CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Amikor a béta-receptor helyekhez való hozzáférést a propranolol blokkolja, a béta-adrenerg stimulációra adott kronotrop, inotrop és értágító válaszok arányosan csökkennek. A béta-blokádhoz szükségesnél nagyobb dózisok esetén a propranolol kinidinszerű vagy érzéstelenítőszerű membránhatást is fejt ki, amely befolyásolja a szív akciós potenciálját. A membránhatás jelentősége az aritmiák kezelésében bizonytalan.

hatásmechanizmus

a propranolol hatása a béta-adrenerg receptorok szelektív blokádjának köszönhető, így az alfa-adrenerg válaszok érintetlenek maradnak. A béta receptoroknak két jól jellemzett altípusa van (béta1 és béta2); a propranolol mindkét altípussal egyformán kölcsönhatásba lép. A béta1-adrenerg receptorok elsősorban a szívben találhatók. A szív béta1-adrenerg receptorok blokkolása mind a normál, mind a méhen kívüli pacemaker sejtek aktivitásának csökkenéséhez, valamint az A-V csomópont vezetési sebességének csökkenéséhez vezet. Mindezek az intézkedések hozzájárulhatnak az antiaritmiás aktivitáshoz és a kamrai sebesség szabályozásához az aritmiák során. A szívbéta1-adrenerg receptorok blokkolása szintén csökkenti a szívizom összehúzódási erejét, és minimális szívtartalékkal rendelkező betegeknél szívdekompenzációt válthat ki.

a béta2-adrenerg receptorok elsősorban a simaizomban találhatók-vascularis, bronchiális, gastrointestinalis és genitourinary. Ezeknek a receptoroknak a blokkolása szűkületet eredményez. Klinikailag a propranolol súlyosbíthatja a légzőszervi tüneteket obstruktív tüdőbetegségben, például asztmában és emfizémában szenvedő betegeknél (lásd ellenjavallatok és figyelmeztetések).

a Propranolol béta-blokkoló hatása az S(-) enantiomerjének tulajdonítható.

farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus

Eloszlás

a Propranolol megoszlási felezési ideje (alfa-t) 5-10 perc, megoszlási térfogata 4-5 L/kg. A keringő propranolol körülbelül 90% – a kötődik a plazmafehérjékhez. A kötés enantiomer-szelektív. Az S-izomer előnyösen az alfa1 glikoproteinhez, az R-izomer pedig az albuminhoz kötődik.

metabolizmus és elimináció

az eliminációs felezési idő (béta-T) 2 és 5, 5 óra között van. A Propranolol nagymértékben metabolizálódik, a legtöbb metabolit a vizeletben jelenik meg. A fő metabolitok közé tartoznak a propranolol-glükuronid, a naftiloxilaktinsav, valamint a 4-hidroxi-propranolol glükuronsav és szulfát konjugátumai. Egyszeri adag intravénás beadását követően az oldalláncú oxidatív termékek a metabolitok körülbelül 40%-át, a közvetlen konjugációs termékek a metabolitok körülbelül 45-50% – át, a gyűrűs oxidatív termékek pedig a metabolitok körülbelül 10-15% – át teszik ki. Ezek közül csak az elsődleges gyűrűs oxidatív termék (4-hidroxi-propranolol) rendelkezik béta-adrenerg receptor blokkoló aktivitással.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a propranolol aromás hidroxilezését főként polimorf CYP2D6 katalizálja. Az oldallánc oxidációját főként a CYP1A2 és bizonyos mértékig a CYP2D6 közvetíti. A 4-hidroxi-propranolol a CYP2D6 gyenge inhibitora.

farmakodinamika

ahogy a propranolol koncentrációja növekszik, úgy növekszik a béta-blokkoló hatása is, amit a testmozgás által kiváltott tachycardia csökkenése bizonyít (n=6 normál önkéntes).

speciális betegcsoportok

gyermekgyógyászati

a propranolol farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. A Propranolol injekció nem ajánlott szívritmuszavarok kezelésére gyermekgyógyászati betegeknél.

geriátriai

emelkedett propranolol plazmakoncentrációt, hosszabb átlagos eliminációs felezési időt (254 vs.152 perc) és csökkent szisztémás clearance-t (8 vs. 13 mL/kg/perc) figyeltek meg idős betegeknél a fiatalokhoz képest. Mindazonáltal a látszólagos megoszlási térfogat idős és fiatal betegeknél hasonlónak tűnik. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy idős betegeknél szükség lehet a propranolol injekció adagjának módosítására (lásd óvintézkedések).

nem

az intravénásan alkalmazott propranololt 5 nő és 6 férfi esetében értékelték. A testtömeghez igazítva nem volt nemek közötti különbség az eliminációs felezési időben, az eloszlási térfogatban, a fehérjekötődésben vagy a szisztémás clearance-ben.

obesitas

egy intravénásan adott propranolollal végzett vizsgálatban az elhízott vizsgálati alanyok AUC-értéke magasabb volt (161 óra versus 109 óra·6G / l) és alacsonyabb volt a teljes clearance-e, mint a nem elhízott vizsgálati alanyoké. A propranolol plazmafehérjékhez való kötődése mindkét csoportban hasonló volt.

veseelégtelenség

a propranolol és metabolitjainak farmakokinetikáját 15, különböző fokú vesefunkciójú betegen vizsgálták a propranolol intravénás és orális alkalmazását követően. A normál alanyokkal összehasonlítva fokozott vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelték a propranolol konjugátumok székletürítésének növekedését. A propranololt 5 krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegen, 6 rendszeres dialízisben részesülő betegen és 5 egészséges alanyon is értékelték 40 mg propranolol egyszeri orális adagját követően. A propranolol plazma csúcskoncentrációja (Cmax) a krónikus veseelégtelenségben szenvedő csoportban 2 – 3-szor magasabb volt (161 ng/mL), mint a dializált betegeknél (47 ng/mL) és az egészséges önkénteseknél (26 ng/mL). A Propranolol plazma clearance-e szintén csökkent a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

a krónikus veseelégtelenséget a máj citokróm P450 aktivitásának csökkentése révén a gyógyszer metabolizmusának csökkenésével társították.

májelégtelenség

a propranololt nagymértékben metabolizálja a máj. Egy 6 normál alanyon és 20 krónikus májbetegségben, köztük májcirrhosisban szenvedő betegen végzett vizsgálatban 40 mg r-propranololt adtak intravénásan. Az egészséges egyénekkel összehasonlítva a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél csökkent a propranolol clearance – e, nőtt az eloszlási térfogat, csökkent a fehérjekötődés és jelentős volt a felezési idő változása. Óvatosan kell eljárni, ha a propranololt ebben a populációban alkalmazzák. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az intravénás propranolol adagjának csökkentését (lásd óvintézkedések).

pajzsmirigy diszfunkció

nem figyeltek meg farmakokinetikai változásokat a hyperthyroid vagy hypothyroid betegeknél a megfelelő euthyroid állapothoz képest. A farmakokinetikai eredmények alapján egyik betegpopulációban sem tűnik szükségesnek az adag módosítása.

Gyógyszerkölcsönhatások

kölcsönhatások a citokróm P-450 enzimek Szubsztrátjaival, Inhibitoraival vagy induktoraival

mivel a propranolol metabolizmusa több utat foglal magában a citokróm P-450 rendszerben (CYP2D6, 1A2, 2C19), a propranolol alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizálódnak, vagy befolyásolják egy vagy több ilyen út aktivitását (indukció vagy gátlás) klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet (lásd óvintézkedések: gyógyszerkölcsönhatások).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Az omeprazollal nem figyeltek meg kölcsönhatást.

a máj gyógyszer metabolizmusának induktorai

a propranolol vérszintje csökkenhet, ha propranololt adnak induktorokkal, például rifampinnal és etanollal. A dohányzás a máj metabolizmusát is indukálja, és kimutatták, hogy akár 100% – kal növeli a propranolol clearance-ét, ami csökkent plazmakoncentrációt eredményez.

kardiovaszkuláris gyógyszerek

antiaritmiás szerek

a propafenon AUC-je több mint 200% – kal nő a propranolol egyidejű alkalmazásával.

kinidin egyidejű alkalmazása csökkenti a propranolol metabolizmusát, ami a vérkoncentráció 2-3 – szoros emelkedéséhez és nagyobb béta-blokádhoz vezet.

a lidokain metabolizmusát gátolja a propranolol együttes alkalmazása, ami a lidokain koncentrációjának 25%-os növekedését eredményezi.

kalciumcsatorna-blokkolók

a propranolol átlagos Cmax – és AUC-értéke sorrendben 50% – kal, illetve 30% – kal nő nizoldipinnel, illetve 80% – kal, illetve 47% – kal nikardipinnel együtt adva.

a nifedipin Cmax és AUC átlagértékei 64%-kal, illetve 79% – kal emelkedtek propranolol egyidejű alkalmazásával.

a Propranolol nem befolyásolja a verapamil és a norverapamil farmakokinetikáját. A Verapamil nem befolyásolja a propranolol farmakokinetikáját.

nem kardiovaszkuláris gyógyszerek

migrén gyógyszerek

a Zolmitriptan vagy rizatriptan propranolollal történő alkalmazása a Zolmitriptan (az AUC 56%-kal, a Cmax 37% – kal nőtt) vagy a rizatriptan (az AUC és a Cmax 67% – kal, illetve 75% – kal nőtt) koncentrációjának növekedését eredményezte.

teofillin

teofillin és propranolol együttes alkalmazása a teofillin clearance-ét 33-52% – kal csökkenti.

benzodiazepinek

a Propranolol gátolhatja a diazepám metabolizmusát, ami növeli a diazepám és metabolitjainak koncentrációját. A Diazepam nem változtatja meg a propranolol farmakokinetikáját.

az oxazepám, a triazolám, a lorazepám és az alprazolám farmakokinetikáját a propranolol egyidejű alkalmazása nem befolyásolja.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Alumínium-hidroxid géllel (1200 mg) történő együttes alkalmazás a propranolol koncentrációjának 50% – os csökkenését eredményezte.

a metoklopramid és a propranolol együttes alkalmazása nem gyakorolt jelentős hatást a propranolol farmakokinetikájára.

lipidcsökkentő gyógyszerek

koleszterinamin vagy kolesztipol propranolollal történő együttadása a propranolol koncentrációjának akár 50%-os csökkenését eredményezte.

a propranolol lovasztatinnal vagy pravasztatinnal történő együttadása mindkettő AUC-értékét 20-25% – kal csökkentette, farmakodinamikájukat azonban nem változtatta meg. A Propranolol nem befolyásolta a fluvasztatin farmakokinetikáját.

Warfarin

propranolol és warfarin egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy növeli a warfarin biohasznosulását és növeli a protrombin időt.

klinikai vizsgálatok

225, szupraventrikuláris (n=145), kamrai (n=69) vagy mindkettő (n=11) digitalis rezisztens aritmiában szenvedő betegből álló sorozatban intravénás propranolol-hidrokloridot adtak egyszeri dózisban, átlagosan 1-5 mg. A supraventricularis aritmiában szenvedő betegek körülbelül egynegyede (általában sinus vagy pitvari tachycardia) visszatért a normál sinus ritmusba. Körülbelül a felénél a tünetek enyhültek vagy a kamrai sebesség csökkenésével, vagy a paroxizmális rohamok gyakoriságának vagy súlyosságának csillapításával.

a kamrai aritmiában szenvedő betegek körülbelül fele (általában azok, akiknek gyakori PVC-je van) visszatért a normál sinus ritmusra, vagy a kamrai sebesség csökkenésével reagált.

hasonló eredményeket figyeltek meg egy 25 Bantu-betegből álló sorozatban, akik pitvarfibrillációban (n=16), sinus tachycardiában (n=5) és multifokális ventricularis extrasystoléban (n=9) szenvedtek.

egy másik sorozatban a digitalis-szal kapcsolatos tachyarrhythmiában szenvedő 7 beteg közül 8-ban csökkent a kamrai sebesség az intravénás propranolol után. Hasonlóképpen korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az intravénás propranolol lassítja a kamrai sebességet Wolff-Parkinson-White szindrómában vagy tirotoxikózissal járó tachycardiában szenvedő betegeknél.

a tevékenység kezdete általában öt percen belül történik.