Bien que les anticorps ciblant les points de contrôle immunitaires inhibiteurs aient été au cœur du succès de l’immunothérapie anticancéreuse au cours de la dernière décennie, les preuves suggèrent que les points de contrôle stimulateurs sont tout aussi importants dans la génération d’une réponse antitumorale efficace. Des efforts considérables se sont concentrés sur le développement d’agonistes des récepteurs costimulateurs, y compris OX40.1-3

Le rôle plus nuancé de ces récepteurs et les défis inhérents au développement d’anticorps agonistes se sont révélés des pierres d’achoppement importantes pour la traduction clinique4, mais de nombreuses sociétés pharmaceutiques poursuivent leur quête dans l’espoir que de nouvelles stratégies médicamenteuses réussiront.5

Les données des essais cliniques en cours présentées lors de conférences récentes ont mis en évidence plusieurs de ces nouveaux médicaments et ont remis OX40 au centre des préoccupations.6-8

Costimulation des lymphocytes T

L’activation complète des lymphocytes T naïfs nécessite non seulement une interaction entre le récepteur des lymphocytes T (TCR) et des peptides liés au complexe majeur d’histocompatibilité à la surface d’une cellule présentatrice d’antigène (APC), mais également un signal secondaire fourni par des molécules costimulatrices sur l’APC qui se lient à leurs récepteurs sur les lymphocytes T (Figure9).9-12

Figure. Mécanismes d’action9

Le récepteur costimulateur prototypique, CD28, est exprimé sur les lymphocytes T naïfs et fournit le signal costimulateur initial lorsqu’il est lié à son ligand, mais une gamme d’autres récepteurs et ligands sont également régulés à la hausse dans les heures et les jours suivant l’activation des lymphocytes T. Ceux-ci maintiennent l’activation des lymphocytes T et approfondissent la réponse des lymphocytes T en stimulant la prolifération et la survie et en optimisant les fonctions d’amorçage, de différenciation et d’effecteur de divers sous-ensembles de lymphocytes T.4,10,11

Parmi les récepteurs costimulateurs se trouve OX40, 1 des 29 membres connus de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR); 6 de ces membres de la famille, y compris OX40, inclus sont classés comme costimulateurs immunitaires.4 L’expression d’OX40 est régulée à la hausse sur les lymphocytes T CD4 et CD8 positifs entre 12 et 24 heures après l’engagement du TCR et est ensuite progressivement régulée à la baisse 48 à 96 heures plus tard.10,13,14

Le seul ligand connu est OX40L, qui est également exprimé de manière transitoire sur les APC activés. OX40L se trouve également sur d’autres types de cellules, y compris les cellules tueuses naturelles activées et les cellules B, ainsi que les cellules non hématopoïétiques telles que les cellules musculaires lisses et endothéliales. OX40 nécessite un clustering pour une activation efficace. Pour faciliter cela, OX40L contient des domaines d’homologie du TNF conservés à travers lesquels il forme des trimères qui peuvent se lier simultanément à 3 molécules du récepteur OX40.10-12

Comme les autres membres de la superfamille du TNFR, OX40 est une protéine transmembranaire. Par sa queue cytoplasmique, OX40 se lie aux membres de la famille des protéines adaptatrices du facteur associé au TNFR (TRAF), en particulier les TRAF 2, 3 et 5. Les TRAF facilitent l’activation des cascades de signalisation en aval, la plus caractérisée étant la voie du facteur nucléaire kappa B (NFkB), provoquant finalement une gamme d’effets différents dans les lymphocytes T, en fonction du sous-ensemble spécifique.10-12

Marcher sur le Gaz

Malgré le succès des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI), de nombreux patients ne répondent pas et le développement de la résistance limite les avantages durables pour les autres. Les récepteurs costimulateurs ont longtemps été recherchés comme cible alternative et potentiellement complémentaire.2,3

Des études précliniques ont démontré la capacité des anticorps agonistes OX40 à favoriser l’activation des lymphocytes T et à renforcer l’immunité antitumorale médiée par les lymphocytes T, ce qui entraîne une régression tumorale et des avantages pour la survie dans divers modèles de cancer.15-17

Le premier agoniste de l’OX40 à passer aux tests cliniques était le 9B12, un anticorps monoclonal de souris développé par le Providence Portland Medical Center et AgonOx, tous deux à Portland, en Oregon. L’agent a ensuite été renommé MEDI6469 lorsque AgonOx a accordé une licence à son programme OX40 à MedImmune, une société d’AstraZeneca.4,9,18,19

Dans une première étude humaine sur 9B12 / MEDI6469 (NCT01644968), aucune réponse tumorale n’a été observée, bien que 40% des patients aient présenté une régression d’au moins 1 lésion métastatique. Le traitement était bien toléré et il y avait des preuves significatives d’activité immunomodulatrice.20

Une version humanisée de cet anticorps, MEDI0562 (tavolimab), a ensuite été développée pour empêcher les patients de former des anticorps anti-souris humains, ce qui a limité le nombre de doses dans l’essai ci-dessus.20 Dans un essai de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT02318394), il n’y a pas eu de toxicités limitant la dose (DLT) et 1 patient a présenté une réponse partielle (PR), qui a duré 16 semaines.21 Depuis, AstraZeneca a cessé de développer MEDI6469 et MEDI05625, mais ce dernier est toujours à l’étude par des groupes universitaires.

Deux agonistes notables de l’OX40, MOXR0916 et PF-04518600, ont été testés22-25; cependant, le développement du premier a été complètement interrompu en 20195 et le second n’est plus répertorié dans le pipeline de développement de Pfizer.26 Dans l’ensemble, les agonistes de l’OX40 en monothérapie n’ont pas répondu aux attentes, avec une activité antitumorale modeste.

Selon les experts du domaine, une partie du problème réside dans les défis inhérents au développement d’anticorps agonistes. Parce que les anticorps antagonistes présentent une relation dose-réponse classique, ils sont bien adaptés aux études d’expiration de la dose. Cependant, la recherche de la dose tolérable la plus élevée d’agonistes des récepteurs a le potentiel d’épuiser les lymphocytes T et d’annuler toute efficacité antitumorale.4,5

Les considérations importantes pour la conception d’anticorps agonistes optimaux incluent l’affinité de liaison, la sélection des épitopes, la valence et l’occupation des récepteurs. De plus, comme le regroupement des récepteurs costimulateurs est essentiel à l’activation de la signalisation induite par la liaison au ligand natif, un anticorps agoniste doit être capable de reproduire cet effet.4,5

Les anticorps bivalents classiques, qui ne peuvent interagir qu’avec 2 récepteurs par molécule d’anticorps, ont une activité agoniste intrinsèque faible ou nulle et dépendent de la réticulation secondaire des complexes anticorps-récepteurs provoquée par l’interaction entre leur région Fc et le récepteur Fcy (FcyR).27,28

Capitaliser sur la thérapie combinée

Malgré les revers, il existe toujours un intérêt considérable pour la recherche de médicaments ciblés par OX40 (Tableau), mais l’accent est mis sur la thérapie combinée. La stratégie la plus populaire consiste à combiner des agonistes de l’OX40 avec des ICI basés sur une démonstration préclinique de synergie, bien que l’administration des médicaments dans l’ordre approprié puisse être une considération cruciale avec ces combinaisons.29,30

Tableau. Certaines études de médicaments ciblés par OC40 en Développement clinique actif

GlaxoSmithKline développe un anticorps humanisé OX40, GSK3174998, qui est évalué dans plusieurs essais cliniques en cours en association avec différents médicaments. Les résultats de l’étude ENGAGE-1 de phase 1 récemment achevée (NCT02528357) ont été rapportés lors de la Réunion annuelle virtuelle de l’Association américaine de recherche sur le cancer (AACR) 2020 I.

Les patients atteints de tumeurs solides avancées ont été traités par des doses croissantes de GSK3174998 (0,003-10 mg / kg) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en monothérapie (partie 1; n = 45) ou en association avec 200 mg de pembrolizumab (partie 2; n = 96 ). Dans la partie 1, 1 patient avait une PR et 1 a atteint une maladie stable (SD), à la fois à la dose de 0,3 mg / kg. Dans la partie 2, il y avait 2 réponses complètes, 7 SRp et 9 patients atteints de SD à des doses de 0.01 à 3 mg / kg. Un bénéfice clinique a été observé chez les patients prétraités par un inhibiteur de PD-1/PD-L1 et les patients naïfs de traitement.

Il y avait 2 DLT dans la partie 2 (épanchement pleural non maligne de grade 3 à 0,03 mg / kg et myocardite de grade 1 à 10 mg / kg). Les événements indésirables liés au traitement (ERA) les plus courants, qui étaient principalement des grades 1 et 2, comprenaient la diarrhée et la fatigue dans la partie 1 et la fatigue et les nausées dans la partie 2.31

Aller de l’avant Avec de nouvelles stratégies

Pour répondre au besoin de regroupement des récepteurs, modifier la région Fc de l’anticorps pour améliorer la liaison FcyR peut être une stratégie efficace, mais peut également stimuler plusieurs fonctions effectrices des anticorps, y compris la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Bien que cela puisse être bénéfique, fournissant un effet antitumoral supplémentaire, cela pourrait également entraîner une déplétion des lymphocytes T activés par l’anticorps agoniste costimulateur et diminuer ainsi ses effets immunitaires antitumoraux.27

Une autre stratégie consiste à augmenter la valence. Inhibrx développe INBRX-106, un anticorps monoclonal OX40 hexavalent capable de lier 6 récepteurs OX40 par molécule de médicament. Il a été démontré qu’il surpasse les anticorps bivalents dans les tests précliniques, selon le site Web de la société.32

Anticorps bispécifiques, conçus pour engager 2 cibles différentes, sont également à l’étude.

ATOR-1015 cible OX40 et le récepteur coinhibiteur, CTLA-4. Une étude de phase 1 chez l’homme (NCT03782467) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées est en cours et des résultats préliminaires ont été présentés lors du programme scientifique virtuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2020. ATOR-1015 a été administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines à des doses croissantes de 0,043 à 600 mg. Les patients ont été fortement prétraités, ayant reçu une médiane de 5 lignes de traitement antérieures.

Les données de 21 patients administrés à ce jour ont démontré une meilleure réponse au SD. Il n’y a pas eu de DLT et des ERA ont été rapportées chez 11 patients, le plus souvent des réactions et des éruptions cutanées liées à la perfusion. Aucun EI grave lié au système immunitaire n’a été signalé.8

F-star Therapeutics développe également le FS120, un anticorps bispécifique qui cible un deuxième récepteur costimulateur, le 4-1BB (CD137), en plus de l’OX40. Après des essais précliniques prometteurs, 9 F-star a annoncé en janvier que la FDA avait accepté sa demande de nouveau médicament expérimental. Un essai d’augmentation de dose de phase 1 est prévu chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées, avec un recrutement prévu de 70 patients.33

Shattuck Labs cherche à obtenir un effet similaire à ces anticorps bispécifiques via une conception de médicament différente. Ils ont utilisé leur plate-forme de point de contrôle redirigé par un agoniste pour créer SL-279252, une protéine de fusion bifonctionnelle composée des domaines extracellulaires d’OX40L et de PD-1 joints par un domaine Fc central.34 Un premier essai clinique chez l’homme est en cours (NCT03894618).

Thérapie génique OX40L

Les médicaments à base d’acide nucléique sont prometteurs pour la thérapie génique et pourraient être utilisés pour inciter les cellules tumorales à exprimer OX40L. Ces médicaments présentent un défi car le matériel génétique nu est susceptible de se dégrader dans la circulation, mais les porteurs à base de lipides offrent un moyen possible de contourner ce problème.35

Moderna Therapeutics développe 2 médicaments à base d’ARN messager (ARNm), l’ARNm-2416 et l’ARNm-2752, tous deux composés de nanoparticules lipidiques encapsulant un ARNm synthétique codant pour OX40L. L’ARNm-2752 contient également des ARNm codant pour les cytokines pro-inflammatoires IL-23 et IL-36γ.

Lors des réunions de l’ASCO et de l’AACR, les résultats des études en cours chez l’humain des deux médicaments ont été mis en évidence. L’ARNm-2416 est évalué seul et en association avec le durvalumab (Imfinzi) chez des patients présentant des tumeurs solides ou des lymphomes avancés (NCT03323398). Les résultats du bras de monothérapie ont été présentés; en novembre 2019, 39 patients atteints de tumeurs solides avaient été traités par l’ARNm-2416 administré par voie intratumorale toutes les 2 semaines pour un maximum de 12 doses à 4 doses (1, 2, 4 et 8 mg). La meilleure réponse globale a été le SD chez 14 patients, dont 4 patients sur 6 atteints d’un cancer de l’ovaire. La SD a duré au moins 14 semaines chez 6 patients. Un rétrécissement tumoral a été observé chez 7 patients, dont 2 présentaient un rétrécissement dans les lésions injectées uniquement, 3 dans les lésions non injectées uniquement et 2 dans les deux types de lésions.

Il n’y avait pas de DLT, et la majorité des ERA étaient de grade 1 ou 2, le plus souvent une réaction liée à la fatigue et à l’injection. L’association de l’ARNm-2416 et du durvalumab est en cours d’évaluation dans la partie B de l’essai, qui comprend une partie d’expansion de la dose axée sur le carcinome ovarien.6

Dans une étude distincte (NCT03739931), l’ARNm-2752 administré par voie intratumorale est également évalué en monothérapie (bras A) et en association avec le durvalumab (bras B) chez des patients présentant des tumeurs malignes solides avancées ou un lymphome. Les patients reçoivent une dose croissante d’ARNm-2752 (0.25-8 mg) et une dose fixe de 1500 mg de durvalumab. En avril 2020, 17 patients du bras A et 12 patients du bras B étaient évaluables pour leur sécurité, et 15 patients du bras A et 8 du bras B étaient évaluables pour leur efficacité.

Dans le bras A, 5 patients ont présenté une SD comme meilleure réponse; cependant, dans le bras B, 1 patient atteint d’un cancer de la vessie à cellules squameuses PD-L1–low a eu une PR et 4 patients ont atteint une SD. Un rétrécissement tumoral a été observé dans les lésions injectées et non injectées dans les deux bras de l’étude. Les ERA, qui étaient principalement de grade 1 ou 2, comprenaient le plus souvent un érythème au site d’injection, une douleur au site d’injection et une pyrexie. Cinq patients du bras A ont présenté des ERA de grade 3, mais aucune ERA de grade 3 n’est survenue dans le bras B.7

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