Introduction

L’atrophie vulvaire et vaginale (AVV) est une maladie chronique et progressive caractérisée par des altérations anatomo-fonctionnelles causées par le vieillissement et l’hypoestrogénisme.1

Depuis 2014, la VVA est considérée comme faisant partie du syndrome génito-urinaire de la ménopause (GSM).1 Modifications anatomiques de la VVA (i.e. amincissement des rugosités vaginales, sécheresse des muqueuses, pâleur, fragilité et présence de pétéchies)2 se développent progressivement au cours des années et ne se résorbent pas spontanément. L’hypoestrogénisme entraîne une atrophie de l’épithélium vaginal, vulvaire, urétral et vésical. Par conséquent, l’indice de maturation vaginale (IMV), c’est-à-dire le rapport entre trois types de cellules épithéliales vaginales différentes, parabasale, intermédiaire et superficielle, évolue vers une prédominance des cellules parabasales. La production de glycogène diminue, le microbiote vaginal change, le pH vaginal augmente au-dessus de 4,5 et le risque d’infection vaginale augmente.3,4 Les symptômes associés sont la sécheresse, la dyspareunie, les démangeaisons, les brûlures et la dysurie.

Dans les pays européens, la prévalence de l’AVV post-ménopausique est d’environ 80%.5,6 Il convient de noter que 65% des femmes souffrent d’AVV dans l’année qui suit la ménopause. Les symptômes et les signes d’AVV surviennent également chez les femmes plus jeunes, avant la ménopause. Une étude italienne7 réalisée dans une cohorte de femmes âgées de 40 à 55 ans a observé une prévalence de VVA et de sécheresse vaginale de 36,8% et de 64%, respectivement.

La sécheresse vaginale et la dyspareunie sont les symptômes les plus gênants de l’AVV.8,9 Ces symptômes peuvent affecter la sexualité, l’intimité, le plaisir général, la satisfaction sexuelle, la relation avec un partenaire, la recherche d’une nouvelle relation et, en fin de compte, la santé émotionnelle et la qualité de vie de la femme.10-13

Le diagnostic de VVA peut être simple : les critères d’une grande étude italienne multicentrique (étude AGATA) indiquent que la concomitance d’un pH >5, sensation de sécheresse vaginale et un indice objectif à l’examen (amincissement des rugosités vaginales, sécheresse des muqueuses, pâleur, fragilité, et pétéchies), suffit pour poser le diagnostic. Quoi qu’il en soit, le diagnostic peut être encore plus facile car, comme le montrent les études épidémiologiques, toutes les femmes ménopausées atteintes de VVA souffrent de sécheresse vaginale et la sécheresse seule, sans VVA, n’est présente que dans un faible pourcentage de cas allant de 3 à 10%.4,6 Ainsi, la seule présence de sécheresse vaginale peut être suffisante pour le diagnostic de VVA post-ménopausique. La sécheresse vaginale est également le symptôme le plus gênant et sa présence est suffisante pour commencer un traitement.

Les options thérapeutiques comprennent des produits hormonaux et non hormonaux locaux et systémiques, allant du lubrifiant et des hydratants en vente libre aux médicaments tels que les œstrogènes vaginaux (crème, comprimés et anneau), les hormones systémiques et le modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM): l’ospémifène.14,15

Options thérapeutiques

Les thérapies de première intention pour les femmes présentant une AVV symptomatique comprennent les rapports sexuels qui peuvent être associés à des lubrifiants non hormonaux et l’utilisation régulière d’hydratants vaginaux à action prolongée ou d’œstrogènes vaginaux.14,16 Le traitement doit être commencé tôt, avant que des changements atrophiques irréversibles ne se produisent, et doit être poursuivi aussi longtemps que possible.17 Les hormones systémiques sont un traitement efficace, mais elles ne sont recommandées qu’aux femmes éligibles qui, au-delà du VVA, souffrent de troubles ménopausiques (par exemple, symptômes vasomoteurs).3,17

Les lubrifiants et hydratants vaginaux en vente libre sont souvent prescrits comme traitement de première intention et sont indiqués chez les femmes ayant des antécédents de cancers hormono-dépendants. Malheureusement, ils peuvent ne fournir qu’un bénéfice transitoire des symptômes vaginaux par rapport aux œstrogènes locaux.18 Lubrifiants vaginaux sont destinés à être utilisés pour soulager la friction et la dyspareunie et sont appliqués sur l’introït vaginal avant les rapports sexuels. Les lubrifiants à base d’eau sont les plus courants, probablement en raison de leur grande disponibilité et de leur prix bas. Contrairement aux lubrifiants à l’huile ou au silicone, ils ne tachent pas les draps ou la lingerie. Selon une revue récente, 19 lubrifiants à base d’eau devraient avoir un pH acide (pH 3,8–4,5) et une osmolarité inférieure à 380 mOsm / kg. Il s’agit de préserver le microenvironnement vaginal et de réduire les effets cytopathiques ou irritants sur la muqueuse vaginale. Les lubrifiants à base de silicone ne sont pas absorbés par la muqueuse vaginale; par conséquent, ils persistent plus longtemps. Une étude récente a rapporté que pendant les rapports sexuels, les lubrifiants à base de silicone pourraient réduire plus efficacement l’inconfort sexuel total que les produits à base d’eau.20

Les hydratants vaginaux, plutôt que les lubrifiants, sont localement absorbés par les couches superficielles, réhydratent le tissu muqueux sec et ont une action à long terme. Plus précisément, les effets bénéfiques des hydratants vaginaux sont principalement dus aux capacités d’adhésif et de tampon conduisant à la rétention d’eau des tissus et à la réduction du pH vaginal.21 Les hydratants à base de polycarbophiles sont aussi efficaces que la thérapie par les œstrogènes vaginaux pour réduire les symptômes de la VVA postménopausée22,23, mais pas pour améliorer la fonction sexuelle et la qualité de vie liée à la ménopause.24

Les œstrogènes locaux à faible dose, sous forme de crème, de comprimé ou d’anneau, sont tous efficaces contre les symptômes de l’AVV, avec une absorption systémique minimale. Ainsi, les produits œstrogènes vaginaux semblent être sûrs avec seulement quelques effets indésirables.25 Un examen comprenant 44 études publiées n’a rapporté aucun cas de thromboembolie ou de cancer du sein. Néanmoins, les données sur l’efficacité à long terme, les risques et la tolérabilité sont limitées car la plupart des études rapportées ont une période de suivi de seulement 12 semaines.26

Observance des traitements locaux

Des études épidémiologiques ont montré que la plupart des femmes interrompent le traitement vaginal. La raison de l’arrêt est qu’ils sont inconfortables, difficiles à appliquer et ennuyeux.9,13 De plus, de nombreuses femmes affirment une efficacité thérapeutique insuffisante, que ce soit pour une attente excessive ou un schéma posologique inadéquat.9 En effet, les différents types de traitements vaginaux sont prescrits sans une justification claire, une dose et un schéma clairs, et une indication claire sur la durée. Cette situation est en outre motivée par l’absence de directives claires sur les cycles thérapeutiques, les dosages et la durée.9 Selon une étude publiée en 2013, de nombreuses femmes traitées avec des œstrogènes vaginaux ont signalé des doses manquantes au moins une fois par mois, souvent en raison de désordres lors du remplissage et de l’insertion de l’applicateur, de désagréments généraux de la crème, de la nécessité de laver l’applicateur et de fuites de la crème après l’application.27

Ospémifène Une option innovante

Récemment, l’ospémifène, un nouveau médicament non hormonal, a été approuvé pour le traitement des symptômes de l’AVV. L’ospémifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM) de troisième génération, administré par voie orale à la dose de 60 mg par jour. Il a été initialement approuvé par la FDA28 et approuvé par la North American Menopause Society15 pour le traitement de la dyspareunie modérée et sévère associée à l’AVV. Suite à la publication récente d’un nouvel essai clinique, 29 ospémifène a également été approuvé pour le traitement de la sécheresse vaginale modérée à sévère. En Europe, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé l’ospémifène pour le traitement de tous les symptômes de l’AVV, de modéré à sévère. L’ospémifène est destiné à agir, en tant qu’agoniste, dans la vulve et le vagin, sans exercer d’effets secondaires majeurs dans d’autres organes. Grâce à la stimulation des récepteurs aux œstrogènes, l’ospémifène favorise la prolifération de la muqueuse épithéliale de la muqueuse vaginale.L’immunoréactivité 30 Ki-67, un indice de prolifération cellulaire, augmente énormément dans les couches basales de la muqueuse, échantillonnées à la fois dans le tiers supérieur et le tiers inférieur du vagin.30 L’effet est également perceptible sur le collagène vaginal. L’administration d’ospémifène augmente le collagène total à la fois dans la muqueuse vaginale et le vestibule. L’augmentation préférentielle du collagène de type I plutôt que de type III augmente la force et la résistance des tissus vaginaux.31 L’efficacité et l’innocuité de l’ospémifène ont été établies dans des études de phase II/III randomisées contrôlées versus placebo.32-35 Après seulement quatre semaines, l’administration d’ospémifène augmente les cellules superficielles et diminue les cellules parabasales et le pH vaginal. Parallèlement, les symptômes de l’AVV et la sexualité s’améliorent.29,32-35 Les données sur la tolérabilité sont confirmées par une analyse post-hoc récente documentant un faible taux d’abandon (7,6% avec l’ospémifène et 3,8% avec le placebo).36

Au niveau de la vulve et du vestibule vaginal, l’ospémifène réduit la transmission douloureuse des fibres nerveuses de type C qui transmettent des stimuli douleurs37 et exerce des effets trophiques. L’administration d’ospémifène pendant 20 semaines réduit la proéminence du méat urétral et de la paroi vaginale antérieure, la sténose de l’introït, la pâleur vestibulaire et l’érythème et améliore l’humidité vulvaire.38 Les modifications sont associées à l’amélioration du test de l’écouvillon à pointe de coton et de la fonction sexuelle.37 La douleur lors des rapports sexuels diminue, tandis que le désir et l’excitation augmentent.39,40

Ospémifène vs Œstrogènes vaginaux: Innocuité

L’AVV est une maladie chronique et évolutive qui nécessiterait un traitement à long terme. Malheureusement, l’observance du traitement est faible et de nombreuses femmes interrompent le traitement par voie vaginale en raison d’une inefficacité perçue, d’une administration peu pratique ou d’un risque perçu.

Plusieurs études ont porté sur la sécurité, en particulier sur l’endomètre, le sein et la coagulation. Il n’y a pas de comparaison directe entre l’ospémifène et les œstrogènes vaginaux, mais, à partir de l’analyse de la littérature, une comparaison indirecte historique peut être provisoirement effectuée (tableau 1). La sécurité endométriale des deux traitements semble être comparable sans aucune preuve d’un risque accru de cancer. Simon et al41 ont décrit un événement de carcinome de l’endomètre et un cas d’hyperplasie complexe sans atypie chez des femmes ménopausées traitées pendant 52 semaines avec une dose ultra-faible (10 microgrammes) de 17β-œstradiol dans des comprimés vaginaux. Dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle, un cas d’hyperplasie simple sans atypie et aucun cas de carcinome de l’endomètre n’a été diagnostiqué trois mois après la dernière administration d’un traitement à l’ospémifène de 12 semaines.35 Études à long terme, jusqu’à 52 semaines d’administration, ne montrent aucun effet de l’ospémifène sur l’endomètre.33,42

Tableau 1 Innocuité de l’ospémifène et Œstrogènes vaginaux sur le Risque de Cancer Hormono-Dépendant, de Thrombose Veineuse (TEV) ou de Maladie cardiovasculaire (MCV). Résumé de la littérature

Les œstrogènes administrés dans le vagin sont partiellement absorbés, ce qui augmente légèrement l’exposition systémique. Pour cette raison, ils sont considérés comme potentiellement nocifs pour le cancer du sein, bien qu’il n’y ait aucune preuve d’une augmentation du taux de cancer du sein pendant ou après leur administration.43

In vitro, l’ospémifène exerce des effets anti-œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein ER + MCF-7 en inhibant, de manière dose-dépendante, l’expression génique régulée par les œstrogènes de pS2.44 Les mêmes résultats sont observés chez des souris ovariectomisées in vivo, où l’ospémifène réduit la croissance des cellules cancéreuses MCF-7. Par rapport au contrôle, l’administration d’ospémifène inhibe la croissance tumorale de la MCF-7, avec une différence de volume qui devient significative après seulement 3 semaines de traitement.44 Des données similaires sont présentées dans une autre étude après seulement 4 semaines d’administration d’ospémifène.45

Les résultats in vitro et chez l’animal ont été reproduits sur du tissu mammaire, prélevé sur 26 femmes ménopausées en bonne santé subissant une mammoplastie réductrice. Dans ce modèle, l’ospémifène inhibe de manière significative la prolifération cellulaire induite par les œstrogènes.46 Les données cliniques sont également rassurantes.

L’innocuité de l’ospémifène sur le sein a été évaluée lors d’une analyse post-hoc de six essais cliniques de phase 2 et 3.36 Au total, 2 200 femmes ménopausées ont été randomisées soit en ospémifène, soit en placebo pour une durée médiane de traitement de 86 et 84 jours, respectivement. L’innocuité mammaire a été évaluée à la fois par mammographie, réalisée avant le traitement et après 12 mois, et par palpations mammaires effectuées avant le traitement, à 12 semaines, six mois et 12 mois. Aucun cas de cancer du sein n’a été observé. Prévalence d’événements indésirables tels que la tension mammaire (0,9% vs 0,6% pour le placebo), la douleur (0,6% vs 0.3%) et un épaississement mammaire (0,6% vs 0,4%) étaient similaires dans le groupe ospémifène et placebo (2,5% vs 2,2% pour le placebo).36 La densité mammaire n’a pas été évaluée. Cependant, aucun autre résultat anormal cliniquement significatif d’une mammographie n’a été rapporté, et la prévalence des résultats anormaux non cliniquement significatifs était similaire entre l’ospémifène et le placebo.36 Sur la base de ces données précliniques et cliniques, l’ospémifène est le seul traitement VVA qui stimule les récepteurs des œstrogènes au niveau du vagin, qui peut être prescrit aux femmes ayant des antécédents de cancer du sein, après la fin du traitement adjuvant.47

Les œstrogènes systémiques48 et les MEV, tels que le raloxifène ou le tamoxifène, 49-51 augmentent le risque de thromboembolie veineuse (TEV). La TEV n’est pas augmentée par les œstrogènes vaginaux.43 De plus, l’ospémifène n’augmente pas le risque d’ETV. Dans une analyse post-hoc de 6 études de phase II et de phase III, l’incidence des événements cardiovasculaires (c.-à-d. thrombose veineuse profonde spécifique, accidents vasculaires cérébraux et hémorragies cérébrales) s’est avérée très faible, tant dans le groupe ospémifène (0,3%) que dans le groupe placebo (0,1%).36 Dans cette dernière analyse, seuls deux patients à haut risque ont signalé une TEV pendant l’ospémifène, sans aucun cas d’embolie pulmonaire ni de thrombose veineuse rétinienne. Une analyse post hoc récente de cinq études cliniques contrôlées par placebo a montré que, par rapport au placebo, l’ospémifène, jusqu’à 12 mois d’utilisation, diminue le fibrinogène, un facteur de risque connu de maladie coronarienne et d’ETV et, de même que les œstrogènes oraux,52 il augmente les HDL et réduit les LDL.53 Contrairement aux œstrogènes oraux, 52 l’ospémifène n’augmente pas les triglycérides.53 Dans une analyse observationnelle post-commercialisation des données intermédiaires de 2 ans de l’Étude de sécurité Post-autorisation (PASS), l’incidence de la TEV dans le groupe des femmes recevant de l’ospémifène (0,12%) est inférieure à celle des femmes recevant d’autres MEV pour des raisons non néoplasiques (0,64%), ou des femmes atteintes de VAV ne recevant aucun traitement (1,23 %).54 Aucun risque accru de maladies cardiovasculaires, de tumeurs mammaires, d’hyperplasie de l’endomètre ou de pathologies gynécologiques de toute nature n’est également observé.54

Ospémifène vs Œstrogènes vaginaux: Effets indésirables

Des effets indésirables ont été rapportés pour les deux types de traitement, notamment des bouffées de chaleur, des pertes vaginales, des spasmes musculaires et des maux de tête (tableau 2). Parmi les femmes traitées par l’ospémifène, les bouffées de chaleur ont été l’événement indésirable le plus rapporté (7,5 % contre 2,6 % pour le placebo) et, bien que faible, la raison la plus fréquente d’arrêt du traitement (1,0 %).36 La fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur étaient plus élevées au cours des quatre premières semaines de traitement et diminuaient par la suite avec une utilisation continue.55 Ces symptômes ont également été observés avec l’œstradiol vaginal, mais avec une incidence inférieure à 1%.56

Tableau 2 Risque d’effets secondaires, Taux d’arrêt du traitement, Adhérence à , La satisfaction et le Coût global du traitement par l’Ospémifène ou les œstrogènes vaginaux. Résumé de la littérature

Des pertes ou une gêne vaginales ont été rapportées chez jusqu’à 10 % des patientes traitées par l’estradiol vaginal.43,56 Simon et al ont rapporté que l’un des événements indésirables liés au traitement les plus fréquents au cours de l’ospémifène était les pertes vaginales (3,8% contre 0,3% pour le placebo), mais cela n’a entraîné l’arrêt du traitement que chez 0,5% des patientes.36

Comme on l’a noté avec d’autres SERM, des spasmes musculaires sont fréquemment rapportés chez les femmes utilisant de l’ospémifène (3,2% vs 0,9%)36 et sont généralement décrits comme des crampes aux jambes légères ou modérées. Cet effet secondaire n’a jamais été signalé avec les œstrogènes locaux.43 Des céphalées ont été rapportées avec la même fréquence pendant le placebo ou l’ospémifène (2,4 % vs 2.4%) 36 alors que son incidence avait tendance à être plus élevée allant de 1 à 10% lors de l’utilisation d’œstrogènes vaginaux.43,56

Par conséquent, l’ospémifène et les œstrogènes locaux semblent avoir une tolérance similaire, mais l’acceptabilité, l’observance du traitement et l’arrêt du traitement peuvent différer en raison de la formulation pharmaceutique et de la voie d’administration différentes (tableau 2).

Ospémifène vs Œstrogènes vaginaux: Observance du traitement et satisfaction

Une étude évaluant l’observance du traitement par œstrogènes vaginaux a rapporté que les utilisatrices de ces formulations omettent une dose au moins une fois par mois, souvent à cause du désordre, du désagrément général de la crème, de la nécessité de laver l’applicateur et de la fuite de la crème après l’application.27 L’observance du traitement, c’est-à-dire le nombre de jours couverts par le traitement sur le nombre total de jours considérés, a récemment été évaluée dans une étude de 12 mois, comparant l’ospémifène et les œstrogènes vaginaux. L’étude a été réalisée chez 86 946 patients présentant plus d’une réclamation en pharmacie pour des médicaments liés à la dyspareunie.57 L’adhérence la plus élevée a été observée pour l’ospémifène par rapport à l’hormonothérapie locale sans anneau, par exemple la crème œstrogène conjuguée, l’insert vaginal œstradiol et la crème œstradiol (40% vs 21%; p < 0,0001). Seul l’anneau a montré une adhérence plus élevée au traitement (52%). La persistance (c’est-à-dire le moment approprié de la recharge du médicament) était également plus élevée pour l’ospémifène que pour les crèmes vaginales (23% vs 4-16% de la crème vaginale; p< 0,0001). L’anneau avait la persistance de traitement la plus élevée (44%). Le taux d’arrêt de l’ospémifène était de 77,1% et il était significativement plus faible (P < 0,0001) que celui de l’insert vaginal à l’œstradiol (83,6%), de la crème d’œstrogènes conjugués (95,0%) et de la crème à l’œstradiol (93,7%). L’anneau vaginal présentait le taux d’arrêt le plus faible (56,4 %). Sur ces bases, l’ospémifène peut être considéré comme supérieur aux œstrogènes vaginaux mais pas à l’anneau vaginal, en termes d’adhérence, de persistance et de poursuite du traitement. Cependant, l’anneau n’a pas l’indication au traitement de la dyspareunie, que l’ospémifène a.58 En outre, les coûts des soins de santé, qui prennent en compte le coût du produit et des consultations médicales sur une période de 12 mois, sont plus élevés pour l’anneau et les œstrogènes vaginaux que pour l’ospémifène. Le coût de l’ospémifène est plus élevé que celui des thérapies hormonales locales, mais les consultations médicales sont moins nombreuses pour les femmes sous ospémifène que pour les autres thérapies. Cela soutient indirectement une efficacité et une tolérabilité plus élevées de l’ospémifène par rapport à tout type de traitement vaginal, probablement également conséquence d’une plus grande adhérence et persistance au traitement.

Enfin, lors de l’utilisation de l’anneau, les femmes se préoccupent de son insertion ou de son retrait, des infections vaginales, de l’hygiène et de la propreté, de la dose d’œstrogènes administrée et de son ressenti.27 Une enquête récente a évalué les perceptions des femmes à l’égard de la VVA et de ses options thérapeutiques.59 femmes symptomatiques de plus de 45 ans ont été invitées à répondre à une enquête contenant 63 questions sur les symptômes de l’AVV, l’état de la ménopause, les options thérapeutiques, le mode de prescription, l’efficacité et l’acceptabilité. Parmi les 1 858 femmes qui ont répondu à l’enquête, 7% étaient des  » utilisatrices actuelles » d’un traitement pharmaceutique contre l’AVV (y compris les œstrogènes vaginaux ou les SERMS oraux), 18 % étaient des « anciennes utilisatrices » de ce traitement, 25 % étaient des utilisatrices actuelles ou anciennes de produits en vente libre (OTC) comme des lubrifiants ou des hydratants vaginaux, et 50 % n’avaient jamais utilisé de traitement ( » jamais utilisatrices »). Le traitement le plus recommandé chez les utilisateurs actuels ou anciens était l’œstrogène vaginal et les hormones orales, mais parmi ceux qui n’avaient jamais utilisé de traitement, 35% ont déclaré que rien ne les convaincrait d’utiliser des hormones. La peur d’utiliser des hormones et l’inconfort avec l’application rendent les traitements hormonaux locaux difficilement acceptés par les femmes.59 Peur de l’absorption systémique et de l’administration gênante de crèmes locales, adhérence réduite au traitement. Seules quelques femmes (33 à 42%) utilisaient plus d’une fois par semaine des œstrogènes vaginaux prescrits « en continu », et 75% des femmes utilisaient des hydratants et des lubrifiants « au besoin », au lieu de quelques fois par semaine. L’observance la plus élevée du traitement a été observée chez les femmes recevant la dose quotidienne d’ospémifène (59%). La satisfaction était également la plus élevée avec l’ospémifène, atteignant 67% des utilisateurs. La satisfaction à l’égard des lubrifiants et des hydratants utilisés « au besoin » n’était que de 15% et celle des œstrogènes vaginaux pour les crèmes, les comprimés ou l’anneau variait entre 33 et 35%.59

En conclusion, l’observance, la persistance et la satisfaction des femmes à l’égard du traitement à long terme sont plus élevées pour l’ospémifène que pour les autres produits.59 C’est probablement la conséquence d’une combinaison d’efficacité et de facilité d’utilisation. Contrairement à d’autres thérapies locales, l’ospémifène n’a besoin d’aucun schéma de traitement, il suffit de prendre une pilule par jour. L’observance du traitement est favorisée par l’administration orale d’un médicament non hormonal qui évite les inconvénients de l’application locale de thérapies et la peur des hormones.59,60

Conclusion

L’ospémifène est le premier traitement oral de l’AVV qui fournit un traitement alternatif aux patientes inadaptées aux produits vaginaux ou aux œstrogènes. Ses caractéristiques cliniques permettent de proposer des thérapies à long terme pour l’AVV qui ont la possibilité d’être suivies. L’ospémifène augmente non seulement le nombre de femmes pouvant être traitées pour l’AVV, mais augmente également l’observance et la persistance du traitement.

En conséquence, dans le domaine de la thérapie VVA, l’ospémifène représente une évolution innovante, qui peut aider à réduire le fardeau des symptômes et les conséquences de la VVA post-ménopausique.