KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Selexipag ist ein oraler Prostacyclinrezeptor (IP-Rezeptor) -Agonist, der sich strukturell von Prostacyclin unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterase 1 hydrolysiert, um seinen aktiven Metaboliten zu erhalten, der ungefähr 37-fach so wirksam ist wie Selexipag. Selexipag und der aktive Metabolit sind selektivfür den IP-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP1-4, DP, FP und TP).

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Bei der maximal tolerierten Dosis von 1600 mcg zweimal täglich verlängert Selexipag das QTinterval nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Thrombozytenaggregation

Sowohl Selexipag als auch sein aktiver Metabolit verursachten in vitro eine konzentrationsabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation mit einem IC50 von 5,5 µM bzw. 0,21 µM. Bei klinisch relevanten Konzentrationen gab es jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregationstestparameter, wie nach Mehrfachdosen von Selexipag bei gesunden Probanden von 400 mcg bis zu 1800 mcg zweimal täglich zu sehen war.

Pulmonale Hämodynamik

In einer klinischen Phase–2-Studie wurden hämodynamische Variablen nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse II-III untersucht, die gleichzeitig Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) und / oder Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5) erhielten. Patienten titratingselexipag auf eine individuell verträgliche Dosis (200 mcg zweimal täglich Inkremente bis zu 800 mcg zweimal täglich) (N = 33) erreicht eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der pulmonalen vaskulären resistanceof 30,3% (95% Konfidenzintervall -44,7%, -12,2%) und eine Erhöhung des Herzindex(mediane Behandlungswirkung) von 0,41 L/min/m2 (95% CI 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N =10).

Arzneimittelwechselwirkung

In einer Studie an gesunden Probanden beeinflusste Selexipag (400 mcg zweimal täglich) die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf das international normalisierte Verhältnis nicht.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und des aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzel- als auch nach Mehrfachdosierung dosisproportional bis zu einer Einzeldosis von 800 mcg und Mehrfachdosen von bis zu 1800 mcg zweimal täglich.

Bei gesunden Probanden betrug die Expositionsvariabilität zwischen den Probanden (Fläche unter der Kurve über einem Dosisintervall, AUC) im Steady State 43% bzw. 39% für Selexipag und den aktiven Metaboliten. Die intraindividuelle Variabilität der Exposition betrug 24% für Selexipag bzw. 19% für den Aktivmetaboliten.

Die Exposition gegenüber Selexipag und dem aktiven Metaboliten im Steady-State bei PAH-Patienten und gesunden Probanden war ähnlich. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten bei PAHPATIENTEN wurde nicht durch die Schwere der Erkrankung beeinflusst und änderte sich nicht mit der Zeit.

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten beträgt die Exposition des aktiven Metaboliten im Steady-State nach oraler Verabreichung etwa das 3- bis 4-fache der Exposition von Selexipag. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist nach oraler Verabreichung im Vergleich zur gleichen intravenösen Dosis bei gesunden Probanden etwa 30% höher.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt ungefähr 49%. Bei oraler Verabreichung werden die maximalen beobachteten Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erreichtinnerhalb von etwa 1-3 Stunden bzw. 3-4 Stunden.

In Gegenwart von Nahrung wurde die Resorption von Selexipag verlängert, was zu einer verzögerten Topeakkonzentration (Tmax) und einer ~ 30% niedrigeren Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) führte. Die Exposition Gegenüberelexipag und dem aktiven Metaboliten (AUC) änderte sich in Gegenwart von Nahrung nicht signifikant.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady State beträgt 11,7 L.

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind stark an Plasmaproteine gebunden (etwa 99% intotal und in gleichem Maße an Albumin und alpha1-saures Glykoprotein).

Metabolismus

Selexipag wird in Leber und Darm durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten (freie Carbonsäure) hydrolysiert. Oxidativer Metabolismus, katalysiert hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Maßdurch CYP3A4, führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten übersteigt keiner der zirkulierenden Metaboliten im menschlichen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials.

Elimination

Die Elimination von Selexipag erfolgt überwiegend über Metabolisierung mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8-2,5 Stunden. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt 6,2-13,5 Stunden. Es gibt eine minimale Akkumulation des aktiven Metaboliten bei zweimal täglicher wiederholter Verabreichung, was darauf hindeutet, dass die effektive Halbwertszeit im Bereich von 3-4 Stunden liegt. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17,9 l/Stunde.

Ausscheidung

In einer Studie an gesunden Probanden mit radioaktiv markiertem Selexipag wurden etwa 93% des radioaktiven Arzneimittelmaterials im Kot und nur 12% im Urin ausgeschieden. Weder Selexipag noch sein aktiver Metabolitwurden im Urin gefunden.

Spezifische Populationen

Bei gesunden Probanden oder PAH-Patienten wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen von Geschlecht, Rasse, Alter oder Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Selexipagund seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Alter

Die pharmakokinetischen Variablen (Cmax und AUC) waren bei erwachsenen und älteren Probanden im Alter von bis zu 75 Jahren ähnlich. Bei PAH-Patienten gab es keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Selexipag und des aktiven Metaboliten.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung war die Selexipag-Exposition 2- und 4-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag blieb bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nahezu unverändert und verdoppelte sich bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung .

Basierend auf der pharmakokinetischen Modellierung von Daten aus einer Studie mit Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird erwartet, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Steady State bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) nach einer einmal täglichen Behandlung ähnlich ist wie bei gesunden Patienten, die eine zweimal tägliche Behandlung erhalten. Die Exposition von Selexipag im Steady State bei diesen Patienten während einer einmal täglichen Therapie wird voraussichtlich etwa das 2-fache der Exposition bei gesunden Probanden betragen, die eine zweimal tägliche Therapie erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 15 ml/min/1,73 m2 und < 30 ml/min/1,73 m2) wurde eine 40-70% ige Erhöhung der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

In-vitro-Studien

Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit werden beide hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Maße durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert.Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist Einsubstrat von P-gp, und der aktive Metabolit ist ein Substrat des Transporters des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP).

Selexipag und sein aktiver Metabolit hemmen oder induzieren keine Cytochrom-P450-Enzyme Undtransportproteine in klinisch relevanten Konzentrationen.

Die Wirkung von moderaten Inhibitoren von CYP2C8 auf die Exposition gegenüber Selexipag oder seinem aktiven Metabolitenwurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren kann zu einem signifikanten Anstieg der Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten führen.

Die Ergebnisse von in vivo Arzneimittelwechselwirkungsstudien sind in Abbildung 1 und 2 dargestellt.

Abbildung 1: Wirkung anderer Arzneimittel auf UPTRAVI und seinen aktiven Metaboliten

*ERA- und PDE-5-Inhibitordaten von GRIPHON.

Klinische Studien

Pulmonale arterielle Hypertonie

Die Wirkung von Selexipag auf das Fortschreiten der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Parallelgruppenstudie (GRIPHON) an 1156 Patienten mitsymptomatischer (WHO-Funktionsklasse I, II, III und IV) PAH nachgewiesen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo (N = 582) oder UPTRAVI (N = 574). Die Dosis wurde in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 200 mcg zweimal täglich auf die höchste tolerierte Dosis bis zu 1600 mcg zweimal täglich erhöht.Der primäre Studienendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten bis zum Ende der Behandlung von: a) Tod, b) Krankenhausaufenthalt wegen PAH, c) Verschlechterung der PAH, was zu einer Notwendigkeit einer Lungentransplantation oder einer ballonatrialen Septostomie führt, d) Beginn einer parenteralen Prostanoid-Therapie oder einer chronischen Sauerstofftherapie oder e) andere Krankheitsprogression basierend auf einer Abnahme der 6MWD um 15% gegenüber dem Ausgangswert plus Verschlechterung der Funktionsklasse oder Notwendigkeit einer zusätzlichen PAH-spezifischen Therapie.

Das Durchschnittsalter betrug 48 Jahre, die Mehrheit der Patienten war weiß (65%) und weiblich (80%). Nahezu alle Patienten waren zu Studienbeginn in der WHO-Funktionsklasse II und III.Idiopathische oder vererbbare PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (58%), gefolgt von PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (29%), PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzerkrankungen mit reparierten Shunts (10%), Drogen und Toxinen (2%) und HIV (1%).

Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (80%) mit einer stabilen Dosis eines Anendothelinrezeptorantagonisten (15%), eines PDE-5-Inhibitors (32%) oder beidem (33%) behandelt.

Patienten mit Selexipag erreichten Dosen innerhalb der folgenden Gruppen: 200-400 mcg (23%), 600-1000 mcg (31%) und 1200-1600 mcg (43%).

Die Behandlung mit UPTRAVI führte zu einer 40%igen Reduktion (99%-KI: 22 bis 54%; zweiseitiger Log-Rankp-Wert < 0,0001) des Auftretens primärer Endpunkte im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2;Abbildung 3). Die positive Wirkung von UPTRAVI war in erster Linie auf eine Verringerung der Hospitalisierung für PAH und eine Verringerung anderer Krankheitsprogressionsereignisse zurückzuführen (Tabelle 2). Der beobachtete Nutzen von UPTRAVI war unabhängig von der erreichten Dosis vergleichbar, wenn die Patienten auf ihre höchste verträgliche Dosis umgestellt wurden.

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
Verschlechterung der PAH, die zur Notwendigkeit einer Lungentransplantation oder einer Ballon-Vorhofseptostomie führt	1	0,2	2	0,3

Es ist nicht bekannt, ob die übermäßige Anzahl von Todesfällen in der Selexipag-Gruppe drogenbedingt ist, da es so wenige Todesfälle gab und das Ungleichgewicht erst 18 Monate nach GRIPHON beobachtet wurde.

Die Abbildungen 4A, B und C zeigen die Zeit bis zur ersten Ereignisanalyse für primäre Endpunktkomponenten der Hospitalisierung für PAH (A), andere Krankheitsprogression (B) und Tod (C) — alle zensiert 7 Tage nach jedem primären Endpunkt-Ereignis (da viele Patienten unter Placebo zu diesem Zeitpunkt auf Open-labelUPTRAVI umgestellt haben).

Abbildung 4 Ein Krankenhausaufenthalt für PAH als erster Endpunkt in GRIPHON

Abbildung 4B Krankheitsverlauf als erster Endpunkt bei GRIPHON

Abbildung 4C Tod als erster Endpunkt bei GRIPHON

Der Behandlungseffekt von UPTRAVI zum Zeitpunkt des ersten primären Ereignisses war unabhängig von der PAH-Hintergrundtherapie (d. h. in Kombination mit einer ERA, PDE-5i, beiden oder ohne Hintergrundtherapie) konsistent (Abbildung 5).

Abbildung 5 Subgruppenanalysen des primären Endpunkts in GRIPHON

Hinweis: Die Rassengruppe „Andere“ wird in der Analyse nicht angezeigt, da die Population weniger als 30 beträgt. EU = Anzahl der UPTRAVI-Patienten mit Ereignissen, NU = Anzahl der auf UPTRAVI randomisierten Patienten, EP = Anzahl der Placebo-Patienten mit Ereignissen, NP = Anzahl der auf Placebo randomisierten Patienten, HR = Hazard Ratio, CI = Konfidenzintervall, die Größe der Quadrate gibt die Anzahl der Patienten in der Untergruppe an.

Hinweis: Die obige Abbildung zeigt Effekte in verschiedenen Untergruppen, die alle Basismerkmale sind und alle präspezifiziert wurden. Die angezeigten 99% -Konfidenzgrenzen berücksichtigen weder, wie viele Vergleiche durchgeführt wurden, noch spiegeln sie die Wirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung für alle anderen Faktoren wider. Scheinbare Homogenität oder Heterogenität zwischen den Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.

6-minütige Gehstrecke (6MWD)

Die Trainingskapazität wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Die mediane absolute Veränderung der 6MWD von der Basisindikatorinzu Woche 26, gemessen am Talwert (d. h. etwa 12 Stunden nach der Gabe), betrug bei UPTRAVI +4 Meter und in der Placebogruppe -9 Meter. Dies führte zu einem placebokorrigierten Medianbehandlungseffekt von 12 Metern (99% CI: 1, 24 Meter;zweiseitiges p = 0, 005).