 56 % et de la Cmax de 37 %) ou de rizatriptan (augmentation de l’ASC et de la Cmax de 67 % et de 75 %, respectivement).

Théophylline

La co-administration de théophylline avec le propranolol diminue la clairance de la théophylline de 33% à 52%.

Les benzodiazépines

Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant une augmentation des concentrations de diazépam et de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas la pharmacocinétique du propranolol.

La pharmacocinétique de l’oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l’alprazolam n’est pas affectée par l’administration concomitante de propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. La co-administration avec un gel d’hydroxyde d’aluminium (1200 mg) a entraîné une diminution de 50% des concentrations de propranolol.

La co-administration de métoclopramide avec le propranolol n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du propranolol.

Hypolipidémiants

L’administration concomitante de cholestéramine ou de colestipol et de propranolol a entraîné une diminution de 50 % des concentrations de propranolol.

La co-administration de propranolol avec la lovastatine ou la pravastatine a diminué de 20 % à 25% l’ASC des deux, mais n’a pas modifié leur pharmacodynamique. Le propranolol n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la fluvastatine.

Warfarine

Il a été démontré que l’administration concomitante de propranolol et de warfarine augmentait la biodisponibilité de la warfarine et augmentait le temps de prothrombine.

Études cliniques

Chez une série de 225 patients présentant des arythmies supraventriculaires (n= 145), ventriculaires (n = 69) ou les deux (n = 11) résistantes à la digitale, le chlorhydrate de propranolol par voie intraveineuse a été administré en doses uniques, en moyenne de 1 à 5 mg. Environ un quart des patients présentant des arythmies supraventriculaires (généralement celles présentant une tachycardie sinusale ou auriculaire) ont retrouvé un rythme sinusal normal. Environ la moitié avaient des symptômes améliorés soit par une diminution de la fréquence ventriculaire, soit par une atténuation de la fréquence ou de la gravité des crises paroxystiques.

Environ la moitié des patients présentant des arythmies ventriculaires (généralement ceux présentant des PVC fréquents) sont revenus à un rythme sinusal normal ou ont répondu par une réduction de la fréquence ventriculaire.

Des résultats similaires ont été observés chez une série de 25 patients bantous atteints de fibrillation auriculaire (n= 16), de tachycardie sinusale (n = 5) et d’extrasystoles ventriculaires multifocales (n = 9).

Dans une autre série, 7 des 8 patients atteints de tachyarythmie liée à la digitale ont présenté une diminution de la fréquence ventriculaire après le propranolol par voie intraveineuse. Une expérience clinique également limitée a montré que le propranolol par voie intraveineuse ralentirait la fréquence ventriculaire chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White ou présentant une tachycardie associée à une thyréotoxicose.

Le début de l’activité est généralement dans les cinq minutes.