a gyomor-bél traktus a szervezet legnagyobb endokrin szerve, és úgy gondolják, hogy fontos étvágyszabályozó szerepe van a különböző szabályozó peptidhormonok forrásaként.5, 15 az étkezés utáni jóllakottságot úgy gondolják, hogy egy szenzoros rendszer szabályozza, amely kommunikál a bél és az étvágyszabályozó központok között az agyban, a hypothalamus felelős a tápanyag-és energiaérzékelésért, valamint a táplálékbevitel megfelelő beállításáért.1 a bélben létezik egy sor endokrin sejt, amelyek szintetizálják és felszabadítják a különböző hormonokat a tápanyag-és energiabevitelre reagálva, 1 és kimutatták, hogy ezek a hormonok befolyásolják az étvágyat az emberekben és a rágcsálókban, ha fiziológiás szinten adják be 7, 48 (1.táblázat). A valódi jóllakó hatások és a hányinger vagy a rossz egészségi állapot miatti étvágycsökkenés megkülönböztetése potenciálisan megzavarhatja a kísérleti eredményeket. A táplálékfelvételt nem csak a táplálkozási állapot befolyásolja, hanem a különböző ízletességi jelek is, beleértve az ízt és az illatot.49, 50 Az orális gyomorszondán keresztül történő adagolás az ízlés és/vagy szaglás iránti potenciális ellenszenv enyhítésére használható, és hatékonyan lehetővé teszi az ilyen vizsgálatok eredményeinek kritikusabb elemzését. Együttesen, ellentétben a leptinnel és az inzulinnal, amelyekről azt javasolták, hogy jelezzék a hosszú távú energiaállapotot, úgy gondolják, hogy a bélhormonok kritikus szerepet játszanak az étkezés megkezdésében és befejezésében.51, 52

kolecisztokinin

CCK, az első bélhormon,amelyről beszámoltak,hogy befolyásolja az étvágyat, 53 kimutatták, hogy dózis-mind az 53, mind az 54 patkányban a táplálékbevitel függően csökkent, és az étkezés megkezdésére adott válaszként a plazmaszintek 15 percen belül emelkedéséről számoltak be.55 a gyomor-bél traktusban a CCK túlnyomórészt szintetizálódik és felszabadul a duodenumból és a jejunumból, 56 ahol helyi szabályozó hatásai közé tartozik az epehólyag összehúzódásának stimulálása és a gyomorürülés gátlása.57 a GI traktus eloszlása mellett a CCK széles körben eloszlik a hipotalamuszban is, elsősorban a medián eminenciában és a ventromedialis magban, és a központi idegrendszerben a leggyakoribb neuropeptidet képviseli.58 kimutatták,hogy a központilag alkalmazott CCK csökkenti a rágcsálók táplálékbevitelét, 59 míg a perifériás adagolás a táplálékbevitelt mind a rágcsálók, mind az emberek esetében csökkenti az étkezés méretének és időtartamának csökkentése révén.60 ennek eredményeként a CCK-t potenciális terápiás célként vizsgálták az elhízás kezelésében.5 azonban az étkezés gyakoriságának kompenzációs növekedése, 61 az infúzió (intraperitoneális) után kialakuló tolerancia kialakulása, 62 és a peptid63 rövid felezési ideje alááshatja a CCK terápiás hasznosságát. Ezenkívül a keringő szintek a GI műtét utáni kalóriabevitelre adott válaszként változatlanok.64 két CCK receptor altípust jellemeztek, köztük a CCKA-t és a CCKB-t a GI traktusban és az agyban.63 a kettő közül bizonyíték van arra,hogy a CCKA a táplálékfelvétel legfontosabb szabályozója, 65 és a ccka antagonista patkányokban történő alkalmazását követően a táplálékfelvételre gyakorolt gátló hatás visszafordítása,66 és az emberek éhségének és étkezésének megnövekedett mérete,67 kimutatták. Az elmúlt években a CCKA receptor agonisták terápiás érdeklődésének fő területe az elhízás kezelése volt.68 a CCKA receptor knockout patkányokban az étkezés méretének növekedése és az ebből eredő kialakuló elhízás vált ki,69 az ARK-ban lévő NPY neuronok túlzott expressziójának tulajdonítható.70 az orálisan aktív CCKA receptor agonista Gl181771X kimutatták, hogy biztonságosan és hatékonyan gátolja a gyomorürülést emberben,71 még egy 24 hetes kettős-vak randomizált vizsgálat elhízott alanyok nem mutatott nettó testtömeg-csökkenést, és nincs jótékony hatása a derék kerülete.72 így a CCK alkalmazásának terápiás hasznosságához hasonlóan úgy tűnik, hogy a CCKA receptor monoterápia minimális ígérettel rendelkezik, mint jövőbeli elhízás elleni eszköz. A CCK és az orálisan aktív CCK receptor ligandumok potenciális terápiás hasznosságával kapcsolatos kutatások többsége azonban csak az elmúlt évtizedben történt. További humán kísérletekre van szükség az állatokon és embereken végzett vizsgálatok során feltárt meglévő adatok alátámasztásához és megerősítéséhez, és a jövőbeni vizsgálatok, amelyek esetleg más bélhormonokkal való együttes alkalmazást is magukban foglalhatnak, indokoltak lehetnek.

Ghrelin

a 28–aminosav peptid hormon ghrelin, elsősorban a gyomorban,73 képviseli az egyetlen ismert orexigén bél hormon azonosították a mai napig.5 a Ghrelin kötődik a növekedési hormon szekréciós receptorához, amely erősen expresszálódik a hipotalamuszban és az agytörzsben.74 bár jelátviteli mechanizmusai még nem teljesen ismertek, a hipotalamusz ív és az NPY/AgRP együtt expresszáló neuronok különösen fontos szerepét javasolták.75 az NPY neuronokban kimutatták a növekedési hormon szekretagóg receptor expresszióját, 76 és az NPY és AgRP antagonisták kimutatták, hogy megszüntetik a ghrelin által indukált táplálást. 1999-es felfedezése óta 73 ghrelint javasoltak étkezés iniciátorként működni, részben a szabadon táplálkozó patkányokban kifejtett erős étvágygerjesztő hatása miatt.77 Ghrelin is kimutatták, hogy serkentik az étvágyat mind a sovány és elhízott emberek, 78, 79 és infúzió (intravénás) egészséges önkénteseknél, hasonló koncentrációban megfigyelt után egy 24 órás gyors, kimutatták, hogy növeli az étvágyat és az élelmiszer-bevitelt a svédasztalos étkezés közel 30% – kal.1 a subcutan injekcióról azt is kimutatták, hogy jelentősen kiváltja az étvágyat és növeli a táplálékfelvételt.80 elhízott egyénekben az éhomi ghrelin szintek alacsonyabbak voltak a normál testsúlykontrollokhoz képest, és emelkedtek az étrend által kiváltott fogyás után.81 a keringő ghrelin szint tipikusan várható post-prandialis csökkenése szintén gyengül,vagy akár hiányzik az elhízottakban, 82 a ghrelin szerepére utal az elhízás patofiziológiájában.83 ezzel szemben a keringő ghrelin szintekről számoltak be, hogy jelentősen csökkentek a GI műtét után, ezáltal potenciálisan fokozva az eljárás súlycsökkentő hatását.81 a kezdeti vizsgálat óta azonban számos más tanulmány nem jelentett változást 84, 85 és emelkedést86, 87 a keringő éhgyomri és posztprandiális ghrelin szintekben a GI műtétet követően, ezáltal rávilágítva a műtét ezen orexigén bél hormon keringő szintjére gyakorolt hatásának hiányos megértésére. A ghrelin energia homeosztázisban betöltött szerepének meggyőzőbb bizonyítéka megköveteli, hogy jelzéseinek elzáródása a testtömeg csökkenését eredményezi.88 kimutatták,hogy a ghrelin farmakológiai blokkolása csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt rágcsálókban, 77 és a ghrelin-vagy ghrelin receptorhiányos rágcsálók ellenállnak az étrend okozta elhízásnak.89, 90 diéta által kiváltott elhízott egerekben kimutatták, hogy a szelektív ghrelin receptor antagonista YIL-870 elősegíti a jelentős súlycsökkenést a zsírtömeg-veszteség révén, ami a növekedési hormon szekretagóg receptor blokkolásának központilag közvetített anorexigén hatásainak tulajdonítható.91 további bizonyítékra van szükség ezen eredmények alátámasztására emberekben. Ma már jól megalapozott, hogy a ghrelin szerepet játszik az általános energia homeosztázisban, de a hatásait közvetítő utak és a GI műtét hatásaiban betöltött szerepe további jellemzést igényel. A súlygyarapodás megelőzése az étkezés előtti receptor blokád révén jelentheti a ghrelin legígéretesebb szerepét hasznos jövőbeni elhízás elleni szerként.

pancreas polipeptid

a 36 aminosavból álló anorexigén PP peptid elsősorban az endokrin hasnyálmirigyből, 15 és kisebb mértékben a vastagbélből és a végbélből szintetizálódik és szabadul fel.Az 5 szint alacsony az éhgyomri állapotban, és a kalóriabevitel arányában emelkedik.92 Az elmúlt években jelentősen megnőtt az érdeklődés a G fehérjéhez kapcsolt receptorok y családjának, mint elhízás elleni stratégiának a farmakológiai célzása iránt.93 bár a PP képes működni az összes Y receptoron, kimutatták,hogy a legnagyobb affinitással rendelkezik az Y4 receptor iránt, 94 az Y4 receptor kiütéses rágcsálókban a táplálékbevitel csökkentését teljesen megszüntették.95 a periférián alkalmazott PP állítólag csökkenti a táplálékfelvételt mind rágcsálókban, mind emberekben.7, 96 a perifériás PP adagolás szintén bizonyítottan az energiafelhasználás növekedéséhez és a rágcsálók testtömegének csökkenéséhez vezet, 97 és az étvágy és a táplálékbevitel bizonyított csökkenése mind a sovány, mind az elhízott emberekben további fényt derített az elhízás elleni potenciális hasznosságára.7 A PP Y4 agonizmus étvágy-és energiamérleg-moduláló hatásait leginkább az agytörzsen keresztüli közvetett hatásoknak tulajdonítják, különösen az emésztési folyamatok modulációja révén, de a hipotalamuszról is úgy gondolják, hogy kritikus szerepet játszik a PP által közvetített táplálékbevitel csökkentésében.97 a hipotalamusz ív, amely a PP számára hozzáférhető, 98 expresszálja az Y4 receptorokat, és a PP beadása 24 órán keresztül egerekben kimutatták, hogy az NPY mRNS expressziójának jelentős csökkenéséhez vezet.97 bizonyított anorexigén hatásai és lehetséges elhízás elleni hasznossága ellenére a pontos hipotalamusz magok és a downstream útvonalak, amelyeken keresztül a PP Y4 agonizmus a táplálékfelvétel és a testtömeg szabályozására szolgál, még nem teljesen tisztázott.99 egy nemrégiben egereken végzett vizsgálat kimutatta az orexigén útvonalak perifériás PP által közvetített szuppresszióját a laterális hipotalamusz területen, vagy’ táplálkozási központban’, valamint az anorexigén útvonalak upregulációját a ventromedialis hipotalamuszban, vagy’jóllakottsági központban’.99 kimutatták, hogy ezeket a hatásokat az Y4 receptor közvetíti, mivel az Y4 receptor knockout egerekben nem voltak reprodukálhatók. Bár a PP hipotalamikusan szabályozott anorexigén hatásait továbbra is teljes mértékben jellemezni kell, egy olyan termék, amely képes növelni az endogén PP termelést, miközben elkerüli a keringés lebomlását, vagy növelni az Y4 által közvetített jelátvitelt, minden bizonnyal ígéretes lenne, mint jövőbeli elhízás elleni eszköz.

peptid yy

PYY, a Pp-szeres fehérjecsalád tagja, amelyhez a PP is tartozik, így nevezték el mind az N -, mind a C-végében található tirozin maradékok miatt.100 a teljes hosszúságú 36 aminosavas peptid szintetizálódik és felszabadul a GI traktus L-sejtjeiből, azonban a keringésben a legtöbb PYY 34 aminosavas PYY3-36 formában van, miután az N-terminálison csonkították.101 A PYY3−36 keringő szintjét befolyásolja az étkezés összetétele és a kalóriatartalom, és az etetés után 1 órán belül megemelkedik.102 A PP-hez hasonlóan a periférián beadott PYY3-36 táplálékbevitelt gátló hatását a G fehérjéhez kapcsolt receptorok Y családján keresztül fejti ki, de az Y2 receptor számára előnyben részesítve.103 a táplálékfelvétel gátlása szelektív Y2 agonista alkalmazása esetén 104 és e gátló hatás csillapítása Y2 antagonistákra adott válasz esetén 105 bizonyítékot szolgáltattak erre a megállapításra. Mivel a keringő PYY3 – 36 szintek gyakran alacsonyabbak az elhízott állapotban, felvetődött, hogy ez a jellemző valójában okozati szerepet játszhat az elhízás kialakulásában.106 terápiás hasznosság szempontjából a PYY3 – 36-nak anorexigén hatása van nemcsak a normál súlyú egyéneknél, hanem az elhízottaknál is. Egy olyan vizsgálatban, amely mind sovány, mind elhízott emberekből áll, a PYY3−36 beadása (intravénás) az étvágy csökkenéséhez és a kalóriabevitel csaknem 30% – os korlátozásához vezet mindkét csoportban.107 mivel az exogén PYY3−36 anorexigén képességei teljesen érintetlenek az elhízottakban, úgy gondolják, hogy az elhízás állapotában nincs rezisztencia, és ez ösztönözte a krónikus beadással járó hosszabb távú súlycsökkentő vizsgálatokat. A keringő PYY3−36 szintek jelentős emelkedéséről is beszámoltak a GI műtét után,108 valószínűleg hozzájárul az eljárásnak tulajdonított fogyás kezdeti és hosszú távú fenntartásához. Kimutatták,hogy a PYY3−36 orrspray kifejlesztése napi háromszori adagolásra mérsékelt testsúlycsökkenést eredményez az emberekben, 109 azonban a klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat, köztük hányingert és hányást észleltek. Ez, amellett,hogy korábban jelentett hányinger és kondicionált íz idegenkedés egerekben válaszul a táplálékbevitel-csökkentő dózisok, 110 helyezte korlátozások hasznosságát PYY3−36 vagy Y2 receptor agonisták, mint elhízás elleni szerek. Hatékonyabb analógok, különböző adagolási módok vagy adagolási regimentek kifejlesztése, vagy új kombinatorikus megközelítések más bélhormonokkal segíthetnek felszabadítani a PYY3−36 mint elhízás elleni terápia jövőbeli potenciálját.

Glukagonszerű peptid (GLP)-1

a bélben a GLP-1 a bevitt kalóriák arányában szabadul fel a vékonybélből és a vastagbél L-sejtjeiből.111 mind a sovány, mind az elhízott emberekben kimutatták,hogy a periférián alkalmazott GLP-1 anorexigén hatást fejt ki, 112, 113 és más lehetséges hatások a táplálékfelvételhez kapcsolódnak a gyomor ürítésének csökkentéséhez és a gyomorsav szekréciójának elnyomásához.114 mind a központilag, mind a periférián alkalmazott GLP-1 vagy GLP-1 receptor agonistákról kimutatták, hogy fokozzák a jóllakottságot, csökkentik a táplálékfelvételt és elősegítik a fogyást rágcsálókban és emberekben.115, 116, 117 elhízott egyénről számoltak be, hogy késlelteti a GLP-1 étkezés utáni felszabadulását, és így csökkent a peptid keringő szintje.118 mindazonáltal továbbra is érzékenyek a periférián alkalmazott GLP-1-re és annak anorexigén hatásaira.113 a PYY – hez hasonlóan a GI műtétről is kimutatták, hogy fokozza az étkezés utáni GLP-1 választ.119 A dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) enzim általi inaktiválás és clearance miatt a GLP-1 felezési ideje becslések szerint 5 perc, 5 tehát jelentős akadályt jelent a lehetséges terápiás hasznosság felé vezető úton. A GLP-1 rövid felezési idejével szemben jelenleg vizsgált megközelítések közé tartozik a DDP-IV gátlás és a stabilabb GLP-1 analógok kifejlesztése.120 a DPP-IV gátlása hasznos volt alkalmazások a T2DM kezelésében, 121, de kevésbé ígéretes eredményeket mutattak az elhízás elleni hasznossága szempontjából.120 a nem peptid vagy DPP-IV rezisztens GLP-1 receptor agonisták kifejlesztése ezért újabb figyelmet kapott, és az elhízás elleni terápiák ígéretesebbek lehetnek. A GLP-1 analógot, az exendin-4-et, amelyet a Gila szörny mérgéből fedeztek fel, a Heloderma suspectum,122-et most elhízás elleni szerként vizsgálják nem cukorbetegeknél. Kisebb, mégis káros mellékhatásokról, köztük hányingerről és hányásról is beszámoltak, 120 ezáltal korlátozták a használatát a maximálisan tolerálható dózis tekintetében. Az erősen homológ, hosszú felezési idejű GLP-1 Analóg, a liraglutid szintén jól tolerálható testtömeg-csökkentő farmakológiai szerként bizonyult emberben, mégis átmeneti hányinger továbbra is a leggyakoribb mellékhatás.117 123 analóg, amely nagyobb hasonlóságot mutat a GLP-1 emberi formájával, jelenleg folyamatban van, és az elhízás elleni szerek hatékonyságának meghatározása folyamatban van.120 a jelenleg vizsgált megközelítések mellett hasznos lenne az endogén GLP-1 termelésben szerepet játszó mechanizmusok jobb megértését célzó jövőbeli kutatás. A GLP-1 és a PYY ismert additív telítő hatásaival a 124 endogén GLP-1 termelés kihasználása új kombinatorikus elhízás elleni megközelítést is eredményezhet.

Oxyntomodulin

a patkányok korai munkája a gyomor oxyntic mirigyeire gátló hatású peptiden az OXM név megjelenéséhez vezet a már jól bevált bélhormon számára.A 125 OXM-nek ugyanaz a prekurzor molekulája, mint a GLP-1-nek, etetés után együtt szekretálódik a GLP-1-gyel, felszabadulása arányos az étkezés kalóriatartalmával is.126 A központilag és periférián alkalmazott OXM csökkenti a táplálékfelvételt és növeli az energiafelhasználást a rágcsálókban, és a krónikus injekciók hatására a testtömeg csökkenéséről számoltak be.127 A perifériás adagolás emberben növeli a jóllakottságot és csökkenti a táplálékfelvételt, az ismételt injekciók pedig a testtömeg csökkenéséhez vezetnek.128 vannak olyan adatok is, amelyek alátámasztják, hogy az OXM elősegíti az emberek energiafelhasználásának növekedését.129 az OXM anorexigén hatásmechanizmusa továbbra sem tisztázott, és az elhízás patogenezisében betöltött szerepét nagyrészt nem vizsgálták.120 továbbá egy specifikus OXM-receptort még fel kell fedezni.5 Mivel a GLP-1 receptor antagonisták ARC-be történő injekciója bizonyítottan blokkolja az OXM anorexigén hatásait,127 azt javasolták, hogy az OXM a GLP-1 receptoron keresztül jelezhet, bár receptorkötő affinitása lényegesen alacsonyabb.130 ezenkívül nemrégiben kimutatták, hogy az OXM-nek szüksége van a GLP-1 receptorra, mivel hatása megszűnik a GLP-1 receptor kiütéses egerekben.131 az is lehetséges, hogy létezik egy ismeretlen OXM receptor, mégis szinte biztosan hasonlóságot mutat a GLP – 1 receptorral. Annak ellenére, hogy a GLP-1 receptor valószínűleg részt vesz az OXM jelátvitelben, az utak valószínűleg különállóak.127 azonos koncentrációban mind a GLP-1, mind az OXM anorexigén hatásokat vált ki, annak ellenére, hogy a GLP-1 receptorkötő affinitása nagy eltérést mutat.129 a GLP-1-hez hasonlóan az OXM potenciális terápiás hasznosságát részben gátolhatja a DPP-IV inaktiválása, 5 bár az emberek táplálékfelvételére gyakorolt hatása erőteljesebb, 132 és a jelentések szerint kevesebb hányingert okoz, mint a GLP-1.15 a TKS1225 OXM analógot vizsgáló közelmúltbeli vizsgálat kimutatta, hogy egyre inkább kívánatos az OXM elhízás elleni szerré fejlesztése. A GLP-1,133-hoz hasonló jóllakó hatások kiváltása a már jól bevált elhízás elleni potenciállal együtt GLP-1, az OXM egyaránt erős bélhormon jelöltként jelentkezhet az elhízás elleni küzdelemben járvány.