de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Selexipag oral é um prostaciclina receptor IP (receptor) agonista que é estruturalmente distintas fromprostacyclin. O Selexipag é hidrolisado pela carboxilesterase 1 para produzir o seu metabolito activo, que é aproximadamente 37 vezes mais potente do que o selexipag. O Selexipag e o metabolito activo são selectivos para o receptor IP versus outros receptores prostanóides (EP1-4, DP, FP e TP).

farmacodinâmica

electrofisiologia cardíaca

na dose máxima tolerada de 1600 mcg duas vezes por dia, o selexipag não prolonga a QTinterval até qualquer extensão clinicamente relevante.

agregação plaquetária

tanto o selexipag como o seu metabolito activo causaram in vitro uma inibição dependente da concentração da desagregação plateletográfica com uma CI50 de 5, 5 µM e 0, 21 µM, respectivamente. No entanto, em concentrações clinicamente relevantes, não se verificou qualquer efeito nos parâmetros do teste de agregação plaquetária, tal como se verificou após a administração de doses múltiplas de selexipag em indivíduos saudáveis, de 400 mcg a 1800 mccg duas vezes por dia.um estudo clínico de Fase 2 avaliou as variáveis hemodinâmicas após 17 semanas de tratamento em doentes com HAP da OMS de classe funcional II–III e a receber concomitantemente receptores de endotelina (ERAs) e/ou inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5). Pacientes titratingselexipag para um individualmente tolerado dose (200 mcg, duas vezes ao dia, com incrementos de até 800 mcg twicedaily) (N=33) obteve um resultado estatisticamente significativo da média de redução vascular pulmonar resistanceof de 30,3% (95% intervalo de confiança -44.7%, -12.2%) e um aumento no índice cardíaco(mediana efeito do tratamento) de 0,41 L/min/m2 (IC 95% 0.10, de 0,71) em comparação ao placebo (N=10).num estudo em indivíduos saudáveis, o selexipag (400 mcg duas vezes por dia) não influenciou o efeito farmacacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.farmacocinética

farmacocinética

a farmacocinética do selexipag e do seu metabolito activo foi estudada principalmente em projectos de saúde. A farmacocinética do selexipag e do metabolito activo, após administração de doses únicas e múltiplas, foi proporcional à dose até uma dose única de 800 mcg e multiplicou – se por 1800 mcg duas vezes por dia.em indivíduos saudáveis, a variabilidade inter-individual na exposição (área sob a curva ao longo de um dosinginterval,AUC) no estado estacionário foi de 43% e 39% para o selexipag e o metabolito activo, respectivamente. A variabilidade Intra-individual na exposição foi de 24% e 19% para o selexipag e o activemetabolite, respectivamente.as exposições ao selexipag e ao metabolito activo no estado estacionário em doentes com HAP e em sujeitos sanitários foram semelhantes. A farmacocinética do selexipag e do metabolito activo nos PAHpatients não foi influenciada pela gravidade da doença e não se alterou com o tempo.tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com HAP, após administração oral, a exposição no estado estacionário ao metabolito activo é aproximadamente 3 a 4 vezes a do selexipag. A exposição à activemetabolite é aproximadamente 30% mais elevada após a administração oral, em comparação com a dose sameintravenosa em indivíduos saudáveis.

absorção

a biodisponibilidade absoluta do selexipag é de aproximadamente 49%. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas observadas de selexipag e do seu metabolito activo são alcançadas com cerca de 1-3 horas e 3-4 horas, respectivamente.na presença de alimentos, a absorção de selexipag foi prolongada, resultando num atraso na concentração máxima (Tmax) e numa concentração plasmática máxima (Cmax) de 30% mais baixa. A exposição ao toselexipag e ao metabolito activo (AUC) não se alterou significativamente na presença de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de selexipag em estado estacionário é de 11,7 L.

Selexipag e seu metabólito ativo são altamente às proteínas plasmáticas (cerca de 99% intotal e na mesma medida a albumina e alpha1-glicoproteína ácida).o metabolismo

O Selexipag é hidrolisado para o seu metabolito activo (ácido carboxílico livre) no fígado e no intestino, por bitcarboxilesterases. O metabolismo oxidativo, catalisado principalmente pela CYP2C8 e para uma extensão menor pela CYP3A4, conduz à formação de produtos hidroxilados e desalquilados. A UGT1A3 andUGT2B7 está envolvida na glucuronidação do metabolito activo. Com excepção do activemetabolite, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material associado ao fármaco total.eliminação

eliminação

eliminação do selexipag é predominantemente via metabolismo com uma semi-vida terminal média de 0, 8-2, 5 horas. A semi-vida terminal do metabolito activo é de 6, 2-13, 5 horas. A administração repetida duas vezes ao dia sugere que a semi-vida efectiva se situa no intervalo de 3-4 horas. A depuração corporal total do selexipag é de 17, 9 L/hora.excreção

excreção

num estudo em indivíduos saudáveis com selexipag marcado radioactivamente, aproximadamente 93% do material radioactivo foi eliminado nas fezes e apenas 12% na urina. Nem o selexipag nem o seu metabolitoactivo foram encontrados na urina.populações específicas

não foram observados efeitos clinicamente relevantes do sexo, raça, idade ou peso corporal na farmacocinética do selexipag e do seu metabolito activo em indivíduos saudáveis ou doentes com HAP.

idade

as variáveis farmacocinéticas (Cmax e AUC) foram semelhantes em indivíduos adultos e idosos até aos 75 anos de idade. Não houve efeito da idade na farmacocinética do selexipag e do activemetabolite em doentes com HAP.compromisso hepático

em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Classe A De Child-Pugh) ou moderado (Classe B De Child-Pugh), a exposição ao selexipag foi 2 e 4 vezes superior à observada em indivíduos saudáveis. A exposição ao activemetabolite de selexipag manteve-se quase inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e duplicou em indivíduos com compromisso hepático moderado .com base na modelização farmacocinética dos dados de um estudo em indivíduos com insuficiência hepática, espera-se que a exposição ao metabolito activo no estado estacionário em indivíduos com insuficiência hepática moderada(Classe B De Child-Pugh) após um regime de uma vez por dia seja semelhante à dos indivíduos saudáveis que recebem um regime de duas vezes por dia. Prevê-se que a exposição ao selexipag no estado estacionário nestes doentes durante um regime de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior à observada em indivíduos saudáveis a receber um regime de duas vezes por dia.

insuficiência Renal

Um 40-70% de aumento na exposição (concentração plasmática máxima e a área sob a plasmaconcentration-curva de tempo) para selexipag e seu metabólito ativo foi observada em indivíduos withsevere insuficiência renal (taxa de filtração glomerular estimada igual ou superior a 15 mL/min/1.73 m2 e < 30mL/min/1.73 m2) .estudos In Vitro

Selexipag é hidrolisado para o seu metabolito activo pelas carboxilesterases. O Selexipag e o seu activemetabolite sofrem metabolismo oxidativo principalmente pelo CYP2C8 e, em menor extensão, pelo byCYP3A4. A glucuronidação do metabolito activo é catalizada pela UGT1A3 e pela UGT2B7.O Selexipag e o seu metabolito activo são substratos do OATP1B1 e do OATP1B3. O Selexipag é assubstrato de P-gp, e o metabolito activo é um substrato do transportador da proteína de cancerresistência mamária (BCRP).o Selexipag e o seu metabolito activo não inibem ou induzem as enzimas e proteínas do citocromo P450 em concentrações clinicamente relevantes.não foi estudado o efeito de inibidores moderados do CYP2C8 na exposição ao selexipag ou ao seu metabolitehoactivo. A administração concomitante com inibidores moderados do CYP2C8 pode resultar num aumento significativo da exposição ao selexipag e ao seu metabolito activo.os resultados dos estudos in vivo de interacção medicamentosa são apresentados nas Figuras 1 e 2.

Figura 1: Efeito de Outros Medicamentos na UPTRAVI e seu Metabólito Ativo

Estudos Clínicos

Hipertensão Arterial Pulmonar

O efeito de selexipag na progressão da PAH foi demonstrado em um multicêntrico, duplo-cego,placebo-controlado, paralelo grupo, orientado a eventos de estudo (GRIPHON), em 1156 pacientes withsymptomatic (QUE Classe Funcional I , II , III e IV ) PAH. Os doentes foram aleatorizados para placebo (N = 582) ou UPTRAVI (N = 574). A dose foi aumentada em intervalos de semanas por incrementos de 200 mcg duas vezes por dia até à dose mais elevada tolerada até 1600 mcg duas vezes por dia.

O principal estudo de ponto de extremidade foi o tempo para a primeira ocorrência ao fim-de-tratamento de: a) morte; b)hospitalização para a HAP, c) PAH agravamento resultando na necessidade de transplante de pulmão, ou balloonatrial septostomy, d) início do parenteral prostanoid terapia crônica ou a terapia de oxigênio, ou e)outros a progressão da doença com base em uma diminuição de 15% a partir de linha de base no 6MWD plus agravamento ofFunctional Classe ou necessidade de mais PAH-terapia específica.a Idade Média foi de 48 anos, a maioria dos doentes era branca (65%) e feminina (80%). Quase todos os doentes encontravam-se nas classes funcionais II e III da OMS no início do estudo.

Idiopática ou hereditários PAH foi a etiologia mais comum na população do estudo (58%), seguido de HAP associada a doença do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a congenitalheart doença com reparado shunts (10%), drogas e toxinas (2%) e HIV (1%).

no início, a maioria dos doentes incluídos (80%) estavam a ser tratados com uma dose estável de antagonistas dos receptores de anendotelina (15%), um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).os doentes a tomar selexipag atingiram doses nos seguintes grupos: 200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) e 1200-1600 mcg (43%).

o Tratamento com UPTRAVI resultou em uma redução de 40% (99% CI: 22 de 54%; dois lados log-rankp-valor < 0.0001) para a ocorrência do desfecho primário eventos em comparação com o placebo (Tabela 2;Figura 3). O efeito benéfico do UPTRAVI foi principalmente atribuível a uma redução na hospitalização da HAP e a uma redução noutros acontecimentos de progressão da doença (Tabela 2). O benefício observado do UPTRAVI foi semelhante independentemente da dose atingida quando os doentes foram tratados com a dose mais elevada tolerada .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

não se sabe se o excesso do número de mortes no selexipag grupo está relacionada com a droga porque therewere tão poucas mortes e o desequilíbrio não foi observado até 18 meses no GRIPHON.

as Figuras 4A, B e C mostram tempo até o primeiro evento de análises para o endpoint primário componentes ofhospitalization HAP (UM), outros a progressão da doença (B), e morte (C)—todos os censurado 7 diasapós a qualquer primária de ponto de extremidade do evento (pois muitos pacientes com placebo transição para abrir-labelUPTRAVI neste ponto).

Figura 4 Uma Internação para PAH como o Primeiro ponto de Extremidade no GRIPHON

Figura 4B a Progressão da Doença como o Primeiro ponto de Extremidade no GRIPHON

Figura 4C Morte como o Primeiro ponto de Extremidade no GRIPHON

O efeito do tratamento de UPTRAVI no tempo até o primeiro evento primário foi consistente independentemente ofbackground PAH terapia (por exemplo, em combinação com uma ERA, o PDE-5i, ambos, ou sem backgroundtherapy) (Figura 5).

Figura 5 Análises de Subgrupo de o Endpoint Primário em GRIPHON

6-Minute Walk Distance (6MWD)

Exercise capacity was avauated as a secondary endpoint. A variação absoluta mediana em relação à semana 26 de baselineto à Semana 26 em 6MWD medida no vale (ou seja, aproximadamente 12 horas após a dose) foi de +4 meters com UPTRAVI e -9 metros no grupo placebo. Isto resultou num efeito mediantratamento corrigido pelo placebo de 12 metros (99% IC: 1, 24 metros;p = 0, 005 com duas faces).