Indication

VOTRIENT® (pazopanib) comprimés est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un carcinome rénal avancé (CCR).

Informations importantes sur l’innocuité des comprimés de VOTRIENT® (pazopanib)

Toxicité hépatique : Une hépatotoxicité sévère et mortelle s’est produite. Les patients de plus de 65 ans courent un risque accru. Des augmentations des taux sériques de transaminases (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) et de bilirubine ont été observées. Des élévations des transaminases surviennent tôt au cours du traitement (92,5 % de toutes les élévations des transaminases, quel que soit leur grade, sont survenues au cours des 18 premières semaines). Une hyperbilirubinémie légère et indirecte (non conjuguée) peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée préexistante, la dose initiale de VOTRIENT doit être réduite à 200 mg par jour ou des alternatives à VOTRIENT doivent être envisagées. Le traitement par VOTRIENT n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation concomitante de VOTRIENT et de simvastatine augmente le risque d’élévation des ALAT et doit être entreprise avec prudence. Avant l’initiation du traitement et régulièrement pendant le traitement, surveiller la fonction hépatique et interrompre, réduire ou interrompre l’administration comme recommandé.

Allongement de l’Intervalle QT et Torsades de Pointes: Des intervalles QT prolongés et des arythmies, y compris des torsades de pointes, se sont produites. Utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, les patients prenant des antiarythmiques ou d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT et ceux présentant une maladie cardiaque préexistante pertinente. Une surveillance initiale et périodique des électrocardiogrammes et le maintien des électrolytes (par exemple, calcium, magnésium, potassium) dans la plage normale doivent être effectués. Corriger l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie avant l’initiation de VOTRIENT et pendant le traitement.

Dysfonctionnement cardiaque: Un dysfonctionnement cardiaque, tel qu’une insuffisance cardiaque congestive (ICC) et une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), s’est produit. Dans les essais RCC, un dysfonctionnement cardiaque a été observé chez 0,6% des 586 patients sans surveillance systématique de la FEVG à l’étude. Dans l’essai RCC randomisé (VEG105192), le dysfonctionnement myocardique a été défini comme des symptômes de dysfonctionnement cardiaque ou une diminution absolue ≥15% de la FEVG par rapport à l’inclusion ou une diminution de la FEVG ≥ 10% par rapport à l’inclusion également inférieure à la limite inférieure de la normale. Dans un essai RCC randomisé de VOTRIENT comparé au sunitinib, un dysfonctionnement myocardique est survenu chez 13 % des 362 patients traités par VOTRIENT qui avaient des mesures de la FEVG au début et après la fin de la période de référence. L’ICC est survenue chez 0,5% des patients. Surveiller la pression artérielle (TA) et gérer le cas échéant. Surveiller les signes cliniques ou les symptômes de l’ICC. Effectuer une évaluation initiale et périodique de la FEVG chez les patients à risque de dysfonctionnement cardiaque, y compris une exposition antérieure à l’anthracycline. Suspendre ou interrompre définitivement VOTRIENT en fonction de la gravité du dysfonctionnement cardiaque.

Événements hémorragiques: Des événements hémorragiques mortels ont été rapportés chez 0,9 % des 586 patients dans les essais RCC, et une hémorragie cérébrale/intracrânienne a été observée chez < 1% (2/586) des patients traités par VOTRIENT. Dans l’essai randomisé RCC, 13% des 290 patients traités par VOTRIENT ont présenté au moins 1 événement hémorragique. Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l’hématurie (4%), l’épistaxis (2%), l’hémoptysie (2%) et l’hémorragie rectale (1%). Neuf des 37 patients traités par VOTRIENT ayant eu des événements hémorragiques ont présenté des événements graves, notamment une hémorragie pulmonaire, gastro-intestinale (GI) et génito-urinaire. Un pour cent des patients traités par VOTRIENT sont morts d’une hémorragie. VOTRIENT n’a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d’hémoptysie, d’hémorragie cérébrale ou d’hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative au cours des 6 derniers mois. Retenir VOTRIENT et reprendre à une dose réduite, ou arrêter définitivement, en fonction de la gravité des événements hémorragiques.

Événements thromboemboliques artériels: Dans les essais RCC, des événements thromboemboliques artériels mortels sont survenus chez 0,3% des 586 patients. Dans l’essai randomisé RCC, 2% des 290 patients recevant VOTRIENT ont présenté un infarctus du myocarde ou une ischémie, 0,3% ont eu un accident vasculaire cérébral et 1% ont eu un accident ischémique transitoire. VOTRIENT n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement thromboembolique artériel au cours des 6 derniers mois. Arrêter définitivement VOTRIENT en cas d’événement thromboembolique artériel.

Événements thromboemboliques veineux (ETV): Des ETV, y compris une thrombose veineuse et une embolie pulmonaire mortelle (EP), se sont produites. Dans l’essai randomisé RCC, des ETV ont été rapportés chez 1% des patients traités par VOTRIENT. Surveiller les signes et symptômes de TEV et d’EP. Retenir VOTRIENT, puis reprendre à la même dose, ou arrêter définitivement, en fonction de la gravité de la TEV.

Microangiopathie thrombotique (TMA) : La TMA, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), a été rapportée dans les essais cliniques de VOTRIENT en monothérapie, en association avec le bevacizumab et en association avec le topotécan. VOTRIENT n’est pas indiqué en association avec d’autres agents. Six des 7 cas de TMA se sont produits dans les 90 jours suivant le début de VOTRIENT. Une amélioration de la TMA a été observée après l’arrêt du traitement. Surveiller les signes et symptômes de la TMA. Arrêt définitif de VOTRIENT chez les patients développant une AMT. Gérer comme indiqué cliniquement.

Perforation gastro-intestinale et fistule : Au cours des essais cliniques, une perforation gastro-intestinale ou une fistule a été rapportée chez 0,9 % des 586 patients recevant VOTRIENT. Des perforations mortelles sont survenues chez 0,3 % (2/586) de ces patients. Surveiller les signes et symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule. Retenir VOTRIENT en cas de fistule gastro-intestinale de grade 2 ou 3 et reprendre sur la base d’un jugement médical. Arrêter définitivement VOTRIENT en cas de perforation gastro-intestinale ou de fistule gastro-intestinale de grade 4.

Pneumopathie interstitielle /pneumopathie : Une pneumopathie interstitielle/pneumopathie, qui peut être fatale, a été rapportée chez 0,1 % des patients dans les essais cliniques traités par VOTRIENT. Surveillez les patients pour détecter une ILD / pneumopathie et arrêtez VOTRIENT si des symptômes d’ILD ou de pneumopathie apparaissent.

Syndrome d’Encéphalopathie Réversible Postérieure (PRES): Des PRES ont été rapportées chez des patients ayant reçu VOTRIENT et peuvent être fatales. Le PRES est un trouble neurologique qui peut se manifester par des maux de tête, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère (HTN) peut être présente. Confirmer le diagnostic de PRES par imagerie par résonance magnétique.

Hypertension: Une HTN, y compris une crise hypertensive, s’est produite lors des essais cliniques. La HTN survient au début du traitement (environ 40% des cas sont survenus au jour 9 et 90% des cas au cours des 18 premières semaines). Ne pas initier VOTRIENT chez les patients présentant une HTN non contrôlée. Optimisez la pression artérielle avant de lancer VOTRIENT. Surveiller la TA comme indiqué cliniquement, et initier et ajuster le traitement antihypertenseur le cas échéant. Retenir puis réduire la dose de VOTRIENT, ou arrêter définitivement, en fonction de la gravité de la HTN. Environ 1 % des patients ont eu besoin d’un arrêt définitif du traitement par VOTRIENT en raison du HTN.

Risque de cicatrisation altérée: Des complications de cicatrisation altérées peuvent survenir chez les patients recevant des médicaments inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Par conséquent, VOTRIENT a le potentiel d’affecter négativement la cicatrisation des plaies. Retenir VOTRIENT au moins 1 semaine avant la chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à ce qu’une cicatrisation adéquate de la plaie se produise. La sécurité de la reprise de VOTRIENT après la résolution des complications de cicatrisation n’a pas été établie.

Hypothyroïdie : Une hypothyroïdie a été rapportée chez 7 % des 290 patients traités par VOTRIENT dans l’étude randomisée RCC. Surveiller les tests thyroïdiens au début du traitement, pendant le traitement et selon les indications cliniques. Gérer l’hypothyroïdie selon le cas.

Protéinurie : Dans l’étude randomisée RCC, une protéinurie a été rapportée comme un effet indésirable (AR) chez 9 % des 290 patients recevant VOTRIENT, entraînant l’arrêt du traitement chez 2 patients. Effectuer une analyse d’urine initiale et périodique pendant le traitement avec une mesure de suivi des protéines urinaires sur 24 heures, comme indiqué cliniquement. Retenir VOTRIENT, puis reprendre à une dose réduite, ou cesser définitivement, en fonction de la gravité de la protéinurie. Arrêt définitif chez les patients atteints du syndrome néphrotique.

Syndrome de Lyse tumorale (SDF): Des cas de SDF, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients atteints de RCC traités par VOTRIENT. Les patients peuvent être à risque de TLS s’ils ont des tumeurs à croissance rapide, une charge tumorale élevée, un dysfonctionnement rénal ou une déshydratation. Surveiller de près les patients à risque, envisager une prophylaxie appropriée et traiter selon les indications cliniques.

Infection: Des infections graves (avec ou sans neutropénie), certaines ayant des conséquences fatales, ont été rapportées. Surveillez les signes et symptômes et traitez rapidement l’infection active. Envisagez l’interruption ou l’arrêt de VOTRIENT.

Toxicité accrue Avec d’autres traitements anticancéreux : VOTRIENT n’est pas indiqué en association avec d’autres agents. Une toxicité et une mortalité accrues ont été observées dans les essais cliniques administrés par VOTRIENT en association avec le lapatinib ou le pémétrexed. Les toxicités mortelles observées comprenaient une hémorragie pulmonaire, une hémorragie gastro-intestinale et une mort subite. Une dose d’association sûre et efficace n’a pas été établie avec ces schémas thérapeutiques.

Toxicité accrue dans les organes en développement: La sécurité et l’efficacité de VOTRIENT chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. VOTRIENT n’est pas indiqué chez les enfants. Des études chez l’animal ont démontré que le pazopanib peut affecter gravement la croissance et la maturation des organes au début du développement postnatal et entraîner une toxicité pour les poumons, le foie, le cœur et les reins et la mort. VOTRIENT peut potentiellement entraîner des effets indésirables graves sur le développement des organes chez les enfants, en particulier chez les patients de moins de 2 ans.

Toxicité embryo-fœtale: VOTRIENT peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte sur la base d’études de reproduction chez l’animal et de son mécanisme d’action. Dans les études de toxicologie du développement et de la reproduction chez l’animal, l’administration orale de pazopanib à des rats et des lapins gravides tout au long de l’organogenèse a entraîné une tératogénicité et un avortement à des expositions systémiques inférieures à celles observées à la dose maximale recommandée chez l’homme de 800 mg.

Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femelles ayant un potentiel reproducteur d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VOTRIENT et pendant au moins 2 semaines après la dose finale. Conseillez aux hommes (y compris ceux qui ont eu des vasectomies) avec des partenaires féminines ayant un potentiel reproducteur d’utiliser des préservatifs pendant le traitement par VOTRIENT et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.

Diarrhée: La diarrhée se produisait fréquemment et était principalement de gravité légère à modérée. Les patients doivent être informés de la façon de gérer la diarrhée légère et d’aviser leur fournisseur de soins de santé en cas de diarrhée modérée à sévère afin que la prise en charge appropriée puisse être mise en œuvre pour minimiser son impact.

Élévation des lipases: Dans un essai RCC à un seul bras, des augmentations des valeurs de lipase ont été observées chez 27% des 181 patients. Dans les essais RCC de VOTRIENT, une pancréatite clinique a été observée chez < 1% (4/586) des patients.

Pneumothorax: Deux des 290 patients traités par VOTRIENT et aucun patient sous le bras placebo dans l’essai randomisé RCC ont développé un pneumothorax.

Bradycardie: Dans l’essai randomisé de VOTRIENT pour le traitement du RCC, une bradycardie basée sur les signes vitaux (< 60 battements par minute) a été observée chez 19% des 280 patients traités par VOTRIENT et chez 11% des 144 patients sous le bras placebo.

Interactions médicamenteuses: La coadministration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, la clarithromycine) augmente les concentrations de pazopanib et doit être évitée, mais, si cela est justifié, réduit la dose de VOTRIENT à 400 mg. Évitez le pamplemousse et le jus de pamplemousse.

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la rifampine) doit être évitée en raison du risque de diminution des concentrations de pazopanib. VOTRIENT ne doit pas être utilisé chez les patients qui ne peuvent éviter l’utilisation chronique d’inducteurs du CYP3A4.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (PgP) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) doit être évité en raison du risque d’exposition accrue au pazopanib.

Substrats du CYP :L’utilisation concomitante de VOTRIENT avec des agents à fenêtres thérapeutiques étroites métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou le CYP2C8 n’est pas recommandée. La coadministration peut entraîner une inhibition du métabolisme de ces produits et créer un risque d’effets indésirables graves.

L’utilisation concomitante de VOTRIENT et de simvastatine augmente l’incidence des ALAT. Si un patient présente une élévation des taux d’ALAT, suivez les directives posologiques pour VOTRIENT, envisagez des alternatives à VOTRIENT ou envisagez d’arrêter la simvastatine. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque d’administration concomitante de statines alternatives et de VOTRIENT.

Médicaments Qui Augmentent Le pH Gastrique: Évitez l’utilisation concomitante de VOTRIENT avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique (par exemple, l’ésoméprazole) en raison du potentiel de diminution des concentrations de pazopanib. Envisager des antiacides à courte durée d’action à la place des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes des récepteurs H2. Séparer l’antiacide et le pazopanib en plusieurs heures.

Effets indésirables dans l’essai randomisé RCC : Une interruption de la dose a été nécessaire pour 42 % des patients sous VOTRIENT. La dose de VOTRIENT a été réduite chez 36 % des patients.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) pour VOTRIENT vs placebo étaient la diarrhée (52 % vs 9%), la HTN (40 % vs 10%), les changements de couleur des cheveux (dépigmentation) (38 % vs 3%), les nausées (26 % vs 9%), l’anorexie (22 % vs 10%) et les vomissements (21 % vs 8 %).

Les anomalies de laboratoire survenant chez >10% des patients et plus communément (≥5%) chez les patients prenant VOTRIENT par rapport au placebo comprenaient une augmentation de l’ALAT (53% vs 22%), de l’AST (53% vs 19%), du glucose (41% vs 33%) et de la bilirubine totale (36% vs 10%); une diminution du phosphore (34% vs 11%), du sodium (31% par rapport à 24%), magnésium (26% par rapport à 14%) et glucose (17% par rapport à 3%); et leucopénie (37% vs 6%), neutropénie (34% vs 6%), thrombocytopénie (32% vs 5%) et lymphocytopénie (31% vs 24%).

Dans une analyse groupée des essais cliniques VOTRIENT, les patients d’Asie de l’Est présentaient une fréquence plus élevée de neutropénie, de thrombocytopénie et de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire que les patients non d’Asie de l’Est. (Voir Effets indésirables, Rubrique 6.1, dans les Informations thérapeutiques complètes.)

Veuillez consulter les Informations de prescription complètes, y compris les MISES en GARDE en boîte et le Guide des médicaments.