Articles

Uptravi

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Selexipag on oraalinen prostasykliinireseptorin (IP-reseptorin) agonisti, joka on rakenteellisesti erillinen komprostasykliinistä. Karboksyyliesteraasi 1 hydrolysoi seleksipagin, jolloin muodostuu sen aktiivinen metaboliitti, joka on noin 37-kertainen seleksipagiin verrattuna. Seleksipag ja sen aktiivinen metaboliitti ovat selektiivisiä IP-reseptoreihin verrattuna muihin prostanoidireseptoreihin (EP1-4, DP, FP ja TP).

farmakodynamiikka

sydämen Elektrofysiologia

suurimmalla siedetyllä annoksella 1600 mikrog kahdesti vuorokaudessa selexipag ei pidennä QTinterval-arvoa kliinisesti merkittävässä määrin.

verihiutaleiden aggregaatio

sekä seleksipag että sen aktiivinen metaboliitti estivät plateletaggregaatiota pitoisuudesta riippuvaisesti in vitro, kun IC50 oli vastaavasti 5, 5 µM ja 0, 21 µM. Kliinisestitarkoituksenmukaisilla pitoisuuksilla ei kuitenkaan ollut vaikutusta verihiutaleiden aggregaatiota koskeviin testiparametreihin, kun selexipag-valmistetta annettiin terveille koehenkilöille toistuvina annoksina 400 mikrog: sta 1800 mikrog: iin kahdesti vuorokaudessa.

keuhkojen hemodynamiikka

vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin hemodynaamisia muuttujia 17 hoitoviikon jälkeen potilailla, joilla oli WHO: n Toimintakykyluokan II–III PULMONAALIHYPERTENSIOITA ja jotka saivat samanaikaisesti endoteliinireseptoriantagonisteja (ERAs) ja / tai fosfodiesteraasi tyyppi 5: n (PDE-5) estäjiä. Potilaat, jotka titrasivat seleksipagia yksilöllisesti siedetylle annokselle (200 mikrog kahdesti vuorokaudessa enintään 800 mikrog kahdesti vuorokaudessa) (N=33), saavuttivat tilastollisesti merkitsevän keskimääräisen keuhkoverisuoniresistenssin alenemisen 30, 3%: lla (95%: n luottamusväli-44, 7%, – 12, 2%) ja sydänindeksin(hoitovaikutuksen mediaani) nousun 0, 41 L/min/m2 (95%: n luottamusväli 0, 10, 0, 71) lumelääkkeeseen verrattuna (n=10).

Lääkeinteraktio

terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa seleksipag (400 mikrog kahdesti vuorokaudessa) ei vaikuttanut varfariinin farmakodynaamiseen vaikutukseen kansainvälisessä normalisoidussa suhdeluvussa.

farmakokinetiikka

seleksipagin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaa on tutkittu pääasiassa terveyssairauksissa. Selexipagin ja aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka sekä Kerta – annoksen että moniannoksen jälkeen oli annosriippuvainen aina 800 mikrog kerta-annokseen asti ja moniannos jopa 1800 mikrog kahdesti vuorokaudessa.

terveillä koehenkilöillä vakaan tilan altistuksen vaihtelu (annosintervalin käyrän alle jäävä pinta-ala, AUC) oli 43% selexipagilla ja 39% aktiivisella metaboliitilla. Selexipag-valmisteen altistus vaihteli 24% ja activemetaboliitin 19%.

altistus selexipagille ja aktiiviselle metaboliitille vakaassa tilassa pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla ja terveyssubjekteilla oli samanlainen. Sairauden vaikeusaste ei vaikuttanut Selexipagin ja aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaan Pahpapotilailla, eikä se muuttunut ajan myötä.

sekä terveillä koehenkilöillä että pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla suun kautta annetun annoksen jälkeen vakaan tilan altistus aktiiviselle metaboliitille on noin 3-4 – kertainen selexipagin altistukseen verrattuna. Altistus aktiiviselle metaboliitille on noin 30% suurempi oraalisen annon jälkeen kuin terveillä koehenkilöillä samanravenousannoksen jälkeen.

imeytyminen

seleksipagin absoluuttinen hyötyosuus on noin 49%. Suun kautta annettaessa seleksipagin ja sen aktiivisen metaboliitin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 1-3 tunnissa ja 3-4 tunnissa.

ruoan läsnä ollessa selexipagin imeytyminen pitkittyi, minkä seurauksena topeak-pitoisuus (Tmax) viivästyi ja huippupitoisuus plasmassa (Cmax) laski ~30%. Altistus eleksipagille ja aktiiviselle metaboliitille (AUC) eivät muuttuneet merkitsevästi ruoan läsnä ollessa.

jakautuminen

seleksipagin jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 11, 7 L.

Seleksipagin aktiivinen metaboliitti sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (noin 99% kokonaisaineesta ja samassa määrin albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin).

metabolia

Seleksipag hydrolysoituu aktiiviseksi metaboliitikseen (vapaaksi karboksyylihapoksi) maksassa ja suolistossa bykarboksyyliesteraaseissa. Oksidatiivinen metabolia, jota katalysoi pääasiassa CYP2C8 ja pienemmässä määrin CYP3A4, johtaa hydroksyloitujen ja dealkyloitujen tuotteiden muodostumiseen. UGT1A3 jaugt2b7 osallistuvat aktiivisen metaboliitin glukuronidaatioon. Aktiivista metaboliittia lukuun ottamatta yksikään ihmisen plasmassa kiertävistä metaboliiteista ei ylitä 3%: A lääkeaineen kokonaismäärästä.

eliminaatio

seleksipagin eliminaatio tapahtuu pääasiassa metabolian kautta, ja terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo on 0, 8-2, 5 tuntia. Aktiivisen metaboliitin terminaalinen puoliintumisaika on 6, 2-13, 5 tuntia. Aktiivinen metaboliitti kumuloituu minimaalisesti kahdesti päivässä toistuvan annostelun yhteydessä, mikä viittaa siihen, että efektiivinen puoliintumisaika on 3-4 tuntia. Selexipagin kokonaispuhdistuma on 17, 9 L/h.

erittyminen

terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä seleksipagia, noin 93% radioaktiivisesta lääkeaineesta erittyi ulosteeseen ja vain 12% virtsaan. Seleksipagia tai sen aktiivista metaboliittia ei todettu virtsassa.

erityisryhmät

sukupuolen, rodun, iän tai ruumiinpainon kliinisesti merkittäviä vaikutuksia selexipagin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaan ei ole havaittu terveillä koehenkilöillä eikä pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla.

Ikä

farmakokineettiset muuttujat (Cmax ja AUC) olivat samanlaiset aikuisilla ja iäkkäillä tutkimushenkilöillä aina 75 vuoden ikään asti. Ikä ei vaikuttanut SELEXIPAGIN ja aktivemetaboliitin farmakokinetiikkaan pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla.

maksan vajaatoiminta

potilailla,joilla oli lievä (Child-Pugh luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh luokka B) maksan vajaatoiminta, seleksipag – altistus oli 2-ja 4-kertainen terveillä koehenkilöillä todettuun verrattuna. Altistus selexipagin aktiiviselle metaboliitille pysyi lähes muuttumattomana lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja kaksinkertaistui kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla .

maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä tehdystä tutkimuksesta saatujen tietojen farmakokineettisen mallinnuksen perusteella kohtalaisen maksan vajaatoimintaa sairastavien(Child-Pugh-luokka B) aktiivisen metaboliitin vakaan tilan altistuksen kerran vuorokaudessa otetun annoksen jälkeen odotetaan olevan samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä, jotka saavat kahdesti vuorokaudessa annostelun. Näiden potilaiden vakaan tilan selexipag-altistuksen kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun aikana ennustetaan olevan noin 2-kertainen verrattuna terveisiin koehenkilöihin, jotka saavat kahdesti vuorokaudessa annostelua.

munuaisten vajaatoiminta

selexipagin ja sen aktiivisen metaboliitin altistuksen (plasman huippupitoisuus ja plasmakonsentraatioaikakäyrän alle jäävä pinta-ala) havaittiin 40-70%: n kasvuna koehenkilöillä, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta (glomerulussuodostusnopeus ≥ 15 mL/min/1, 73 m2 ja < 30 ml/min / 1, 73 m2) .

yhteisvaikutustutkimukset

in Vitro-tutkimukset

seleksipag hydrolysoituu karboksyyliesteraasien vaikutuksesta aktiiviseksi metaboliitikseen. Seleksipag ja sen aktiivinen metaboliitti metaboloituvat pääasiassa CYP2C8: n välityksellä ja pienemmässä määrin CYP3A4: n välityksellä. Aktiivisen metaboliitin glukuronidaatiota katalysoivat UGT1A3 ja UGT2B7.Seleksipag ja sen aktiivinen metaboliitti ovat OATP1B1: n ja OATP1B3: n substraatteja. Seleksipag on P-gp: n osa, ja sen aktiivinen metaboliitti on rintaproteiinin kuljettajaproteiinin (BCRP) substraatti.

Seleksipag ja sen aktiivinen metaboliitti eivät estä eivätkä indusoi sytokromi P450-entsyymejä ja kuljetusproteiineja kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

kohtalaisten CYP2C8-estäjien vaikutusta altistukseen seleksipagille tai sen aktiiviselle metaboliitille ei ole tutkittu. Samanaikainen käyttö kohtalaisten CYP2C8: n estäjien kanssa voi suurentaa merkitsevästi altistusta seleksipagille ja sen aktiiviselle metaboliitille.

in vivo-yhteisvaikutustutkimusten tulokset on esitetty kuvioissa 1 ja 2.

kuva 1: Muiden lääkkeiden vaikutus UPTRAVIIN ja sen aktiiviseen metaboliittiin


muiden lääkkeiden vaikutus UPTRAVIIN ja sen aktiiviseen metaboliittiin - havainnollistaminen

*GRIPHONIN ERA-ja PDE-5-inhibiittoritiedot.




Uptravin vaikutus muihin huumeisiin - kuvituskuva

kliiniset tutkimukset

pulmonaalihypertensio

selexipagin vaikutus pulmonaalihypertension etenemiseen osoitettiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa,rinnakkaisryhmillä tehdyssä griphon-tutkimuksessa, johon osallistui 1156 oireetonta (WHO: n toimintakykyluokat I, II , III ja IV) pulmonaalihypertensiota sairastavaa potilasta. Potilaat satunnaistettiin joko lumelääkkeeseen (n = 582) tai UPTRAVI-hoitoon (n = 574). Annosta nostettiin viikon välein nostamalla annosta 200 mikrog kahdesti vuorokaudessa suurimpaan siedettyyn annokseen 1600 mikrog kahdesti vuorokaudessa.

ensisijaisena tutkimuksen päätetapahtumana oli aika ensimmäisen esiintymisen ilmaantumiseen ennen hoidon päättymistä: a) kuolema, b)sairaalahoito pulmonaalihypertensioon, c) pulmonaalihypertension paheneminen, joka johti keuhkonsiirron tai balloonatriaalisen septostomian tarpeeseen, d) parenteraalisen prostanoidihoidon tai kroonisen happihoidon aloitus tai E)muun taudin eteneminen, joka perustui 15%: n laskuun lähtötasosta 6mwd: ssä ja lisäksi pahenevaan poikkeavaan luokkaan tai PAH-spesifisen lisähoidon tarpeeseen.

keski-ikä oli 48 vuotta, suurin osa potilaista oli valkoihoisia (65%) ja naisia (80%). Lähes kaikki potilaat olivat lähtötilanteessa WHO: n Toimintakykyluokissa II ja III.

idiopaattinen tai periytyvä pulmonaalihypertensio oli yleisin etiologia tutkimuspopulaatiossa (58%), jota seurasivat sidekudossairauteen liittyvät PULMONAALIHYPERTULEHDUKSET (29%), korjattuihin shunteihin liittyvät pulmonaalihypertulehdukset (10%), lääkkeet ja toksiinit (2%) ja HIV (1%).

lähtötilanteessa suurinta osaa tutkimukseen otetuista potilaista (80%) hoidettiin pysyvällä annoksella anendoteliinireseptoriantagonistia (15%), PDE-5-estäjää (32%) tai molempia (33%).

Selexipag-hoitoa saaneet potilaat saivat seuraavat annokset: 200-400 mikrog (23%), 600-1000 mikrog (31%) ja 1200-1600 mikrog (43%).

UPTRAVI-hoito vähensi primaaristen päätetapahtumien esiintymistä 40% (99% CI: 22-54%; kaksipuolinen log-rankp-arvo < 0, 0001) lumelääkkeeseen verrattuna (Taulukko 2;kuva 3). UPTRAVI-hoidon suotuisa vaikutus johtui pääasiassa keuhkovaltimon hypertensiota sairastavien potilaiden vähenemisestä ja muiden taudin etenemistapahtumien vähenemisestä (Taulukko 2). UPTRAVISTA saatu hyöty oli samanlainen riippumatta annoksesta, kun potilaat siirrettiin suurimmalle siedetylle annokselle .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON


Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event in GRIPHON - Illustration

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

UPTRAVI
N=574
Placebo
N=582
Hazard Ratio
(99% CI)
p-value
n % n %
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events 155 27.0 242 41.6 0.60 <0.0001
As first event:
  • Hospitalization for PAH
78 13.6 109 18.7
  • Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)
38 6.6 100 17.2
  • Death
28 4.9 18 3.1
  • Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy
10 1.7 13 2.2
  • KEUHKOSIIRRON tai ilmapallon eteisen septostomian tarve
1 0, 2 2 0, 3

ei tiedetä, johtuuko selexipag-ryhmässä kuolleiden ylimäärä huumeista, koska kuolemia oli niin vähän ja epätasapaino havaittiin vasta 18 kuukautta griphon-hoitoon.

kuvissa 4A, B ja C näkyy aika ensimmäisten päätetapahtumien analysointiin PAH: n (a), muun taudin etenemisen (B) ja kuoleman (C) ensisijaisten päätetapahtumien osalta—kaikki sensuroitu 7 päivää minkä tahansa ensisijaisen päätetapahtuman jälkeen (koska monet lumelääkepotilaat siirtyivät tässä vaiheessa avoimeen labeluptraviin).

kuva 4 sairaalahoitoa pulmonaalihypertensioon GRIPHON – hoidon ensimmäisenä päätepisteenä


sairaalahoitoa pulmonaalihypertensioon ensimmäisenä päätepisteenä GRIPHON - kuvituksessa

kuva 4b taudin eteneminen griphon-hoidon ensimmäisenä päätepisteenä

taudin eteneminen griphon-kuvituksen ensimmäisenä päätepisteenä

kuva 4c kuolema ensimmäinen päätetapahtuma griphon


kuolema ensimmäisenä päätetapahtumana griphon - kuvituksessa

UPTRAVI-hoidon vaikutus ajoissa ensimmäiseen primaaritapahtumaan oli johdonmukainen riippumatta siitä, olivatko ne TAUSTAHOITOJA (TS.yhdessä ERA: n kanssa, PDE-5i, molemmat, vai ilman taustahoitoa) (kuva 5).

kuva 5 Alaryhmäanalyysit Griphonin primaarisesta Päätetapahtumasta

Alaryhmäanalyysit Griphon-kuvituksesta

Huomautus: Roturyhmää ”muut” ei näy analyysissä, sillä populaatio on alle 30. EU = Uptravi-potilaiden lukumäärä, nu = UPTRAVI-hoitoon satunnaistettujen potilaiden lukumäärä, EP = lumelääkepotilaiden lukumäärä, NP = lumelääkkeeseen satunnaistettujen potilaiden lukumäärä, HR = riskisuhde, CI = luottamusväli, neliöiden koko kuvaa alaryhmään kuuluvien potilaiden lukumäärää.

huomaa: yllä oleva kuva esittää vaikutukset eri alaryhmissä, jotka kaikki ovat lähtötilanteen ominaisuuksia ja kaikki on ennalta määritelty. Esitetyissä 99 prosentin luottamusrajoissa ei oteta huomioon, kuinka monta vertailua tehtiin, eikä niissä oteta huomioon tietyn tekijän vaikutusta kaikkien muiden tekijöiden oikaisun jälkeen. Ryhmien näennäistä homogeenisuutta tai heterogeenisuutta ei pidä tulkita liikaa.

6 minuutin kävelyetäisyys (6MWD)

liikuntakyky arvioitiin toissijaiseksi päätetapahtumaksi. Plaseboryhmässä absoluuttisen muutoksen mediaani baselinetosta viikolla 26 6mwd: ssä mitattuna vähintään (ts.noin 12 tunnin kuluttua annoksesta) oli +4 metriä ylempänä ja -9 metriä. Tällöin plasebolla korjattu mediaanihoitovaikutus oli 12 metriä (99%: n luottamusväli: 1, 24 metriä;kaksipuolinen p = 0, 005).