Le tractus gastro-intestinal est le plus grand organe endocrinien du corps et aurait un rôle important de régulation de l’appétit en tant que source de diverses hormones peptidiques régulatrices.5, 15 On pense que la satiété post-prandiale est régulée par un système sensoriel qui communique entre l’intestin et les centres de régulation de l’appétit dans le cerveau, l’hypothalamus étant responsable de la détection des nutriments et de l’énergie et des ajustements correspondants dans l’apport alimentaire.1 Dans l’intestin, il existe un ensemble de cellules endocrines, qui synthétisent et libèrent diverses hormones en réponse à l’apport en nutriments et en énergie1, et il a été démontré que ces hormones influencent l’appétit chez les humains et les rongeurs lorsqu’elles sont administrées à des niveaux physiologiques 7, 48 (tableau 1). La distinction entre de véritables effets de satiété et une réduction de l’appétit due à des nausées ou à des sentiments de mauvaise santé peut potentiellement confondre les résultats expérimentaux. L’apport alimentaire est influencé non seulement par l’état nutritionnel, mais également par divers indices d’appétence, y compris le goût et l’odorat.L’administration de 49, 50 doses par gavage oral peut être utilisée pour atténuer l’aversion potentielle au goût et / ou à l’odorat et permettre efficacement une analyse plus critique des résultats de ces études. Collectivement, contrairement à la leptine et à l’insuline, qui ont été proposées pour signaler l’état énergétique à long terme, on pense que les hormones intestinales jouent un rôle essentiel dans l’initiation et la fin des repas.51, 52

La cholécystokinine

La CCK, la première hormone intestinale signalée pour affecter l’appétit, 53 s’est avérée réduire de manière dépendante l’apport alimentaire chez les rats 53 et les humains 54 et, en réponse à l’initiation des repas, les concentrations plasmatiques ont augmenté en 15 min.55 Dans le tractus gastro-intestinal, la CCK est principalement synthétisée et libérée par le duodénum et le jéjunum56, où ses effets régulateurs locaux comprennent la stimulation de la contraction de la vésicule biliaire et l’inhibition de la vidange gastrique.57 En plus de sa distribution du tractus gastro-intestinal, le CCK est également largement distribué dans l’hypothalamus, principalement dans l’éminence médiane et le noyau ventromédial, et représente le neuropeptide le plus abondant dans le SNC.58 Il a été démontré que la CCK administrée de manière centralisée réduisait la consommation de nourriture chez les rongeurs,59 tandis que l’administration périphérique réduisait la consommation de nourriture chez les rongeurs et les humains, grâce à une réduction de la taille et de la durée des repas.60 En conséquence, la CCK a été étudiée comme cible thérapeutique potentielle pour la prise en charge de l’obésité.5 Cependant, des augmentations compensatoires de la fréquence des repas, 61 le développement de la tolérance après perfusion (intrapéritonéale),62 et la courte demi-vie du peptide63 peuvent compromettre l’utilité thérapeutique de la CCK. De plus, les niveaux circulants en réponse à l’ingestion calorique post-chirurgie gastro-intestinale ont été rapportés inchangés.64 Deux sous-types de récepteurs CCK ont été caractérisés, y compris CCKA et CCKB, dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau, respectivement.63 Des deux, il existe des preuves que le CCKA est le régulateur le plus important de la prise alimentaire,65 et une inversion de l’effet inhibiteur sur la prise alimentaire après l’administration d’un antagoniste du CCKA chez le rat,66 et une augmentation de la faim et de la taille des repas chez l’homme,67 ont été démontrées. Ces dernières années, le principal domaine d’intérêt thérapeutique pour les agonistes des récepteurs CCKA a été le traitement de l’obésité.68 Chez les rats knockout récepteurs CCKA, il y a une augmentation provoquée de la taille des repas et de l’obésité qui en résulte,69 attribuable à la surexpression des neurones NPY dans l’ARC.70 Il a été démontré que l’agoniste du récepteur CCKA Gl181771X, actif par voie orale, inhibe efficacement et en toute sécurité la vidange gastrique chez l’homme 71, mais une étude randomisée en double aveugle de 24 semaines chez des sujets obèses n’a montré aucune réduction nette du poids corporel et aucun effet bénéfique sur le tour de taille.72 Ainsi, comme pour l’utilité thérapeutique de l’administration de CCK, la monothérapie par récepteur CCKA semble peu prometteuse en tant que futur outil anti-obésité. Cependant, la majorité des recherches sur l’utilité thérapeutique potentielle de la CCK et des ligands récepteurs CCK actifs par voie orale n’ont eu lieu qu’au cours de la dernière décennie. Des essais supplémentaires sur l’homme sont nécessaires pour étayer et renforcer les données existantes révélées par des études animales et humaines, et des études futures, impliquant peut-être une co-administration avec d’autres hormones intestinales, pourraient être justifiées.

Ghréline

La ghréline, hormone peptidique à 28 acides aminés, produite principalement dans l’estomac,73 représente la seule hormone intestinale orexigène connue identifiée à ce jour.5 La ghréline se lie au récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance qui est fortement exprimé dans l’hypothalamus et le tronc cérébral.74 Bien que ses mécanismes de signalisation restent à comprendre complètement, un rôle particulièrement important pour l’ARC hypothalamique et ses neurones co-exprimant NPY/AgRP a été suggéré.75 L’expression du récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance a été démontrée dans les neurones NPY, 76 et les antagonistes NPY et AgRP ont été démontrés pour abolir l’alimentation induite par la ghréline. Depuis sa découverte en 199973, il a été proposé que la ghréline fonctionne comme un initiateur de repas, en partie en raison de ses puissants effets stimulant l’appétit chez les rats qui se nourrissent librement.77 Il a également été démontré que la ghréline stimulait l’appétit chez les humains maigres et obèses, 78, 79 et la perfusion (intraveineuse) chez des volontaires sains, à une concentration similaire à celle observée après un jeûne de 24 h, augmentait l’appétit et l’apport alimentaire lors d’un repas buffet de près de 30%.Il a également été démontré que l’injection sous-cutanée 1 induit de manière significative l’appétit et augmente l’apport alimentaire.80 Chez les sujets obèses, il a été démontré que les taux de ghréline à jeun étaient inférieurs à ceux des témoins de poids normaux et augmentaient après une perte de poids induite par le régime alimentaire.81 La chute post-prandiale généralement attendue des taux de ghréline circulante est également atténuée, voire absente chez les obèses,82 suggérant un rôle de la ghréline dans la physiopathologie de l’obésité.83 En revanche, les taux de ghréline circulante ont été signalés comme étant nettement réduits après la chirurgie gastro-intestinale, ce qui pourrait améliorer l’effet de réduction de poids de la procédure.81 Depuis cette étude initiale, cependant, de nombreuses autres études n’ont rapporté aucun changement 84,85 et une augmentation86,87 des taux circulants de ghréline à jeun et post-prandiale après une chirurgie gastro-intestinale, mettant ainsi en évidence la compréhension incomplète de l’effet de la chirurgie sur les taux circulants de cette hormone intestinale orexigène. Des preuves plus convaincantes du rôle de la ghréline dans l’homéostasie énergétique nécessitent que le blocage de sa signalisation entraîne une diminution du poids corporel.Il a été démontré que le blocage pharmacologique de la ghréline entraîne une diminution de l’apport alimentaire et du poids corporel chez les rongeurs 77 et que les rongeurs déficients en récepteurs de la ghréline ou de la ghréline résistent à l’obésité induite par l’alimentation.89, 90 Chez les souris obèses induites par l’alimentation, il a été démontré que l’antagoniste sélectif des récepteurs de la ghréline YIL-870 favorisait une réduction significative du poids par la perte de masse grasse, attribuable aux effets anorexigènes à médiation centrale du blocage du récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance.91 Plus de preuves sont nécessaires pour étayer ces résultats chez l’homme. Il est maintenant bien établi que la ghréline joue un rôle dans l’homéostasie énergétique globale, mais les voies qui médient ses effets et son rôle dans les effets de la chirurgie gastro-intestinale nécessitent une caractérisation plus poussée. La prévention du gain de poids par le blocage des récepteurs pré-prandiaux peut représenter le rôle le plus prometteur de la ghréline en tant que futur agent anti-obésité utile.

Polypeptide pancréatique

Le peptide anorexigène de 36 acides aminés PP, est principalement synthétisé et libéré par le pancréas endocrinien, 15 et dans une moindre mesure, par le côlon et le rectum.5 Niveaux sont faibles pendant l’état de jeûne et augmentent proportionnellement à l’apport calorique.92 L’intérêt pour le ciblage pharmacologique de la famille Y des récepteurs couplés aux protéines G en tant que stratégie anti-obésité a considérablement augmenté ces dernières années.93 Bien que le PP puisse fonctionner sur tous les récepteurs Y, il a été démontré qu’il avait la plus grande affinité pour le récepteur Y4,94 la réduction de l’apport alimentaire étant complètement abolie chez les rongeurs knockout du récepteur Y4.95 PP administrés en périphérie entraîneraient une réduction de l’apport alimentaire, tant chez les rongeurs que chez les humains.7,96 Il a également été démontré que l’administration de PP périphérique entraînait une augmentation de la dépense énergétique et une réduction du poids corporel chez les rongeurs,97 et une réduction démontrée de l’appétit et de l’apport alimentaire chez les humains maigres et obèses a permis de mieux comprendre son utilité potentielle contre l’obésité.7 Les effets de modulation de l’appétit et du bilan énergétique rapportés de l’agonisme PP Y4 ont été principalement attribués à des actions indirectes via le tronc cérébral, en particulier par la modulation des processus digestifs, mais l’hypothalamus aurait également un rôle critique dans la réduction de l’apport alimentaire médiée par le PP.97 L’ARC hypothalamique, accessible à la PP, 98 exprime les récepteurs Y4, et l’administration de PP sur une période de 24 h chez la souris a montré une réduction significative de l’expression de l’ARNm NPY.97 Malgré ses effets anorexigènes démontrés et son utilité possible contre l’obésité, les noyaux hypothalamiques exacts et les voies en aval par lesquelles l’agonisme PP Y4 agit pour réguler l’apport alimentaire et le poids corporel n’ont cependant pas encore été complètement élucidés.99 Une étude récente chez la souris a démontré la suppression périphérique médiée par le PP des voies orexigènes dans la région hypothalamique latérale, ou « centre d’alimentation », et la régulation à la hausse des voies anorexigènes dans l’hypothalamus ventromédial, ou « centre de satiété ».99 Il a été démontré que ces effets étaient médiés par le récepteur Y4, car ils n’étaient pas reproductibles chez les souris knockout du récepteur Y4. Bien que les effets anorexigènes régulés hypothalamiquement de la PP restent à caractériser complètement, un produit ayant la capacité d’augmenter la production endogène de PP tout en évitant la dégradation de la circulation, ou d’augmenter la signalisation médiée par Y4, serait certainement prometteur comme futur outil anti-obésité.

Le peptide YY

PYY, un membre de la famille de protéines PP-fold à laquelle appartient également PP, est ainsi nommé en raison des résidus de tyrosine à ses terminaisons N et C.100 Le peptide de 36 acides aminés sur toute la longueur est synthétisé et libéré à partir des cellules L du tractus gastro-intestinal, cependant, la plupart des PYY dans la circulation se trouvent sous la forme de 34 acides aminés PYY3-36, ayant été tronqués à l’extrémité N.101 Les niveaux circulants de PYY3-36 sont influencés par la composition des repas et la teneur en calories, et deviennent élevés en 1 h après l’alimentation.102 Semblable au PP, le PYY3-36 administré par voie périphérique exerce ses effets inhibiteurs de l’apport alimentaire via la famille Y des récepteurs couplés à la protéine G, mais avec une préférence pour le récepteur Y2.103 L’inhibition de la prise alimentaire en réponse à l’administration d’un agoniste sélectif de Y2, 104 et l’atténuation de cet effet inhibiteur en réponse à des antagonistes de Y2, 105 ont fourni des preuves de cette découverte. Comme les taux de PYY3−36 circulants sont souvent plus bas à l’état obèse, il a été suggéré que cette caractéristique pourrait en fait avoir un rôle causal dans le développement de l’obésité.106 Du point de vue de l’utilité thérapeutique, il a été démontré que PYY3−36 avait des effets anorexigènes non seulement chez les personnes de poids normal, mais également chez les obèses. Dans un essai composé d’humains maigres et obèses, l’administration de PYY3−36 (intraveineuse) entraîne une diminution de l’appétit et une restriction de près de 30% de l’apport calorique dans les deux groupes.107 Les capacités anorexigènes du PYY3−36 exogène étant entièrement intactes chez l’obèse, on ne pense pas que la résistance existe dans l’état obèse, ce qui a encouragé des études de perte de poids à plus long terme impliquant une administration chronique. Des augmentations significatives des taux circulants de PYY3−36 ont également été signalées après la chirurgie gastro-intestinale108, contribuant peut-être au maintien initial et à long terme de la perte de poids attribuée à la procédure. Il a été démontré que la mise au point d’un spray nasal PYY3−36 pour une administration trois fois par jour entraîne une réduction de poids modeste chez l’humain109, cependant, des effets secondaires, notamment des nausées et des vomissements, ont été observés au cours des essais cliniques. Ceci, en plus des nausées et de l’aversion gustative conditionnée précédemment rapportées chez les souris en réponse à des doses de réduction de l’apport alimentaire,110 a limité l’utilité des agonistes des récepteurs PYY3-36 ou Y2 en tant qu’agents anti−obésité. Le développement d’analogues plus puissants, de différentes voies d’administration ou de régimes posologiques, ou de nouvelles approches combinatoires avec d’autres hormones intestinales peuvent aider à libérer le potentiel futur de PYY3−36 en tant que thérapie anti-obésité.

Peptide de type glucagon (GLP)-1

Dans l’intestin, le GLP-1 est libéré par les cellules L de l’intestin grêle et du côlon en proportion des calories ingérées.111 Chez les humains maigres et obèses, il a été démontré que le GLP-1 administré en périphérie exerce des effets anorexigènes 112,113, d’autres influences possibles sur l’apport alimentaire étant liées à une réduction de la vidange gastrique et à une suppression de la sécrétion d’acide gastrique.114 Il a été démontré que les agonistes des récepteurs GLP-1 ou GLP-1 administrés de manière centrale et périphérique améliorent la satiété, réduisent l’apport alimentaire et favorisent la perte de poids chez les rongeurs et les humains.115, 116, 117 Personnes obèses ont été signalées pour provoquer des retards dans la libération post-prandiale de GLP-1, et donc présenter des niveaux circulants réduits du peptide.118 Néanmoins, ils restent sensibles au GLP-1 administré en périphérie et à ses effets anorexigènes.113 Comme avec PYY, il a été démontré que la chirurgie gastro-intestinale améliore la réponse GLP-1 post-prandiale.119 En raison de l’inactivation et de la clairance par l’enzyme dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), la demi-vie du GLP-1 est estimée à 5 min 5, ce qui représente un obstacle majeur sur la voie de son éventuelle utilité thérapeutique. Les approches actuellement étudiées contre la demi-vie courte du GLP-1 comprennent l’inhibition du DDP-IV et le développement d’analogues du GLP-1 plus stables.120 L’inhibition du DPP-IV a eu des applications utiles dans le traitement du T2DM, 121 mais des résultats moins prometteurs ont été démontrés en termes d’utilité anti-obésité.120 Le développement d’agonistes des récepteurs GLP-1 non peptidiques ou résistants au DPP-IV a donc attiré l’attention plus récemment et pourrait s’avérer plus prometteur en tant que thérapies anti-obésité. L’analogue du GLP-1, exendin-4, découvert à partir du venin du monstre de Gila, Heloderma suspectum, 122, est actuellement étudié comme agent anti-obésité chez les humains non diabétiques. Cependant, des effets secondaires mineurs mais indésirables, y compris des nausées et des vomissements, ont été rapportés120, limitant ainsi son utilisation en termes de dose maximale tolérable. L’analogue GLP-1 à longue demi-vie hautement homologue, le liraglutide, a également été démontré comme un agent pharmacologique de réduction du poids corporel bien toléré chez l’homme, mais les nausées transitoires restent l’effet secondaire le plus courant.117 123 analogues présentant une plus grande similitude avec la forme humaine du GLP-1 sont actuellement à l’essai et la détermination de leur efficacité en tant qu’agents anti-obésité est en cours.120 Outre les approches actuellement étudiées, des recherches futures visant à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la production endogène de GLP-1 seraient bénéfiques. Avec les effets de satiété additifs connus du GLP-1 et du pyy124, l’exploitation de la production endogène de GLP-1 peut également conduire à une nouvelle approche combinatoire anti-obésité.

Oxyntomoduline

Les premiers travaux chez le rat sur un peptide ayant une action inhibitrice sur les glandes oxyntiques de l’estomac conduisent à l’avènement du nom OXM pour l’hormone intestinale maintenant bien établie.125 OXM partage la même molécule précurseur que le GLP-1, est co-sécrétée avec le GLP-1 après l’alimentation et sa libération est également proportionnelle à la teneur en calories des repas.126 L’OXM administré de manière centralisée et périphérique réduit l’apport alimentaire et augmente la dépense énergétique chez les rongeurs, et des réductions du poids corporel ont été rapportées en réponse à des injections chroniques.127 L’administration périphérique chez l’homme augmente la satiété et réduit l’apport alimentaire, les injections répétées entraînant une diminution du poids corporel.128 Il existe également des données à l’appui de l’OXM favorisant une augmentation de la dépense énergétique chez l’homme.129 Le mécanisme d’action anorexigène de l’OXM reste flou et son rôle dans la pathogenèse de l’obésité n’a pas été largement étudié.120 De plus, un récepteur OXM spécifique n’a pas encore été découvert.5 Comme il a été démontré que l’injection d’antagonistes du récepteur du GLP-1 dans l’ARC bloquait les effets anorexigènes de l’oxm127, il a été proposé que l’OXM puisse signaler via le récepteur du GLP-1, bien que son affinité de liaison au récepteur soit significativement plus faible.130 De plus, il a été récemment démontré que l’OXM nécessite le récepteur GLP-1, car son effet est aboli chez les souris knockout du récepteur GLP-1.131 Il est également possible qu’un récepteur OXM inconnu existe, mais il partagerait presque certainement des similitudes avec le récepteur GLP-1. Malgré l’implication probable du récepteur GLP-1 dans la signalisation OXM, les voies sont probablement séparées.127 À concentrations égales, le GLP-1 et l’OXM provoquent des effets anorexigènes, malgré la grande disparité de l’affinité de liaison au récepteur du GLP-1.129 Semblable au GLP-1, l’utilité thérapeutique potentielle de l’OXM peut, en partie, être entravée en raison de son inactivation par le DPP-iv5, bien que ses effets sur la prise alimentaire chez l’homme soient plus puissants,132 et il est rapporté qu’il provoque moins de nausées que le GLP-1.15 Un essai récent portant sur l’analogue d’OXM TKS1225 a démontré qu’il était de plus en plus souhaitable de transformer l’OXM en un agent anti-obésité. Suscitant des effets rassasiants comparables à ceux du GLP-1 133 ainsi que le potentiel anti-obésité déjà bien démontré du GLP-1, l’OXM peut également se présenter comme une hormone puissante candidate pour lutter contre l’épidémie d’obésité.