Laura Reese Witherspoon est née le 22 mars 1976 à l’Hôpital Baptiste du Sud (aujourd’hui Memorial Medical Center) à la Nouvelle-Orléans, en Louisiane. Elle est le deuxième enfant de Mary Elizabeth « Betty » (Reese) et du Dr John Draper Witherspoon, Sr. Son père était un chirurgien militaire spécialisé dans les oreilles, le nez et la gorge. Sa mère était une infirmière autorisée qui est devenue plus tard un doctorat en soins infirmiers pédiatriques. Reese a passé les quatre premières années de sa vie à Wiesbaden, en Allemagne, où son père a servi comme lieutenant-colonel dans la réserve de l’armée américaine. Peu de temps après, John a déménagé la famille aux États-Unis, s’installant à Nashville, dans le Tennessee.

Son rôle décisif est celui d’Elle Woods dans la comédie de 2001, Legally Blonde (2001). Le film a été un énorme succès au box-office et a établi Reese comme l’un des meilleurs tirages féminins à Hollywood. L’année suivante, elle a obtenu un succès de suivi avec Sweet Home Alabama (2002), qui a rapporté plus de 100 millions de dollars au box-office. En 2006, elle a remporté l’Oscar de la meilleure actrice pour son rôle de June Carter Cash dans le film Johnny Cash, Walk the Line (2005).

Hors de l’écran, elle a été mariée à Ryan Phillippe de 1999 à 2007. Ils se sont rencontrés lors de sa fête de 21 ans et ont ensuite travaillé ensemble dans Cruel Intentions (1999). Ils ont deux enfants: une fille, Ava Elizabeth (née le 9 septembre 1999) et un fils, Deacon (né le 23 octobre 2003). En mars 2011, Reese s’est remariée avec l’agent de talent Jim Toth. Elle a donné naissance à un deuxième fils, Tennessee (né le 27 septembre 2012).