bár a gátló immunellenőrző pontokat célzó antitestek központi szerepet játszottak a rák immunterápiájának sikerében az elmúlt évtizedben a bizonyítékok arra utalnak, hogy a stimuláló ellenőrző pontok ugyanolyan fontosak a hatékony daganatellenes válasz. Jelentős erőfeszítések összpontosítottak a kostimuláló receptorok agonistáinak fejlesztésére, beleértve az OX40-et is.1-3

ezeknek a receptoroknak az árnyaltabb szerepe és az agonista antitestek kifejlesztésében rejlő kihívások jelentős akadályoknak bizonyultak a klinikai transzlációban, 4 de sok gyógyszeripari vállalat folytatja törekvését abban a reményben, hogy az új gyógyszerstratégiák sikeresnek bizonyulnak.5

a legutóbbi konferenciákon bemutatott, folyamatban lévő klinikai vizsgálatokból származó adatok több ilyen új gyógyszert kiemeltek, és az OX40-et újra a középpontba helyezték.6-8

T-sejt Kostimuláció

a na-sejtek teljes aktiválása nemcsak a T-sejt receptor (TCR) és az antigént bemutató sejt (APC) felszínén található fő hisztokompatibilitási komplexhez kötött peptidek közötti kölcsönhatást igényli, hanem az APC–n lévő kostimuláló molekulák által biztosított másodlagos jelet is, amelyek a T-sejten lévő receptoraikhoz kötődnek (9.ábra).9-12

ábra. OX40 Hatásmechanizmusok9

a prototípusos kostimulációs receptor, a CD28, na-on expresszálódik, és biztosítja a kezdeti kostimulációs jelet, amikor a ligandumához kötődik, de számos más receptor és ligandum is szabályozódik a T-sejt aktiválását követő órákban és napokban. Ezek fenntartják a T-sejt aktivációt és elmélyítik a T-sejt választ azáltal, hogy fokozzák a proliferációt és a túlélést, valamint optimalizálják a különböző T-sejt részhalmazok priming, differenciálódási és effektor funkcióit.4,10,11

a kostimuláló receptorok között szerepel az OX40, 1 a tumor nekrózis faktor receptor (TNFR) szupercsalád 29 ismert tagja közül; ezen családtagok közül 6, beleértve az OX40-et is, immun kostimulátorként vannak besorolva.4 az OX40 expresszióját mind a CD4 -, mind a CD8-pozitív T-sejteken 12-24 órával a TCR bekapcsolása után szabályozzák, majd 48-96 órával később fokozatosan csökkentik.10,13,14

az egyetlen ismert ligandum az OX40L, amely hasonlóan átmenetileg expresszálódik az aktivált APC-Ken. Az OX40L más sejttípusokon is megtalálható, beleértve az aktivált természetes gyilkos és B sejteket, valamint a nem vérképző sejteket, például a simaizomsejteket és az endothelsejteket. Az OX40 fürtözést igényel a hatékony aktiváláshoz. Ennek megkönnyítése érdekében az OX40L konzervált TNF homológiai doméneket tartalmaz, amelyeken keresztül trimereket képez, amelyek egyszerre 3 OX40 receptor molekulához kötődhetnek.10-12

mint más tnfr szupercsalád tagok, az OX40 egy transzmembrán fehérje. Citoplazmatikus farkán keresztül az OX40 kötődik a tnfr-asszociált faktor (traf) adapter fehérjék családjához, különösen a TRAF 2, 3 és 5-hez. A TRAF-ok megkönnyítik a downstream jelátviteli kaszkádok aktiválását, a legjobban a nukleáris faktor kappa B (NFkB) útvonal, amely végül különféle hatásokat vált ki a T-sejtekben, az adott részhalmaztól függően.10-12

a gázra lépve

az immun checkpoint inhibitorok (ici-k) sikere ellenére sok beteg nem reagál, és a rezisztencia kialakulása korlátozza a tartós előnyöket mások számára. A kostimulációs receptorokat már régóta keresik alternatív és potenciálisan kiegészítő célpontként.2,3

preklinikai vizsgálatok igazolták az agonista OX40 antitestek azon képességét, hogy elősegítsék a T-sejt aktivációt és fokozzák a T-sejt által közvetített tumorellenes immunitást, ami a tumor regresszióját és a túlélés előnyeit eredményezi a különböző rákmodellekben.15-17

az első OX40 agonista, amely klinikai tesztelésre került, a 9b12 volt, egy egér monoklonális antitest, amelyet a Providence Portland Medical Center és az Agonox fejlesztett ki Portlandben, Oregonban. Az ügynököt ezt követően MEDI6469 névre keresztelték, amikor az AgonOx engedélyezte OX40 programját MedImmune, egy AstraZeneca cég.4,9,18,19

a 9b12/ MEDI6469 (NCT01644968) első humán vizsgálatában nem volt tumorválasz, bár a betegek 40%-a legalább 1 metasztatikus elváltozás regresszióját tapasztalta. A kezelést jól tolerálták, és jelentős immunmoduláló aktivitást mutattak.20

ennek az antitestnek a humanizált változatát, a MEDI0562-t (tavolimab) később fejlesztették ki annak megakadályozására, hogy a betegek humán anti-egér antitesteket képezzenek, amelyek korlátozták a dózisok számát A fenti vizsgálatban.20 egy 1. fázisú vizsgálatban előrehaladott szolid tumoros betegeknél (NCT02318394) nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást (DLT), és 1 betegnél részleges válasz (PR) jelentkezett, amely 16 hétig tartott.21 az AstraZeneca azóta leállította a MEDI6469 és a MEDI0562, 5 fejlesztését, de az utóbbit még mindig tanulmányozzák az akadémiai csoportok.

két figyelemre méltó OX40 agonistát, a MOXR0916-ot és a PF-04518600-at tesztelték22-25; az előbbi fejlesztése azonban 2019-ben teljesen leállt, 5 az utóbbi pedig már nem szerepel a Pfizer fejlesztési tervében.26 összességében az OX40 agonisták monoterápiaként nem feleltek meg az elvárásoknak, csak szerény tumorellenes aktivitással.

a terület szakértői szerint a probléma egy része az agonista antitestek kifejlesztésével járó kihívásokban rejlik. Mivel az antagonista antitestek klasszikus dózis-válasz összefüggést mutatnak, jól alkalmazhatók doseescalation vizsgálatok. Azonban a receptor agonisták legmagasabb tolerálható dózisának keresése potenciálisan kimeríti a T-sejteket és tagadja a tumorellenes hatékonyságot.4,5

az optimális agonista antitestek megtervezéséhez fontos szempontok közé tartozik a kötési affinitás, az epitóp szelekció, a vegyérték és a receptor foglaltság. Továbbá, mivel a kostimulációs receptor klaszterezés kulcsfontosságú a natív ligandumkötés által kiváltott jelátviteli aktiváláshoz, egy agonista antitestnek képesnek kell lennie reprodukálni ezt a hatást.4,5

a hagyományos kétértékű antitestek, amelyek antitestmolekulánként csak 2 receptorral képesek kölcsönhatásba lépni, intrinsic agonista aktivitással rendelkeznek, vagy egyáltalán nem, és az antitest-receptor komplexek másodlagos keresztkötésétől függenek, amelyet Fc régiójuk és az Fcyr receptor (Fcyr) közötti kölcsönhatás okoz.27,28

a kombinációs terápia kihasználása

a kudarcok ellenére továbbra is jelentős az érdeklődés az OX40-célzott gyógyszerek folytatása iránt (táblázat), de a hangsúly a kombinációs terápiára tolódott el. A legnépszerűbb stratégia az OX40 agonisták kombinálása az ICI-kkel a szinergia preklinikai demonstrációja alapján, bár a gyógyszerek megfelelő sorrendben történő beadása döntő szempont lehet ezekkel a kombinációkkal.29,30

táblázat. Az OC40-célzott gyógyszerek kiválasztása az aktív klinikai fejlődésben

a GlaxoSmithKline humanizált OX40 antitestet fejleszt, GSK3174998, amelyet számos folyamatban lévő klinikai vizsgálatban értékelnek különböző gyógyszerekkel kombinálva. A nemrégiben befejezett 1.fázisú ENGAGE-1 vizsgálat (NCT02528357) eredményeit a 2020-as American Association for Cancer Research (AACR) virtuális éves ülésén jelentették I.

előrehaladott szilárd daganatos betegeket kezeltek növekvő dózisú gsk3174998 (0,003-10 mg/kg) intravénásan 3 hetente monoterápiában (1. rész; n = 45) vagy 200 mg pembrolizumabbal kombinálva (2. rész; n = 96). Az 1.részben 1 betegnél PR és 1 betegnél stabil betegség (SD) alakult ki, mindkettő a 0,3 mg/ttkg-os adag mellett. A 2. részben 2 teljes válasz, 7 PRs és 9 SD-ben szenvedő beteg volt 0-tól.01-3 mg / kg. Klinikai előnyöket figyeltek meg mind a PD-1/PD-L1 inhibitorral előkezelt, mind a na–val kezelt betegeknél.

2 DLT volt a 2.részben (3. fokozatú, nem malignus pleuralis folyadékgyülem 0, 03 mg/ttkg és 1. fokozatú myocarditis 10 mg/ttkg mellett). A leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (TRAEs), amelyek túlnyomórészt 1.és 2. fokozatúak voltak, az 1. részben a hasmenés és a fáradtság, a 2. részben pedig a fáradtság és a hányinger voltak.31

új stratégiákkal való előrelépés

a receptor-klaszterezés szükségességének kezelése érdekében az antitest Fc régiójának módosítása az FcyR-kötődés fokozása érdekében hatékony stratégia lehet, de fokozhatja az antitestek számos effektor funkcióját is, beleértve az antitest-függő celluláris citotoxicitást. Bár ez előnyös lehet, további tumorellenes hatást biztosítva, a kostimuláló agonista antitest által aktivált T-sejtek kimerüléséhez is vezethet, ezáltal csökkentve tumorellenes immunhatásait.27

alternatív stratégia a vegyérték növelése. Az Inhibrx fejleszti az INBRX-106-ot, egy hat vegyértékű OX40 monoklonális antitestet, amely 6 OX40 receptort képes megkötni gyógyszermolekulánként. Kimutatták, hogy a preklinikai vizsgálatok során felülmúlja a bivalens antitesteket, a vállalat honlapja szerint.32

Bispecifikus antitestek, amelyeket 2 különböző célpont bevonására terveztek, szintén vizsgálat alatt állnak.

az ATOR-1015 az OX40-et és a CTLA-4-et célozza meg. Folyamatban van az 1.fázisú első humán vizsgálat (nct03782467) előrehaladott szilárd daganatos betegeknél, és az előzetes eredményeket a 2020-as Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) virtuális Tudományos programjában mutatták be. Az ATOR-1015-et intravénásan adták be 2 hetente, 0, 043-ról 600 mg-ra növekvő dózisokban. A betegeket erősen előkezelték, miután átlagosan 5 korábbi terápiás vonalat kaptak.

Az eddigi adagolt 21 beteg adatai az SD legjobb válaszát mutatták. Nem voltak DLT-k, és 11 betegnél jelentettek TRAEs-t, leggyakrabban infúzióval összefüggő reakciót és kiütést. Nem jelentettek súlyos immunrendszeri eredetű nemkívánatos eseményeket.8

az F-star Therapeutics szintén fejleszti az FS120-at, egy bispecifikus antitestet, amely az OX40 mellett egy második kostimulációs receptort, a 4-1BB-t (CD137) célozza meg. Ígéretes preklinikai vizsgálatok után, 9 Az F-star januárban bejelentette, hogy az FDA elfogadta vizsgálati új gyógyszeralkalmazását. Előrehaladott rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél az 1. fázisú dózis-eszkalációs vizsgálatot tervezik, várhatóan 70 beteg bevonásával.33

a Shattuck Labs más gyógyszertervezéssel hasonló hatást kíván elérni ezekhez a bispecifikus antitestekhez. Agonista átirányított ellenőrzőpont platformjukat használva létrehozták az SL-279252-et, egy bifunkcionális fúziós fehérjét, amely az OX40L és a PD-1 extracelluláris doménjeiből áll, amelyekhez egy központi Fc domén csatlakozik.34 folyamatban van az első humán klinikai vizsgálat (NCT03894618).

OX40L génterápia

a nukleinsav-alapú gyógyszerek ígéretesek a génterápiára, és felhasználhatók tumorsejtek OX40L expresszálására.ezek a gyógyszerek kihívást jelentenek, mivel a meztelen genetikai anyag hajlamos a keringés lebomlására, de a lipid-alapú hordozók lehetőséget kínálnak erre a problémára.35

a Moderna Therapeutics 2 messenger RNS (mRNS) alapú gyógyszert fejleszt ki, mRNS-2416 és mRNS-2752, mindkettő lipid nanorészecskékből áll, amelyek OX40L-t kódoló szintetikus mRNS-t tartalmaznak. az mRNS-2752 az IL-23 és az IL-36-ot kódoló proinflammatorikus citokineket is tartalmaz.

az ASCO és az AACR találkozókon mindkét gyógyszer folyamatban lévő első humán vizsgálatainak eredményeit kiemelték. az mRNS-2416-ot önmagában és durvalumabbal (Imfinzi) kombinálva értékelik előrehaladott szolid tumorokban vagy limfómákban (NCT03323398) szenvedő betegeknél. A monoterápiás kar eredményeit mutatták be; 2019 novemberétől 39 szolid tumoros beteget kezeltek mRNS-2416-mal intratumorálisan 2 hetente, legfeljebb 12 adagban, 4 dózisszinten (1, 2, 4 és 8 mg). A legjobb általános válasz az SD volt 14 betegnél, köztük 4 a 6 petefészekrákban szenvedő beteg közül. Az SD legalább 14 hétig tartott 6 betegnél. A Tumor zsugorodását 7 betegnél figyelték meg, akik közül 2 zsugorodott csak az injektált léziókban, 3 Csak nem injektált léziókban, 2 pedig mindkét léziótípusban.

nem voltak DLT-k, és a TRAEs többsége 1.vagy 2. fokozatú volt, leggyakrabban fáradtság és injekcióval összefüggő reakció. Az mRNS-2416 és a durvalumab kombinációját a vizsgálat folyamatban lévő B részében értékelik, amely magában foglalja a petefészek-karcinómára összpontosító dózis-expanziós részt.6

egy külön vizsgálatban (NCT03739931) az intratumorálisan alkalmazott mRNS-2752-t monoterápiában (a kar) és durvalumabbal (B kar) kombinálva is értékelték előrehaladott szilárd malignus tumorokban vagy lymphomában szenvedő betegeknél. A betegek növekvő mRNS-2752 adagot kapnak (0.25-8 mg) és egy fix 1500 mg-os durvalumab adagot. 2020 áprilisáig az a karon 17, A B karon 12 beteg volt értékelhető a biztonságosság szempontjából, míg az a karon 15, A B karon pedig 8 beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából.

az a karon 5 beteg tapasztalt SD-t a legjobb válaszként; a B karon azonban 1 PD-L1–alacsony laphámsejtes húgyhólyagrákban szenvedő betegnél volt PR, 4 betegnél pedig SD. A Tumor zsugorodását figyelték meg mind az injektált, mind az injekció nélküli elváltozásokban mindkét vizsgálati karon. A TRAEs, melyek túlnyomórészt 1.vagy 2. súlyossági fokúak voltak, leggyakrabban az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom és láz volt. Öt betegnél 3-as fokozatú TRAEs-t észleltek, de 3-as fokozatú TRAEs nem fordult elő a B. 7

1. Ribas a, Wolchok JD karon. Rák immunterápia ellenőrző pont blokádjával. Tudomány. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126 / tudomány.aar4060
2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. az immun checkpoint rákterápia jövője a PD-1 és a CTLA-4 után. Immunterápia. 2017;9(8):681-692. doi: 10.2217/imt-2017-0024
3. Qin S, Xu L, Yi M, Yu S, Wu K, Luo S. új immunellenőrzési célpontok: a PD-1 és a CTLA-4 túllépése. Mol Rák. 2019;18(1):155. doi:10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. az immunrendszer agonista antitest-fejlődésének ígérete és kihívásai a rákban. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
5. Garber K. immun agonista antitestek kritikus teszttel szembesülnek. Nat Rev Drug Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5
6. Jimeno A, Gupta S, Sullivan R, et al. Az mRNS-2416, humán OX40L-t kódoló lipid Nanorészecske kapszulázott mRNS 1/2 fázisú, nyílt, multicentrikus, dóziseszkalációs és hatékonysági vizsgálata intratumorális injekcióhoz önmagában vagy durvalumabbal kombinálva előrehaladott rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek számára. Bemutatott cikk: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; április 27-28, 2020.
7. Patel MR, Bauer TM, Jimeno a, et al. Az mRNS-2752 fázisú vizsgálata, egy lipid Nanorészecske, amely humán OX40L-t, IL-23-at és IL-36-ot kódoló mRNS-eket kapszuláz, intratumorális (iTu) injekcióhoz önmagában és durvalumabbal kombinálva. J Clin Oncol. 2020; 38 (15.kiegészítés):3092. doi:10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3092
8. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Az első humán fázis I. vizsgálat előrehaladott és/vagy refrakter szilárd malignus tumorokban szenvedő betegeken az ATOR-1015, egy CTLA-4 x OX40 bispecifikus antitest biztonságosságának értékelésére. J Clin Oncol. 2020; 38 (15.kiegészítés): 3061. doi:10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3061
9. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. új utak az immunstimulációban: az OX40 célzása. ESMO nyitva. 2020;5(1): e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
10. Fu Y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Az OX40 kostimuláló molekula terápiás stratégiái a T-sejt által közvetített immunitásban. Acta Pharm Sin B. 2020;10(3): 414-433. doi:10.1016 / j.apsb.2019.08.010
11. Buchan SL, Rogel a, Al-Shamkhani A. A CD27 és az OX40 immunbiológiája és a rákos immunterápia célpontjai. Vér. 2018;131(1):39-48. doi:10.1182 / vér-2017-07-741025
12. Egyházközség-Kavanagh LK, Lin WW, stb. A TNF receptor szupercsalád a costimuláló és a coinhibitory válaszokban. Védettség. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.04.019
13. Sturgill ER, Redmond WL. Tnfr agonisták: áttekintés a jelenlegi biológiai célzás OX40, 4-1BB, CD27, GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
14. Croft M, Salek-Ardakani S, Song J, So T, Bansal-Pakala P. szabályozása T-sejt immunitás OX40 és OX40L. Madame Cure Bioscience Adatbázis. Landes Bioscience; 2013. Hozzáférés 26. Június 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
15. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. OX40 agonisták és kombinált immunterápia: a pedál fémre helyezése. Első Oncol. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
16. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Az OX40-en keresztüli jelzés fokozza a tumorellenes immunitást. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / j. seminoncol.2010.09.013
17. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. az anti-OX40 rák immunterápia indoklása. Eur J Rák. 2016;52:50-66. doi:10.1016 / j. ejca.2015.08.021
18. Oberst MD, Aug. Erős immunmoduláció a MEDI6383 által, egy mesterséges emberi OX40 ligandum IgG4P Fc fúziós fehérje. Mol Rák Ott. 2018;17(5):1024-1038. doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-0200
19. Adams B. Frissítve: Q2 clear-out látja AstraZeneca dump gyomorrák, NASH PhIII vizsgálatok. Vad Biotechnológia. Július 28, 2016. Hozzáférés Augusztus 3, 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
20. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. Az OX40 erős immunstimuláló célpont a késői stádiumú rákos betegeknél. Rák Res. 2013; 73 (24): 7189-7198. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
21. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. A MEDI0562, egy humanizált OX40 agonista monoklonális antitest (mAb) 1.fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokkal rendelkező felnőtt betegeknél (pts). Ann Oncol. 2016;27(6. kiegészítés): vi361. doi:10.1093 / annonc / mdw378. 07
22. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. Az OX40 agonista MOXR0916 első humán fázisú dózisemelési vizsgálata refrakter szilárd daganatokban szenvedő betegeknél. Rák res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158/1538-7445.AM2016-CT097
23. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Az OX40 agonista antitest (PF-04518600) elemzése hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2020; 38 (4.kiegészítés):523. doi:10.1200 / JCO.2020.38. 4_suppl.523
24. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. Az OX40 agonista MOXR0916 és a PD-L1 inhibitor atezolizumab fázis ib dózisemelési vizsgálata előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2016; 34(15. kiegészítés): 101. doi:10.1200 / JCO.2016.34. 15_suppl.101
25. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Biztonságossági, farmakokinetikai (PK) és farmakodinamikai (PD) adatok az OX40 agonista monoklonális antitest (mAb) PF-04518600 (PF-8600) és utomilumab, egy 4-1BB agonista mAb kombinációjának fázis I. dóziseszkalációs vizsgálatából. Ann Oncol. 2017;28 (5. kiegészítés): v406. doi: 10.1093/annonc/mdx376.008
26. Pfizer csővezeték. Pfizer. Október 29, 2019. Hozzáférés 22. Június 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
27. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. az FcyR-kötés fontos funkcionális tulajdonság az immunellenőrző antitestek számára a rák immunterápiájában. Első Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389/fimmu.2019.00292
28. platformok. Inhibrx. Hozzáférés 28. Június 2020. https://inhibrx.com/platforms/
29. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME, et al. A PD-1 blokád időzítése kritikus a hatékony kombinációs immunterápia szempontjából anti-OX40. Clin Rák Res. 2017;23 (20): 6165-6177. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2677
30. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. Pd-1 blokád és OX40 kiváltó szinergikusan védi a tumor növekedését egy egér modell petefészekrák. PLoS Egy. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371 / folyóirat.pone.0089350. A közzétett korrekció a PLoS One-ban jelenik meg. 2017;12(10): e0186965.
31. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. Az OX40 agonista GSK3174998 (GSK998) +/- pembrolizumab első humán fázisú vizsgálata kiválasztott előrehaladott szolid tumorokban (ENGAGE-1) szenvedő betegeknél (Pts). A bemutatott papír: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
32. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
33. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
34. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
35. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: a gyártástól a klinikai alkalmazásokig. Gyógyszerészet. 2019;11(8):360. doi: 10.3390 / gyógyszeripar11080360