Résumé

L’aspirine a été introduite dans la pratique clinique il y a plus de 100 ans. Ce médicament unique appartient à une famille de composés appelés salicylates, dont le plus simple est l’acide salicylique, le principal métabolite de l’aspirine. L’acide salicylique est responsable de l’action anti‐inflammatoire de l’aspirine et peut entraîner le risque réduit de cancer colorectal observé chez ceux qui prennent de l’aspirine. Pourtant, l’acide salicylique et d’autres salicylates se trouvent naturellement dans les fruits et les plantes, tandis que les régimes riches en ceux-ci sont censés réduire le risque de cancer colorectal. Les concentrations sériques d’acide salicylique sont plus élevées chez les végétariens que chez les non‐végétariens, et il existe un chevauchement entre les concentrations chez les végétariens et celles qui prennent de l’aspirine à faible dose. Nous proposons que l’action préventive contre le cancer de l’aspirine est due à son principal métabolite, l’acide salicylique, et que les salicylates alimentaires peuvent avoir le même effet. Il est également possible que les salicylates naturels contribuent aux autres avantages reconnus d’une alimentation saine.

L’aspirine (acide acétylsalicylique) occupe une place unique en médecine. Depuis son introduction clinique en 1899, nous nous sommes familiarisés avec ce médicament et ses nombreux effets surprenants, notamment la réduction du risque de maladies cardiovasculaires et éventuellement de cancer colorectal, ainsi que ses actions analgésiques, anti‐inflammatoires et anti‐plaquettaires. On pense que l’aspirine réduit le risque de cancer colorectal, peut‐être jusqu’à 40%, une propriété partagée par d’autres anti‐inflammatoires non stéroïdiens (AINS).1,2 La preuve de cet effet provient de multiples études épidémiologiques, dont la plupart ont montré que l’aspirine réduit le risque d’adénome colorectal3 et de carcinome,4 ainsi que de modèles animaux où l’aspirine inhibe la carcinogenèse colique induite par des produits chimiques.5,6 L’aspirine appartient à une famille de composés appelés salicylates, dont le plus simple est l’acide salicylique. L’acide salicylique est le principal métabolite de l’aspirine, l’aspirine ayant une demi‐vie de < 30 min.7 De nombreux salicylates partagent les mêmes propriétés que l’aspirine, bien que son action antiplaquettaire soit spécifique. Des extraits de plantes, tels que le saule et la reine des prés (qui contiennent divers composés métabolisés en acide salicylique), ainsi que de l’acide salicylique préparé synthétiquement, de l’aspirine pré‐datée dans le traitement des affections inflammatoires. La présence de salicylates « naturels », tels que l’acide salicylique présent dans les fraises et autres fruits, a été discutée dans the Lancet de 19038 et la question de savoir si les salicylates « naturels » étaient supérieurs aux salicylates synthétiques a fait l’objet d’un éditorial du JAMA en 19139 (aucune supériorité n’a pu être démontrée).

Le mantra de l’alimentation saine d’aujourd’hui, « cinq portions de fruits et légumes par jour », pourrait bien être un bon conseil, mais, à part dans les termes généraux les plus vagues, nous ne sommes pas en mesure d’expliquer sa base. La recherche nutritionnelle a déjà examiné et continue d’évaluer divers constituants végétaux. Cependant, le(s) constituant(s) responsable(s) d’une meilleure santé reste, à ce jour, insaisissable. Un composé qui, selon nous, devrait être pris en compte de manière plus approfondie est l’acide salicylique, un composé qui joue un rôle central dans le développement de la résistance aux maladies locales et systémiques à l’infection par des agents pathogènes chez les plantes.10 L’acide salicylique est présent dans les fruits et les légumes, les herbes et les épices étant une source particulièrement riche.11,12

Janssen et coll.13 ont conclu qu’un régime alimentaire normal ne fournit que 0 à 6 mg de salicylates par jour et aucune aspirine mesurable.12 L’apport alimentaire estimé de salicylates était basé sur une analyse urinaire chez 17 volontaires ayant une grande variété de régimes alimentaires, et il a été suggéré que l’apport était probablement trop faible pour affecter le risque de maladie. Les concentrations urinaires de salicylate fournissent cependant peu d’informations sur les concentrations sanguines ou tissulaires, car l’acide salicylique est fortement métabolisé et son excrétion rénale est influencée par des facteurs tels que le pH et le débit urinaires et la présence d’autres acides organiques.7 Dans une étude portant sur 10 sujets recevant 40,5 mg d’aspirine, la concentration plasmatique maximale moyenne d’acide salicylique était de 11,8 µmol/l, avec un écart‐type de 8,18 µmol/l, indiquant une grande variabilité interindividuelle des concentrations d’acide salicylique après la même dose d’aspirine.14 En outre, aucune étude n’a cherché à déterminer si un apport alimentaire en salicylate de quelques milligrammes présentait ou non des avantages pour la santé. Paterson et coll.15 a identifié l’acide salicylique et deux autres salicylates comme constituants normaux du sérum chez les personnes ne prenant pas de médicaments salicylés. On a constaté la présence de salicylates dans chaque échantillon de sérum analysé. Le même groupe a ensuite montré que des concentrations sériques plus élevées d’acide salicylique étaient présentes chez les végétariens que chez les non‐végétariens, et qu’il y avait un chevauchement des concentrations sériques entre les végétariens et ceux qui prenaient de l’aspirine (75 mg par jour).16

Nous postulons que les salicylates alimentaires ont des propriétés bénéfiques en raison de leur effet sur le « processus inflammatoire », un concept qui expliquerait pourquoi l’aspirine et une alimentation riche en fruits et légumes aident à prévenir le cancer colorectal (Figure 1), et probablement d’autres maladies inflammatoires. Les processus inflammatoires sont impliqués dans la carcinogenèse et la croissance du cancer.17 La plupart des cancers colorectaux humains expriment des niveaux élevés de cyclooxygénase‐2 (COX‐2), une enzyme clé catalysant la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines, contribuant à la réponse inflammatoire.18 Il existe deux isoformes de COX; la COX‐1 est exprimée de manière constitutive dans les plaquettes et d’autres tissus, et la COX-2 est une enzyme induite par divers facteurs de croissance, les interleukines et les lipopolysaccharides dans l’inflammation, mais qui peut également être présente de manière constitutive dans certains tissus.19 L’expression de la COX-2 chez les modèles animaux est associée à la progression tumorale.20 On pense que l’aspirine et les autres AINS réduisent le risque de cancer colorectal, au moins en partie, en inhibant l’activité de la COX‐2.21

L’activité anti‐inflammatoire de l’aspirine est due à son principal métabolite, l’acide salicylique,22 mais l’acide salicylique est inactif contre la COX dans les cellules cassées ou les préparations enzymatiques purifiées.23 Cependant, il s’est avéré être un inhibiteur faible des deux isoformes de COX dans les cellules intactes. Comment l’acide salicylique exerce‐t-il alors son action anti-inflammatoire? L’acide salicylique semble inhiber la transcription du gène COX‐2, inhibition 24,25 se produisant à des concentrations trouvées chez ceux qui prennent de l’aspirine à faible dose. La concentration d’acide salicylique qui inhibe la transcription de la COX‐2 de 50% a été estimée à 5000 nmol/l, bien que même des concentrations aussi faibles que 100 nmol/l semblent avoir un certain effet.25 La concentration sérique médiane d’acide salicylique dans un groupe de végétariens ne prenant pas de médicaments salicylés était de 107 nmol / l, la concentration la plus élevée étant de 2468 nmol / l. 16 Nous proposons que les concentrations sériques d’acide salicylique, provenant au moins en partie de sources végétales alimentaires, sont suffisamment élevées dans certains cas pour réduire la transcription du gène COX‐2. Cette action proposée des salicylates alimentaires n’exclut pas la possibilité que d’autres composants des fruits et légumes aient des propriétés similaires, ou que les salicylates aient des actions en plus de leur inhibition de la COX‐2, car il existe des preuves que les AINS peuvent avoir un effet chimiopréventif par des mécanismes indépendants de la COX.21

Chez les plantes soumises à une attaque d’agents pathogènes, l’acide salicylique contribue au confinement de l’infection, à l’activation de la mort cellulaire et à l’induction d’une résistance locale et systémique aux maladies.26 L’acide salicylique produit ces effets en augmentant l’expression des gènes de défense, en potentialisant la mort cellulaire et en modifiant l’expression ou l’activité de diverses enzymes. Beaucoup de ces actions se produisent dans les plantes à des concentrations d’acide salicylique comparables à celles présentes chez les patients qui prennent de l’aspirine à faible dose. Il est possible que certains gènes communs aux plantes et aux animaux qui régissent les anciennes protéines conservées (ou leurs régions), soient modulés par l’acide salicylique.27 Cependant, l’un des problèmes majeurs de la recherche sur les salicylates est que l’acide salicylique affecte de nombreux systèmes biologiques différents lorsqu’il est présent à des concentrations de mmol / l bien supérieures à celles normalement observées chez les patients prenant de l’aspirine à faible dose.28 Notre compréhension des actions de l’aspirine et de l’acide salicylique n’est pas nécessairement améliorée par des études impliquant de telles concentrations.

Dans un contexte plus large, les salicylates alimentaires, comme l’aspirine, peuvent avoir des avantages vis‐à-vis d’autres pathologies « inflammatoires » dans lesquelles le gène COX-2 est induit. L’induction du gène COX‐2 se produit dans certains cancers de l’œsophage et de l’gastrique29,30 ainsi que dans les monocytes, les macrophages et les fibroblastes, 31 cellules impliquées dans l’athérosclérose, aujourd’hui reconnue comme une maladie inflammatoire chronique.32 Cependant, les preuves des effets anti-inflammatoires présumés de l’aspirine dans ces conditions sont moins bien établies. En effet, il est possible que l’inhibition de la COX‐2 en cas d’insuffisance cardiaque congestive puisse avoir des effets délétères.31

Toute hypothèse qui prétend expliquer comment un composant particulier de notre alimentation contribue à réduire le risque de cancer colorectal doit inclure la reconnaissance de ses limites, ainsi que de ses forces. Les concentrations sériques d’acide salicylique après administration d’aspirine sont plus élevées que celles observées chez les personnes ne prenant pas de médicaments salicylés. Cela suggère que, même si l’action chimiopréventive de l’aspirine dépend principalement de la formation d’acide salicylique, les salicylates alimentaires peuvent réduire beaucoup moins le risque de cancer colorectal que l’aspirine. Personne ne sait encore quelle dose d’aspirine (ou d’acide salicylique) est nécessaire pour produire une chimioprévention du cancer.33 Il a été constaté que l’aspirine à la dose de 81 mg réduisait les concentrations ou la formation de prostaglandines colorectales dans deux études14,34, mais pas dans une autre.35 Dans ces études et dans une autre, l’examen des concentrations de prostaglandine E2 dans les tissus de base avant l’administration d’aspirine 36 révèle une grande variabilité.14,34-36 Une partie de la variabilité des concentrations de prostaglandines tissulaires peut être due à une exposition à différentes concentrations d’acide salicylique endogène, ce que l’on appelle la ligne de base reflétant peut‐être la concentration d’acide salicylique ainsi que d’autres influences. Il y a eu un essai randomisé de l’aspirine (Étude des médecins américains) qui n’a rapporté aucune différence dans l’incidence du cancer colorectal entre l’aspirine (325 mg les deux jours) et le placebo.37 Cet essai, cependant, était principalement conçu pour examiner l’effet de l’aspirine sur les maladies cardiovasculaires et ne comportait qu’une période d’utilisation continue de 5 ans, avec un suivi de 12 ans, périodes qui auraient pu être insuffisantes pour observer un effet.21

Nous pensons que notre hypothèse peut être testée pour établir sa validité. De faibles concentrations sériques d’acide salicylique devraient augmenter le risque de développer des adénomes colorectaux et des adénocarcinomes. L’administration de petites doses d’acide salicylique doit être étudiée pour déterminer si ce composé a un effet sur la transcription du gène COX‐2 ou tout autre effet anti‐inflammatoire. Les mesures sériques ou urinaires des salicylates seraient mieux entreprises que les apports alimentaires dans de telles études, car il existe une variabilité significative entre les individus dans le métabolisme et l’excrétion de l’acide salicylique. De plus, il peut y avoir une variabilité de la teneur en salicylate des plantes alimentaires, déterminée en partie par leur exposition différente à l’attaque des agents pathogènes. L’évaluation de l’alimentation doit également inclure un examen des différents types d’aliments végétaux, tels que les épices et les herbes.

Notre hypothèse de base est que l’action chimiopréventive de l’aspirine est principalement due à son principal métabolite, l’acide salicylique et les salicylates alimentaires peuvent avoir le même effet (Figure 1). Il est également éminemment possible que les salicylates naturels contribuent aux autres avantages reconnus d’une alimentation saine.

Nous remercions le professeur J. Little et les Drs M. Murphy, M. McMahon et F. Toolis pour leurs commentaires, M. C. Murray pour son aide à la figure et Mme V. Reid pour la saisie du document.