Note de la rédaction: Cet article du Dr Tricoci est un résumé excellent et complet des études significatives soutenant l’indication du vorapaxar dans la réduction des risques vasculaires ainsi que des commentaires généraux sur la classe de médicaments inhibiteurs plaquettaires / thrombines du récepteur activé par la protéase 1. Je crois que vous y trouverez une excellente source de référence à cet égard. Georges L. Vetrovec, MD, MACC

Introduction

Malgré les progrès de la thérapie antiplaquettaire et l’utilisation de thérapies antiplaquettaires doubles chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus (SCA) et suite à un stent coronaire, la survenue d’événements ischémiques récurrents reste élevée. Le traitement antiplaquettaire actuel est principalement basé sur l’aspirine et les antagonistes des récepteurs de l’adénosine diphosphate P2Y12.1 L’aspirine est un inhibiteur irréversible de la COX-1 bloquant la formation de thromboxane A2 et donc l’activation plaquettaire médiée par le thromboxane A2.L’antagoniste du 2 P2Y12 inhibe les effets de l’adénosine diphosphate sur les plaquettes, un médiateur clé entraînant une amplification de l’activation plaquettaire.2 L’inhibition concomitante de plusieurs voies d’activation plaquettaire est considérée comme efficace pour réduire les événements athérothrombotiques; par conséquent, des cibles supplémentaires pour les inhibiteurs plaquettaires ont été étudiées pour réduire davantage les événements cardiovasculaires (CV) en plus du traitement antiplaquettaire standard.

La thrombine est l’activateur plaquettaire le plus puissant connu car elle agit à des concentrations nanomolaires, et l’interaction entre la thrombine et les plaquettes chez l’homme est médiée par les récepteurs activés par la protéase (PAR)-1 et les récepteurs PAR-4.3 PAR-1 est considéré comme le récepteur principal de la thrombine car il est activé par une faible concentration de thrombine.2 Le Vorapaxar, un antagoniste PAR-1 puissant, sélectif et compétitif par voie orale avec une forte affinité pour le récepteur, est le premier antagoniste PAR-1 approuvé, à la fois aux États-Unis et en Europe, pour la réduction des événements thrombotiques CV chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (États-Unis et Europe) et de maladie artérielle périphérique (PAD) (États-Unis) sans antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire (AIT). Il a été démontré dans les études précliniques que le Vorapaxar inhibe l’activation plaquettaire médiée par la thrombine, mais n’a aucun impact sur l’activation plaquettaire par d’autres agonistes, la cascade de coagulation ou le temps de saignement.4 Le développement du vorapaxar reposait sur l’hypothèse que l’inhibition PAR-1 réduirait les événements ischémiques sans augmentation significative des saignements. Les résultats des essais cliniques de phase III ont confirmé que l’inhibition de la PAR-1 est un mécanisme viable pour réduire les événements ischémiques, mais le coût est une augmentation du risque de saignement.5,6

Essais de phase III Avec Vorapaxar

Le Vorapaxar a été étudié dans deux essais cliniques randomisés de phase III, en double aveugle, contrôlés par placebo. Le premier, l’essai TRACEUR (Antagoniste des récepteurs de la Thrombine pour la Réduction des événements cliniques dans le syndrome coronarien aigu), portait sur l’utilisation du vorapaxar dans l’élévation du segment non ST (NSTE) ACS.6 Le second, TRA 2 ° P-TIMI 50 (Essai visant à évaluer les Effets du Vorapaxar dans la Prévention des Crises cardiaques et des Accidents vasculaires Cérébraux chez les patients Atteints d’Athérosclérose – Thrombolyse Dans l’Infarctus du Myocarde), a évalué le vorapaxar dans la prévention secondaire des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un IM récent, un PAD ou un AVC récent.5 Notamment, dans les deux études, le vorapaxar a été évalué comme un traitement « complémentaire » en plus de la norme de soins, qui comprenait en grande partie l’aspirine et le clopidogrel. Ainsi, les résultats reflètent un contexte de triple thérapie antiplaquettaire.

Voici une liste des points clés de TRA 2°P-TIMI 50:5

• Au total, 26 499 patients ont été randomisés. Ils composaient 3 populations différentes: IM récent (2 semaines à 12 mois), PAD ou AVC récent (2 semaines à 12 mois).
• Les patients ont été randomisés pour recevoir vorapaxar 2,5 mg une fois par jour (sans dose de charge) ou un placebo en plus des soins standard. Les patients ont été suivis pendant une médiane de 30 mois.
• 78% des patients post-IM étaient sous thiénopyridine, le clopidogrel, dans presque tous les cas.
• Le Vorapaxar a réduit de manière significative la survenue du critère d’évaluation principal, le décès par CV, l’IM ou l’accident vasculaire cérébral (9,3 % de vorapaxar contre 10.placebo à 5% à 3 ans) (rapport de risque 0,87; intervalle de confiance à 95%, 0,80-0,94; p < 0,001).
• Utilisation globale de Stratégies pour Ouvrir les Artères coronaires occlusives (GUSTO) des saignements modérés ou sévères se sont produits à des taux plus élevés dans le groupe vorapaxar (4,2%) par rapport au placebo (2,5%) (HR 1,66; IC à 95%, 1,43-1,93; p < 0,001).
• Le plus grand bénéfice du vorapaxar a été observé chez les patients qualifiés avec un IM (17 779 patients) chez lesquels le vorapaxar diminuait de 20% le risque du critère d’évaluation principal (taux à 3 ans 8,1% vs 9,7%, HR 0.80, IC À 95%, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• L’essai a été terminé tôt chez les patients ayant des antécédents d’AVC en raison du risque accru d’hémorragie intracrânienne (ICH) (2,4% de vorapaxar contre 0,9% de placebo; p < 0,001) et de l’absence de bénéfice sur le critère d’évaluation principal (HR 1,03; IC à 95%, 0,85-1,25).8

L’essai TRACER a randomisé 12 944 patients atteints de SCA NSTE pour recevoir vorapaxar ou un placebo.6 Messages clés de l’essai TRACER sont énumérés ci-dessous:

• Les patients atteints de SCA NSTE (>90% avec des marqueurs cardiaques positifs) ont été randomisés pendant la présentation initiale et avant toute revascularisation, pour recevoir un placebo ou une dose de charge de vorapaxar de 40 mg et une dose d’entretien quotidienne de 2,5 mg pour le reste de l’essai.
• Le critère d’évaluation principal était un composé quintuple de décès dus à des causes de CV, d’IM, d’accident vasculaire cérébral, d’ischémie récurrente avec réhospitalisation ou de revascularisation coronarienne urgente et comprenait donc des composants d’angor instable « plus doux ».
• L’utilisation concomitante de médicaments a été laissée au médecin traitant et 92% des patients randomisés ont reçu du clopidogrel. Plus de 20 % ont reçu un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa au cours de l’hospitalisation ACS aiguë. Les résultats de l’essai TRACEUR sont donc à interpréter dans le cadre d’une thérapie antiplaquettaire triple, voire quadruple.
• L’essai TRACEUR n’a pas atteint son critère d’évaluation principal car la réduction de 8 % observée n’était pas statistiquement significative (HR 0,92; IC à 95 %, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Il y a eu une réduction significative du paramètre secondaire clé du décès par CV, de l’IM ou de l’AVC (HR 0,89; IC à 95%, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Une analyse plus poussée des données de l’essai sur les TRACEURS a révélé que le vorapaxar réduisait de manière significative la survenue d’un IM de type 1 (spontané) de 17% par rapport au placebo (HR 0,83; IC à 95%, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar a augmenté de manière significative les saignements graves (saignement modéré et sévère GUSTO; HR 1,35; IC à 95%, 1,16-1,58; p < 0,001) et ICH (1,1% vs 0,2%, p < 0.001), ce qui entraîne la fin prématurée de l’essai après la fin de l’inscription et pendant la phase de suivi.6

Commentaire

Sur la base des résultats de TRA 2 ° P-TIMI 50, vorapaxar (comprimés de 2,08 mg de vorapaxar, équivalents à 2,5 mg de sulfate de vorapaxar) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour la réduction des événements thrombotiques de CV chez les patients ayant des antécédents d’IM ou de PAD et aucun antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’AIT. L’Agence européenne du médicament a approuvé l’utilisation de vorapaxar chez les patients présentant un IM antérieur, en spécifiant que le médicament doit être commencé au moins 2 semaines après l’IM aigu et de préférence dans les 12 mois, sur la base du schéma TRA 2 ° P-TIMI 50. Contrairement à la FDA, l’Agence européenne du médicament n’a actuellement pas approuvé l’indication PAD sur la base du fait que le fabricant n’a pas inclus cette indication dans sa soumission initiale, comme l’exige la réglementation européenne.

Dans une analyse secondaire de TRA 2 ° P-TIMI 50, les auteurs ont décrit l’efficacité et la sécurité du vorapaxar chez les 20 170 patients qui respectaient l’indication de l’étiquette FDA.10 Ils ont constaté une réduction de 20% du risque de décès CV, d’IM ou d’accident vasculaire cérébral (HR 0,80; IC à 95%, 0,73-0,89; p < 0,001) au détriment d’une augmentation du GOÛT saignement modéré ou sévère (HR 1,55; IC à 95%, 1,30-1,86; p < 0,001) mais pas d’augmentation statistiquement significative de l’ICH (0,6 % vs 0,4 %; p = 0,10). Pour 1 000 patients traités pendant 3 ans, vorapaxar a évité 16 décès par CV, MIS ou AVC au détriment de 3 saignements sévères GUSTO et de 13 saignements modérés ou sévères GUSTO.10

Avec la disponibilité de vorapaxar dans l’arsenal antiplaquettaire pour le traitement chronique des patients atteints d’athérosclérose (aspirine, clopidogrel, prasugrel, ticagrélor et, en Europe, rivaroxaban), des questions se posent sur la sélection des patients pour lesquels vorapaxar peut être utile.1,11 L’indication actuelle de la FDA est assez large en ce sens que l’étiquette, en substance, inclut tous les patients ayant des antécédents d’IM sans AVC ni AIT antérieurs. Étant donné que la double thérapie antiplaquettaire est actuellement la norme de soins chez les patients post-IM 1,11 et qu’elle est utilisée chez la plupart des patients après l’im12, une application systématique et large de vorapaxar en tant que troisième traitement antiplaquettaire en plus de l’aspirine et de l’inhibiteur de la P2Y12 semble potentiellement entravée par des préoccupations liées aux coûts et au risque accru de saignement associé à la trithérapie. De plus, comme l’essai TRACEUR ne soutenait pas l’initiation précoce pendant l’hospitalisation aiguë, la décision de commencer le vorapaxar serait généralement reportée au suivi post-sortie. Par conséquent, dans la plupart des cas, un médecin devrait décider d’ajouter ou non un troisième agent dans un cadre stable post-ACS. Enfin, le vorapaxar n’ayant pas été étudié en association avec le prasugrel et le ticagrélor, aucune donnée n’est disponible sur l’innocuité du vorapaxar en tant que troisième agent chez les patients traités par de nouveaux inhibiteurs de la P2Y12 plus puissants.

À notre avis, une approche plus sélective est nécessaire pour identifier les patients susceptibles de recevoir vorapaxar. Les patients présentant un risque élevé d’événements ischémiques, tels que ceux atteints de diabète, 13 IM spontanés récurrents et un pontage coronarien antérieur avec IM récurrent, sont des exemples possibles de populations à haut risque dans lesquelles un médecin peut envisager d’ajouter du vorapaxar, à condition que les patients n’aient pas d’antécédents d’AVC et d’AIT et que le risque de saignement soit considéré comme acceptable.

Un groupe de patients qui a suscité un intérêt est celui des patients atteints de PAD. Il y a plusieurs aspects qui font des patients atteints de PAD un groupe intéressant. Tout d’abord, le TRA 2 ° P-TIMI 50 comprenait un grand groupe de patients avec un PAD comme diagnostic qualificatif, ce qui a finalement conduit à l’approbation de la FDA pour cette indication.5 Des antécédents de PAD ont également été établis en tant qu’indicateur de risque ischémique accru chez les patients atteints d’IM. Dans l’analyse secondaire de TRA 2 ° P-TIMI 50, les patients avec PAD qui ont reçu vorapaxar ont eu une diminution des hospitalisations pour ischémie aiguë des membres (HR 0,58; IC à 95%, 0,39-0,86; p = 0,006) et un besoin diminué de revascularisation des artères périphériques (HR 0,84; IC à 95%, 0.73-0,97; p = 0,017).14 Les patients atteints d’IM qui présentent un PAD concomitant peuvent donc être un autre groupe pour lequel l’utilisation de vorapaxar peut être envisagée, avec la mise en garde que l’effet sur les résultats périphériques nécessite des preuves confirmatives. Étant donné qu’il existe une relative pénurie de données sur les traitements antiplaquettaires en PAD, en particulier pour évaluer l’efficacité sur l’ischémie des membres, et parce que l’American College of Cardiology, l’American Heart Association et l’American College of Chest Physicians recommandent généralement une monothérapie avec de l’aspirine ou du clopidogrel, il existe d’autres possibilités d’étudier le vorapaxar chez les patients atteints de PAD, potentiellement en monothérapie et en mettant l’accent sur les résultats périphériques.15,16

Les patients ayant subi une CABG représentent une autre population d’intérêt possible. Dans l’essai du TRACEUR, 10.1% des patients ont subi un CABG lors de l’hospitalisation initiale du NSTE ACS.17 Dans cette population, il y a eu une réduction de 45% du critère d’évaluation principal (composé de décès, IM, accident vasculaire cérébral, ischémie récurrente avec réhospitalisation ou revascularisation coronarienne urgente) avec le vorapaxar (HR 0,55; IC à 95%, 0,36-0,83; p = 0,005) et une augmentation non significative de la thrombolyse liée au CABG dans les saignements majeurs d’infarctus du myocarde (vorapaxar à 9,7% contre placebo à 7,3%; p = 0,12). Les patients atteints d’IM et de CABG antérieurs tomberaient sous l’indication actuelle TRA 2 ° P-TIMI 50, et, en outre, ces données prometteuses avec vorapaxar chez les patients subissant un CABG soutiennent la possibilité d’essais cliniques de confirmation supplémentaires.

Enfin, une stratégie possible de vorapaxar est de commencer le médicament, en plus de l’aspirine, chez les patients post-IM une fois qu’ils sont capables de se débarrasser des inhibiteurs de la P2Y12, évitant ainsi la trithérapie. Un défi dans l’application de cette approche vient du fait que les inhibiteurs de la P2Y12 sont actuellement recommandés pour 1 an après l’IM, et le TRA 2 ° P-TIMI 50 patients randomisés jusqu’à 1 an après l’IM.1 Parce que l’on peut affirmer qu’il ne devrait pas y avoir de différences majeures chez les patients à 11 ou 13 mois après l’IM et parce que la limite de temps utilisée dans les essais est souvent arbitraire, le démarrage de vorapaxar après 1 an de l’IM peut ne pas être déraisonnable. Mais il faut savoir que les patients en TRA 2 ° P-TIMI 50 n’ont pas été inclus au-delà de 1 an à partir de l’IM aigu; ce scénario n’a donc pas été étudié directement en phase III.

Conclusion

Vorapaxar est un antagoniste PAR-1 de première classe avec un profil bénéfice-risque positif, lorsqu’il est ajouté à l’aspirine et/ ou au clopidogrel, pour la prévention des événements athérothrombotiques démontrés en prévention secondaire chez les patients ayant déjà un IM et un PAD sans antécédents d’AVC ou d’AIT. Les essais de phase III avec vorapaxar ont également prouvé que l’antagonisme PAR-1 est un mécanisme viable pour réduire les événements athérothrombotiques récurrents, avec des opportunités d’explorer d’autres applications cliniques potentielles du médicament. En raison de l’espace « encombré » dans les traitements antithrombotiques chroniques, du fait que le vorapaxar a été étudié en tant que traitement « complémentaire » et que les bénéfices sont démontrés chez les patients post-IM stables, l’utilisation de routine du médicament sera difficile. Cependant, avec une sélection appropriée du patient, le médicament peut encore jouer un rôle dans la prévention secondaire après l’IM. Les analyses secondaires de TRA 2° P-TIMI 50 et de l’essai TRACEUR ont indiqué que les patients atteints de PAD et de CABG sont des groupes potentiels dans lesquels une investigation plus approfondie du vorapaxar est justifiée. Enfin, des études futures avec différentes combinaisons antiplaquettaires, durée et doses sont nécessaires pour clarifier si le vorapaxar a un rôle dans le traitement des patients atteints de SCA.

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Sujets cliniques: Syndromes Coronariens Aigus, Chirurgie Cardiaque, Dyslipidémie, Angiographie Cardiovasculaire Invasive et Intervention, Prévention, Médecine Vasculaire, Maladie Athérosclérotique (CAD/PAD), Chirurgie Cardiaque et Arythmies, Métabolisme Lipidique, Nouveaux Agents, Interventions et SCA, Interventions et Médecine Vasculaire

Mots clés: Syndrome Coronarien Aigu, Adénosine, Adénosine Diphosphate, Angine De Poitrine, Instable, Aspirine, Temps De Saignement, Plaquettes Sanguines, Intervalles De Confiance, Pontage Aorto-Coronarien, Vaisseaux Coronaires, Diabète Sucré, Méthode En Double Aveugle, Hémorragies Intracrâniennes, Attaque Ischémique, Transitoire, Lactones, Infarctus Du Myocarde, Maladie Artérielle Périphérique, Activation Plaquettaire, Inhibiteurs D’Agrégation Plaquettaire, Antagonistes Des Récepteurs P2Y Purinergiques, Pyridines, Récepteur, PAR-1, Récepteurs, Thrombine, Comportement De Réduction Des Risques, Prévention Secondaire, Stents, Accident Vasculaire Cérébral, Sulfates, Thrombine, Thromboxane A2, Ticlopidine, États-Unis States Food and Drug Administration

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