Ranibizumab

Le Ranibizumab (Lucentis®; fabriqué aux États-Unis par Genentech/Roche) est un fragment d’anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant qui se lie et inhibe le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A). Le VEGF est une protéine de signal biochimique qui favorise l’angiogenèse dans tout le corps et dans les yeux. En se liant au VEGF-A, le ranibizumab interrompt l’interaction du VEGF avec ses récepteurs et empêche ainsi la croissance ultérieure de nouveaux vaisseaux sanguins.

• Aperçu
• Mécanisme d’action
• Indications
• Dosage
• Préparation et administration
• Les essais cliniques
• Œdème maculaire diabétique (EMD)
• Rétinopathie diabétique chez les patients avec ou sans DME
• Dégénérescence maculaire liée à l’âge (néovasculaire avec néovascularisation CNV/choroïdienne)
• Occlusion veineuse rétinienne
• La néovascularisation choroïdienne myope (mCNV)
• Sécurité et précautions
• Considérations et comparaisons
• Comparaison des Agents Anti-VEGF

Aperçu

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est une cytokine importante dans l’angiogenèse (3). La famille VEGF se compose de VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D et VEGF-E, et d’un facteur de croissance placentaire (PIGF). Le VEGF-A est la principale cible actuelle pour le traitement des maladies de la rétine (12). Il se lie au domaine de liaison des ligands extracellulaires de deux récepteurs de la tyrosine kinase: VEGFR-1 et VEGFR-2 (2,3).

Le VEGFR-1 induit une hématopoïèse, mais présente une faible phosphorylation de la tyrosine, ce qui indique que les effets du VEGF-A sur l’endothélium vasculaire se produisent principalement par le biais du VEGFR-2 (3,12)

L’interaction entre le VEGF et le VEGFR-2 conduit à la dimérisation et à l’activation d’une voie de signalisation interne qui modifie la transcription des gènes impliqués dans l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire. Dans cette cascade, la disponibilité du VEGF-A agit comme une étape limitant le taux d’angiogenèse et de vasculogenèse (2,3). Les preuves montrent également que le PIGF interagit avec le VEGF-A dans ces processus et que le blocage du PIGF est bénéfique pour certaines conditions rétiniennes (12).

Grâce à un épissage alternatif, VEGF-A a 9 isoformes: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 et VEGF206 (3,4). Toutes les isoformes fonctionnent comme des dimères, mais leur taille et leur capacité à se lier à l’héparine ou aux neuropilines varient (12). L’isotope le plus pertinent sur le plan physiologique est le VEGF165(3). VEGF165 est une glycoprotéine homodimérique sécrétée de 45 kDa se liant à l’héparine avec une fraction significative liée à la surface cellulaire (4).

Lorsqu’il est injecté au début de l’hyperoxie, le VEGF aide au sauvetage du système vasculaire rétinien et à la prévention de la mort apoptotique dans les cellules endothéliales, agissant comme facteur de survie in vivo (23). Le VEGF module également la production de métalloprotéinases endothéliales, ce qui contribue à sa capacité à favoriser la dégradation des tissus et l’invasion des cellules endothéliales (24).

Des niveaux élevés de VEGF-A sont trouvés dans le liquide vitreux des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge, de rétinopathie diabétique8, d’œdème maculaire et de glaucome néovasculaire (9). De plus, l’expression régulée du VEGF est associée à l’angiogenèse tumorale et à la perfusion (16) Les cellules hypoxiques sont principalement responsables de la production de VEGF en raison d’une pression interstitielle élevée, bien que les hormones hypophysaires, les cytokines inflammatoires et d’autres facteurs régulent également la production de VEGF dans les processus métaboliques (9,16) D’autres conditions associées à des niveaux élevés de VEGF sont la perméabilité vasculaire et l’angiogenèse. Ceux-ci peuvent entraîner des saignements et des fuites de liquide sous la rétine ou l’EPR (épithélium pigmentaire rétinien), entraînant une perturbation ou une perte de vision (3,9)

Mécanisme d’action

L’anticorps A4.6.1 est l’un des quatre anticorps de l’isotope IgG1 qui se lie et neutralise le plus efficacement le VEGF121, le VEGF165 et le VEGF189. Le ranibizumab est un fragment Fab de 48 kD de l’anticorps A4.6.1 (1,3). Le ranibizumab n’a pas de région Fc, ce qui lui permet d’éviter le recyclage des Fc et le rend significativement plus petit que l’anticorps de taille normale. On pense que la taille plus petite facilite la pénétration dans la rétine et accélère la clairance systémique; cependant, cela peut également accélérer la clairance du vitré (3,7).

Le Ranibizumab se lie au site de liaison aux récepteurs du VEGF-A, ce qui inhibe la liaison des molécules du VEGF à leurs récepteurs à la surface des cellules endothéliales.3,6 Le ranibizumab bloque toutes les isoformes du VEGF-A(6). Chaque molécule de ranibizumab n’a qu’un seul site de liaison pour le VEGF, ce qui implique que deux molécules de ranibizumab sont nécessaires pour lier un dimère de VEGF (7).

Indications

L’injection intravitréenne de ranibizumab (LUCENTIS®; Genentech, Inc) a été approuvée pour la première fois par la FDA en 2006 pour la dégénérescence maculaire humide liée à l’âge. Depuis lors, il a été approuvé pour le traitement de l’œdème maculaire consécutif à l’occlusion de la veine rétinienne et à l’œdème maculaire diabétique. Plus récemment, il a été approuvé en 2015 pour les patients atteints de rétinopathie diabétique (10).

Dosage

La dose approuvée d’injection intravitréenne de ranibizumab est de 0,3 ou 0,5 mg dans 0,05 mL. Les recommandations posologiques varient selon les indications.

Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide): La dose recommandée pour le Ranibizumab est de 0,5 mg (0,05 mL) administrée une fois par mois par injection intravitréenne.

Oedème maculaire Après Occlusion de la veine rétinienne: La dose recommandée de Ranibizumab est de 0,5 mg (0,05 mL) administrée une fois par mois par injection intravitréenne.

Œdème maculaire diabétique (EMD): La dose recommandée pour le Ranibizumab est de 0,3 mg (0,05 mL) administrée une fois par mois par injection intravitréenne.

Rétinopathie diabétique (DR) avec ou sans EMD: La dose recommandée pour le Ranibizumab est de 0.3 mg (0,05 mL) administrés une fois par mois par injection intravitréenne.

néovascularisation choroïdienne myope (mCNV): La dose recommandée pour le Ranibizumab est de 0,5 mg (0,05 mL) administrée une fois par mois (28 jours) par injection intravitréenne pendant 3 mois maximum. Un retraitement peut être nécessaire selon la réponse au traitement.

Les protocoles de traitement réels varient, mais peuvent inclure des administrations mensuelles strictes (calendrier fixe), un traitement « au besoin » (imagerie et guidé par les symptômes) (pro re nata ou PRN), ou des intervalles d’injection prescrits variables, y compris traiter et prolonger le régime. Ces changements dépendent de la maladie, du patient et du médecin.

Préparation et administration

Le ranibizumab se présente sous forme de solution stérile sans conservateur, incolore à jaune pâle, placée dans un flacon en verre à usage unique. Le flacon se présente sous deux formes: le flacon à dose de 0,5 mg (délivre 0,05 mL de Ranibizumab à 10 mg / mL) et le flacon à dose de 0,3 mg (délivre 0,05 mL de Ranibizumab à 6 mg / mL).

Avant l’injection, l’œil doit être nettoyé de manière aseptique avec de la bétadine. Le contenu d’un flacon de ranibizumab doit être prélevé à l’aide d’une aiguille filtrante de calibre 19. Une aiguille stérile de petit calibre x ½ pouce devrait remplacer l’aiguille du filtre pour l’injection. Après avoir administré au patient une anesthésie topique ou locale, l’injection peut être administrée dans des conditions aseptiques contrôlées. Un nouveau flacon doit être utilisé pour chaque œil. Les patients doivent être surveillés pour une endophtalmie (5).

Les essais cliniques

Œdème maculaire diabétique (EMD)

RISE and RIDE étaient deux études de phase III parallèles, multicentriques, à double masque, simulées par injection et méthodologiquement identiques qui évaluaient l’efficacité et l’innocuité de 0,3 mg et 0.doses de 5 mg d’injections intravitréennes de ranibizumab chez les patients souffrant d’œdème maculaire diabétique. Dans les deux essais, 759 patients ont été randomisés pour des injections mensuelles de ranibizumab intravitréen ou des injections fictives. Le critère d’évaluation principal à 24 mois était la proportion de patients dont la vision s’améliorait (plus de 15 lettres ETDRS) par rapport à l’inclusion. Il était évident que les patients recevant du ranibizumab intravitréen présentaient des améliorations significatives de la vision par rapport à l’inclusion. De plus, ces patients ont eu besoin de beaucoup moins de procédures au laser maculaire en complément du régime de traitement. Le tableau 1 résume les résultats d’efficacité de RISE and RIDE (26).

Événements indésirables: Au cours des 24 mois, les événements indésirables les plus courants comprenaient une hémorragie conjonctivale, une augmentation de la pression intraoculaire, des flottements et des douleurs oculaires, comme prévu par une injection intravitréenne. Dans de rares circonstances, les patients ont souffert d’effets secondaires graves, tels qu’une endophtalmie (4 patients) et des détachements rétiniens (3 patients fictifs). D’autres événements indésirables graves moins fréquents comprenaient la cataracte, l’inflammation intraoculaire, le glaucome et l’hémorragie vitreuse. Les taux d’infarctus du myocarde non mortels, de décès de causes vasculaires ou inconnues et d’événements cérébrovasculaires non mortels étaient de 4,9 % à 5,5% chez les patients fictifs et de 2,4 % à 8,8% chez les patients atteints de ranibizumab, ce qui n’était pas statistiquement significatif par rapport aux patients fictifs (25-27).

Rétinopathie diabétique chez les patients avec ou sans DME

Plusieurs années après les essais RISE and RIDE, le ranibizumab approuvé par la FDA pour le traitement de la rétinopathie diabétique en présence de DME. Dans ces essais, il y a eu une amélioration notable des scores de gravité de la rétinopathie diabétique des patients atteints de rétinopathie diabétique après deux ans par rapport à ceux qui n’ont pas reçu de traitement (27). Plus tard, la FDA a approuvé le traitement de la DR sans DME.

Dégénérescence maculaire liée à l’âge (néovasculaire avec néovascularisation CNV/choroïdienne)

ANCHOR et MARINA étaient des études multicentriques de deux ans en double aveugle qui évaluaient l’efficacité de doses de 0,3 mg et 0,5 mg de ranibizumab intravitréen pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire. Au total, 1139 patients ont été randomisés pour des injections mensuelles de ranibizumab intravitréen ou des injections fictives. Le critère d’évaluation principal à 12 mois était la proportion de patients qui maintenaient la vision (définie comme perdant moins de 15 lettres ETDRS) par rapport à l’inclusion.

Pendant deux ans, MARINA a suivi 716 patients (présentant un VNC peu classique ou occulte) qui ont reçu 24 injections intravitréennes mensuelles, notant des améliorations significatives de l’acuité visuelle et une prévention réussie de la perte de vision avec peu d’événements indésirables (28).

ANCHOR (pour le CNV principalement classique) a comparé le ranibizumab au traitement par la vertéporfine, en utilisant l’acuité visuelle moyenne et la zone occupée par la néovascularisation choroïdienne comme points de comparaison. L’étude a révélé que le traitement par le ranibizumab diminuait la surface du CNV, tandis que le traitement par la vertéporfine entraînait une augmentation moyenne, établissant la supériorité du ranibizumab sur la vertéporfine pour le traitement de la DMLA néovasculaire classique (29). Le tableau 2 résume les résultats d’efficacité d’ANCHOR et de MARINA.

Effets indésirables : Dans les bras traités au ranibizumab, les effets indésirables les plus fréquents étaient une hémorragie conjonctivale, une douleur oculaire, une augmentation de la pression intraoculaire et des flotteurs vitreux, comme on pouvait s’y attendre. Chez moins d’un pour cent des patients, des événements oculaires graves, tels qu’une endophtalmie et une inflammation intraoculaire, ont été observés. Dans les études MARINA et ANCHOR, des événements cérébrovasculaires et des infarctus du myocarde sont survenus dans les trois groupes, le taux combiné de tels événements étant légèrement plus élevé dans le groupe 0,5 mg de ranibizumab (33).

Occlusion veineuse rétinienne

BRAVO et CRUISE étaient deux essais cliniques multicentriques, randomisés, simulés et à double masque qui évaluaient l’efficacité et l’innocuité de 0,3 mg et 0.doses de 5 mg de ranibizumab intravitréen chez les patients présentant un œdème maculaire après occlusion de la veine rétinienne. Dans les deux essais, 789 patients ont été randomisés pour des injections mensuelles de ranibizumab intravitréen ou des injections fictives. Le critère d’évaluation principal à 6 mois était le changement moyen du score de lettre d’acuité visuelle par rapport à la valeur initiale. D’autres paramètres de fonction visuelle et d’épaisseur fovéale centrale ont également été mesurés. Dans les deux essais, les patients traités par ranibizumab ont eu besoin de moins de laser à grille de secours par rapport aux patients du groupe fictif. BRAVO s’est concentré sur l’œdème maculaire suivant l’occlusion de la veine rétinienne branchiale (BRVO), tandis que CRUISE s’est concentré sur l’occlusion de la veine rétinienne centrale (CRVO). Cependant, les deux études ont noté un traitement rapide et efficace de l’œdème maculaire avec de faibles taux d’effets indésirables (30,31) Le tableau 3 résume les résultats d’efficacité de BRAVO et CRUISE.

Effets indésirables : Les effets indésirables oculaires les plus fréquents dans les deux études étaient une hémorragie conjonctivale (48 %) et une douleur oculaire (17 %). Les événements indésirables graves non oculaires chez BRAVO comprenaient un événement thromboembolique artériel dans le groupe simulé et deux dans le groupe à dose de ranibizumab de 0,5. De plus, il y a eu un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral qui ont entraîné la mort. En CROISIÈRE, de tels événements étaient rares, limités à un cas d’infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu dans chaque groupe (32).

La néovascularisation choroïdienne myope (mCNV)

L’étude RADIANCE a montré que le ranibizumab offrait une meilleure acuité visuelle par rapport au traitement photodynamique jusqu’à 3 mois dans le mCNV.

Sécurité et précautions

Plusieurs mises en garde majeures ont été notées pour l’utilisation du ranibizumab et d’autres médicaments intraoculaires. Une endophtalmie et des détachements rétiniens peuvent survenir en de rares occasions après une injection intravitréenne, y compris l’injection intravitréenne de ranibizumab. En moyenne, environ 0,02 % des patients utilisant le ranibizumab ont développé une endophtalmie infectieuse (11). Les patients doivent s’auto-surveiller après l’injection pour détecter les signes d’infection, tels qu’une rougeur diffuse, une diminution de la vision ou une aggravation de la douleur 24 heures après l’injection. Les essais cliniques sur le ranibizumab signalent un faible risque d’événements thromboemboliques artériels après l’utilisation d’inhibiteurs du VEGF, y compris l’injection intravitréenne de ranibizumab.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) comprenaient une hémorragie conjonctivale, des flotteurs vitrés, une cataracte, un décollement vitré, une augmentation de la pression intraoculaire et des douleurs oculaires (5). Ceux-ci se produisent occasionnellement avec toute injection intravitréenne. D’autres effets indésirables comprenaient une sensation de corps étranger, une irritation oculaire, une augmentation du larmoiement, une rhinopharyngite, une anémie, des nausées, une toux et une constipation.

Considérations et comparaisons

En ophtalmologie, le ranibizumab intravitréen, le bevacizumab et l’aflibercept sont les traitements anti-VEGF les plus couramment utilisés pour traiter les maladies de la rétine.

Comme mentionné ci-dessus, le ranibizumab est un fragment d’anticorps se liant à l’antigène 48-kD qui se lie au VEGF (3,6). De la même manière, le bevacizumab se lie aux sites de liaison aux récepteurs des molécules de VEGF-A. Cependant, le bevacizumab est une molécule beaucoup plus grande car il s’agit de l’anticorps humanisé recombinant entier. Le bevacizumab possède 2 domaines de liaison à l’antigène, le ranibizumab n’en pouvant qu’un (12).

Aflibercept est un récepteur leurre soluble qui fusionne les domaines Ig de VEGFR-1 et VEGFR-2 avec la région Fc d’IgG1. Il fonctionne en se liant au VEGF avec une affinité plus élevée que ses récepteurs naturels. Avec toutes les isoformes de VEGF-A, Aflibercept se lie également de manière unique au VEGF-B et au PIGF (12).

Comparaison des Agents Anti-VEGF

Le ranibizumab et l’aflibercept ont tous deux été approuvés par la FDA pour le traitement de la rétinopathie diabétique, de l’œdème maculaire diabétique, de la DMLA humide et de l’œdème maculaire dans les occlusions branchiales et veineuses centrales (10,20). Bien que le bevacizumab ne soit pas approuvé par la FDA pour des utilisations ophtalmologiques, il est utilisé hors étiquette pour traiter la rétinopathie diabétique dans les DME, l’œdème maculaire diabétique et la DMLA humide, l’œdème maculaire dans les occlusions branchiales et veineuses centrales et divers autres problèmes oculaires liés aux vaisseaux sanguins. Parmi ces trois traitements, le bevacizumab est actuellement le traitement le plus couramment utilisé aux États-Unis.

L’utilisation du ranibizumab est largement limitée aux maladies de la rétine, mais l’aflibercept et le bevacizumab ont des applications plus polyvalentes en médecine. Ziv-aflibercept est une forme d’aflibercept qui a été modifiée pour la perfusion intraveineuse. En association avec le 5-fluorouracile, la leucovorine et l’irinotécan (FOLFIRI), il est utilisé pour le traitement du cancer colorectal métastatique (cRCM) devenu résistant aux régimes de traitement standard (19).

Le Bevacizumab a été approuvé par la FDA pour le cancer du côlon, mais il est utilisé hors étiquette en ophtalmologie. Il a été noté d’augmenter les taux de réponse à la chimiothérapie dans une multitude de types de tumeurs étudiés dans les essais de phase III (16). Depuis son approbation initiale pour le traitement du cancer colorectal métastatique en 2004, le Bevacizumab, associé à la chimiothérapie, a joué un rôle important dans le traitement de plusieurs types de cancers, notamment le cancer du poumon, le cancer du sein HER2-négatif, le cancer du cerveau, le cancer du rein, le cancer du col de l’utérus métastatique et le cancer de l’ovaire (15,21).

À leurs doses cliniques, le ranibizumab et le bevacizumab ont un effet presque identique sur le VEGF. Les deux agents se lient de manière significative au VEGF jusqu’à 16 heures après l’application in vitro.13 Bien que le ranibizumab et le bevacizumab soient tous deux très efficaces pour neutraliser le VEGF, le ranibizumab présente une capacité de liaison 17 fois plus élevée et une affinité de liaison 6 fois plus élevée lorsqu’il est fortement dilué (6,13).

Cependant, ces deux médicaments ont des capacités de liaison inférieures à celles de l’aflibercept (piège VEGF) in vivo. La constante de dissociation de l’aflibercept a été mesurée à 0,66, et le ranibizumab et le bevacizumab ont suivi à 20,6 et 35,1, respectivement. Cela indique que l’affinité de liaison pour l’aflibercept est environ 100 fois supérieure à celles du ranibizumab et du bevacizumab (12).

D’autres études indiquent que l’aflibercept a plus d’effets à long terme dans les cultures d’organes que les mêmes concentrations de ranibizumab et de bevacizumab. Aflibercept a inhibé avec succès le VEGF pendant une période entière de 7 jours, mais le ranibizumab n’a montré une inhibition significative que pendant 72 heures. De plus, le bevacizumab a affiché une inhibition pendant seulement 48 heures. En termes d’inhibition prolongée du VEGF, l’étude a classé l’aflibercept comme le plus efficace, suivi du ranibizumab et du bevacizumab comme le moins efficace. L’Aflibercept et le ranibizumab étaient des concurrents plus proches, car l’aflibercept n’était supérieur au ranibizumab qu’à l’une des concentrations testées (17).

En 2012, le Réseau de recherche clinique sur la rétinopathie diabétique a mené un essai clinique randomisé d’une année sur 660 patients pour comparer les effets de l’aflibercept intravitréen, du bevacizumab et du ranibizumab sur l’œdème maculaire diabétique. Chez les patients ayant une vision de 20/40 ou plus, l’amélioration moyenne de l’acuité visuelle était similaire entre les agents (pas de différence statistiquement significative). Chez les patients ayant une vision de 20/50 ou pire, l’amélioration moyenne était la plus élevée chez aflibercept (statistiquement significative), qui était légèrement plus efficace que le ranibizumab et le bevacizumab (22). En moyenne, les patients recevant aflibercept ont nécessité moins d’injections (une de moins par an) que les patients recevant du ranibizumab ou du bevacizumab, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. De plus, la photocoagulation au laser a été réalisée moins de fois dans les yeux traités par aflibercept, suggérant que l’aflibercept était plus efficace pour la résolution de l’œdème maculaire diabétique impliqué dans le sous-champ central. Le taux d’effets indésirables était similaire chez les trois médicaments; cependant, l’étude a confirmé que les trois injections intravitréennes étaient sûres et efficaces.

Dans une étude cumulative sur la DMLA, les données de 11 essais différents de 8 341 patients utilisant cinq traitements actifs ont été analysées et évaluées. Il a été déterminé que tous les traitements anti-VEGF induisaient des gains de vision significatifs par rapport au placebo. L’étude a également révélé que les deux traitements avec le pourcentage le plus élevé de lettres gagnées étaient le ranibizumab 0,5 mg à 3,56% et l’aflibercept 2 mg à 3,44%. Le gain en pourcentage le plus faible a été attribué à 1,25 mg de bevacizumab à 2,14 % (14).

Le ranibizumab et l’aflibercept sont des injections relativement coûteuses, à environ 1 850 $ et 1 950 per par dose, respectivement (15,18) Cependant, les résultats des essais montrent que les patients recevant aflibercept ont tendance à nécessiter moins d’injections que ceux recevant le ranibizumab, et donc aflibercept a un coût à long terme par patient inférieur à celui du ranibizumab (18) Les médecins peuvent obtenir du bevacizumab composé pour des injections intraoculaires à un coût compris entre 17 $ et 50 $ (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. Académie américaine d’ophtalmologie. Santé oculaire EyeSmart®. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Anticorps Anti-VEGF thérapeutiques. Dans H. B. Lowman (Éd.), Manuel de Pharmacologie expérimentale (Vol. 181, p. 131 à 150). La ville de Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Facteur de Croissance Endothélial Vasculaire: Science fondamentale et Progrès clinique. Examens endocriniens, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210/er.2003-0027
5. LUCENTIS® ranibizumab injection renseignements thérapeutiques complets aux États-Unis. (2015, février). Récupéré le 11 septembre 2016.
6. Klettner, A., &Roider, J. (2008). Comparaison du Bevacizumab, du Ranibizumab et du Pégaptanib In Vitro: Efficacité et Voies Supplémentaires Possibles. Opthalmologie d’investigation &Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . Wiegand, S. J. (3 février 2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Extrait le 11 septembre 2016 de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab pour le traitement de la DMLA humide: Un résumé des études du monde réel. Oeil, 270-286. doi: 10.1038/ oeil.2016.202
9. Lin, R. C., &Rosenfeld, J.P. (2007). Thérapie antiangiogène dans la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge. Cliniques internationales d’ophtalmologie, 47(1), 117-137. doi: 10.1097/iio.0b013e31802bd873
10. Historique d’approbation de Lucentis (ranibizumab) par la FDA – Drugs.com . (s.d.). Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S.,. . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Comparaison du Bevacizumab, du Ranibizumab et du Pegaptanib In Vitro: Efficacité et Voies supplémentaires possibles. Opthalmologie d’investigation &Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fäs, L., Kessels, A. G., Job, O. M., &Thiel, M.A. (2014). Efficacité et effets indésirables de l’aflibercept, du ranibizumab et du bevacizumab dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge: Une analyse de compromis. Journal britannique d’ophtalmologie Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136/bjophtalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Le prix de la Vue — Ranibizumab, Bevacizumab et le traitement de la dégénérescence maculaire. New England Journal of Medicine N Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056/nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Mécanismes d’action du Bevacizumab en tant que composant du traitement du cancer colorectal métastatique. Séminaires en oncologie, 33. doi: 10.1053 / j. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., &Roider, J. (2014). Comparaison de l’efficacité de l’aflibercept, du ranibizumab et du bevacizumab dans une culture d’organes RPE/choroïde. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Archives de Graefe pour l’Ophtalmologie Clinique et expérimentale, 252 (10), 1593-1598. doi: 10.1007/s00417-014-2719- y
18. Aflibercept est prometteur pour les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge. (s.d.). Extrait le 11 septembre 2016 de http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-maculardegeneration
19. Ziv-Aflibercept. (2016, 04 mai). Extrait le 11 septembre 2016 de http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Historique d’approbation par la FDA d’Eylea (aflibercept) – Drugs.com . (s.d.). Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bevacizumab) Historique d’approbation par la FDA – Drugs.com . (s.d.). Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept, Bevacizumab ou Ranibizumab pour l’œdème maculaire diabétique. (2015). New England Journal of Medicine N Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056/nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe’er, J., Stone, J., &Keshet, E. (1995). Le facteur de croissance endothélial vasculaire agit comme un facteur de survie pour les vaisseaux rétiniens nouvellement formés et a des implications pour la rétinopathie de la prématurité. Médecine de la nature Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi: 10.1038/nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., &Charles, S. T. (1998). Le facteur de Croissance Endothélial Vasculaire Augmente la Libération de Gélatinase A et Diminue la Libération d’Inhibiteur tissulaire des Métalloprotéinases par les Cellules Endothéliales Microvasculaires In Vitro. Recherche microvasculaire, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006/mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (Éd.). (2012, 09 août). DME: Ce Que Les Essais Nous Disent Sur Le Traitement. Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q.D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (11 février 2012). Ranibizumab pour l’œdème maculaire diabétique. Extrait de http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. La FDA approuve le Lucentis (ranibizumab) pour traiter la Rétinopathie diabétique. (6 février 2015). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab pour l’œdème maculaire suivant la branche rétinienne… Extrait le 11 septembre 2016 de http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (9 avril 2010). Ranibizumab pour l’œdème maculaire suivant la branche rétinienne… Extrait le 11 septembre 2016 de http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. La FDA Approuve Lucentis (Injection de Ranibizumab) pour le traitement de l’œdème maculaire Consécutif à l’Occlusion de la veine rétinienne. (23 juin 2010). Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech Soumet une Demande de Licence de Produits biologiques pour Examen par la FDA du Lucentis dans la Dégénérescence Maculaire humide Liée à l’Âge. (30 décembre 2005). Extrait le 11 septembre 2016 de https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html