a Ranibizumab (Lucentis GmbH; az Egyesült Államokban a Genentech / Roche gyártja) egy rekombináns humanizált IgG1 monoklonális antitest fragmentum, amely kötődik és gátolja a vaszkuláris endothel növekedési faktort (VEGF-A). A VEGF egy biokémiai szignálfehérje, amely elősegíti az angiogenezist az egész testben és a szemben. A VEGF-A-hoz való kötődés révén a ranibizumab megszakítja a VEGF receptorokkal való kölcsönhatását, és így megakadályozza az új erek későbbi növekedését.

áttekintés

a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) fontos citokin az angiogenezisben (3). A VEGF család VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D és VEGF-E, valamint egy placenta növekedési faktor (PIGF). A VEGF-A a retina betegségek kezelésének fő jelenlegi célpontja (12). Két tirozin-kináz receptor, a VEGFR-1 és a VEGFR-2 (2,3) extracelluláris ligandumkötő doménjéhez kötődik.

a VEGFR-1 vérképzést indukál, de gyenge tirozin-foszforilációt mutat, ami azt jelzi, hogy a VEGF-A érrendszeri endotheliumra gyakorolt hatása elsősorban a VEGFR-2-n keresztül történik (3,12)

a VEGF és a VEGFR-2 közötti kölcsönhatás dimerizációhoz és egy belső jelátviteli út aktiválásához vezet, amely megváltoztatja az angiogenezisben és az érpermeabilitásban részt vevő gének transzkripcióját. Ebben a kaszkádban a VEGF-A elérhetőség az angiogenezis és a vaszkulogenezis sebességkorlátozó lépéseként működik (2,3). A bizonyítékok azt is mutatják, hogy a PIGF kölcsönhatásba lép a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, és a PIGF elzáródása előnyös bizonyos retina állapotok esetén (12).

az alternatív splicing révén a VEGF-A 9 izoformával rendelkezik: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 és VEGF206 (3,4). Az összes izoform dimerként működik, de méretükben és a heparin vagy neuropilinek kötődésének képességében különböznek (12). A fiziológiailag legrelevánsabb izotóp a VEGF165 (3). A VEGF165 egy szekretált heparinkötő homodimer 45-kDa glikoprotein, amelynek jelentős frakciója a sejtfelszínhez kötődik (4).

a HYPEROXIA kialakulásakor beadott VEGF segíti a retina érrendszerének megmentését és az endothel sejtek apoptotikus halálának megelőzését, túlélési faktorként működve in vivo (23). A VEGF modulálja az endoteliális metalloproteináz termelést is, ami hozzájárul a szövetek lebomlásának és az endoteliális sejtek inváziójának elősegítéséhez (24).

a VEGF-A emelkedett szintje a nedves életkorral összefüggő makula degenerációban,8 diabéteszes retinopátiában, makula ödémában és neovaszkuláris glaukómában szenvedő betegek üveges folyadékában található (9). Ezenkívül a VEGF upregulált expressziója összefügg a tumor angiogenezisével és a perfúzióval (16) a hipoxiás sejtek elsősorban felelősek a VEGF termeléséért az emelkedett intersticiális nyomás miatt, bár a hipofízis hormonok, a gyulladásos citokinek és más tényezők szintén szabályozzák a VEGF termelést az anyagcsere folyamatokban (9,16) a VEGF magas szintjével kapcsolatos egyéb feltételek a vaszkuláris permeabilitás és az angiogenezis. Ezek vérzést és folyadékszivárgást eredményezhetnek a retina vagy az RPE (retina pigment epithelium) alatt, ami a látás megzavarását vagy elvesztését okozhatja (3,9)

hatásmechanizmus

A4.6.1 az antitest az IgG1 izotóp négy antitestjének egyike, amely a leghatékonyabban kötődik és semlegesíti a VEGF121, VEGF165 és VEGF189. A Ranibizumab az A4.6.1 antitest 48-kD Fab fragmense (1,3). A ranibizumabnak nincs Fc régiója, ami lehetővé teszi, hogy elkerülje az Fc újrahasznosítását, és jelentősen kisebb legyen, mint a teljes méretű antitest. Úgy gondolják, hogy a kisebb méret megkönnyíti a retinába való könnyebb behatolást és a gyorsabb szisztémás clearance-et; ez azonban felgyorsíthatja az üvegtestből való clearance-t is (3,7).

a Ranibizumab kötődik a VEGF-A receptorkötő helyéhez, amely gátolja a VEGF molekulák kötődését az endothel sejtek felszínén található receptoraikhoz.3,6 a Ranibizumab blokkolja a VEGF-A Összes izoformáját (6). A ranibizumab minden molekulájának csak egy kötőhelye van a VEGF számára, ami azt jelenti, hogy két ranibizumab molekulára van szükség a VEGF dimer megkötéséhez (7).

javallatok

intravitrealis ranibizumab injekciót (LUCENTIS GmbH; Genentech, Inc) az FDA először 2006-ban hagyta jóvá nedves életkorral összefüggő makula degeneráció esetén. Azóta jóváhagyták a retina véna elzáródását követő makula ödéma kezelésére diabéteszes makula ödéma. Legutóbb 2015-ben hagyták jóvá diabéteszes retinopátiában szenvedő betegek számára (10).

adagolás

az intravitrealis ranibizumab injekció jóváhagyott adagja 0, 3 vagy 0, 5 mg 0, 05 mL-ben. Az adagolási ajánlások az indikációktól függően változnak.

neovaszkuláris (nedves) életkorral összefüggő makula degeneráció (AMD): a Ranibizumab ajánlott adagja 0, 5 mg (0, 05 mL) havonta egyszer, intravitrealis injekció formájában.

makula ödéma a retina véna elzáródását követően: a Ranibizumab ajánlott adagja 0,5 mg (0,05 mL) havonta egyszer, intravitrealis injekció formájában.

diabéteszes makula ödéma( DME): a Ranibizumab ajánlott adagja 0,3 mg (0,05 mL) havonta egyszer, intravitrealis injekció formájában.

diabéteszes retinopátia (DR) DME-vel vagy anélkül: a Ranibizumab ajánlott adagja 0.3 mg (0,05 mL) havonta egyszer, intravitrealis injekció formájában.

myopiás choroidalis neovaszkularizáció (mCNV): a Ranibizumab ajánlott adagja 0,5 mg (0,05 mL) havonta egyszer (28 nap) intravitrealis injekció formájában, legfeljebb 3 hónapig. A kezelésre adott válasz függvényében ismételt kezelésre lehet szükség.

a tényleges kezelési protokollok eltérőek, de tartalmazhatnak szigorú havi adagolást (rögzített ütemterv), “szükség szerint” (képalkotó és tünetvezérelt) kezelést (pro re nata vagy PRN), vagy változó előírt injekciós intervallumokat, beleértve a kezelést és a meghosszabbítást. Ezek a változások a betegségtől, a betegtől és az orvostól függenek.

előkészítés és alkalmazás

a Ranibizumab tartósítószermentes, színtelen vagy halványsárga, steril oldat formájában kerül forgalomba, egyszer használatos injekciós üvegben. Az injekciós üveg kétféle formában kapható: 0,5 mg dózisú injekciós üveg (0,05 mL 10 mg/mL Ranibizumab) és 0,3 mg dózisú injekciós üveg (0,05 mL 6 mg/mL Ranibizumab).

az injekció beadása előtt a szemet aszeptikusan meg kell tisztítani betadinnal. A ranibizumab injekciós üveg tartalmát 19-es méretű filteres tűvel kell kiszívni. Egy steril kis nyomtávú x 6 hüvelyk-tűt kell cserélni a szűrő tű az injekció. Helyi vagy helyi érzéstelenítést követően az injekció kontrollált aszeptikus körülmények között is beadható. Minden szem számára új injekciós üveget kell használni. A betegeket monitorozni kell az endophthalmitis szempontjából (5).

klinikai vizsgálatok

diabeteses Macular Oedema (DME)

a RISE és a RIDE két párhuzamos, multicentrikus, kettős maszkos, színlelt injekció-kontrollált és módszertanilag azonos III.fázisú vizsgálat volt, amelyek a 0,3 mg és a 0 hatásosságát és biztonságosságát értékelték.5 mg intravitrealis ranibizumab injekció diabéteszes makula ödémában szenvedő betegeknél. A két vizsgálat során 759 beteget randomizáltak havonta intravitrealis ranibizumab vagy színlelt injekciók beadására. Az elsődleges végpont a 24.hónapban azon betegek aránya volt, akiknek a látása javult (15+ ETDRS betűt kapott) a kiindulási értékhez képest. Nyilvánvaló volt, hogy az intravitrealis ranibizumabot kapó betegek látása jelentősen javult a kiindulási értékhez képest. Ezenkívül ezek a betegek sokkal kevesebb makula lézeres eljárást igényeltek a kezelési rendszer kiegészítéseként. Az 1. táblázat a RISE és a RIDE hatásossági eredményeit foglalja össze (26).

nemkívánatos események: 24 hónapon keresztül a leggyakoribb nemkívánatos események közé tartozott a kötőhártya vérzése, a megnövekedett intraokuláris nyomás, az úszók és a szemfájdalom, amint az intravitrealis injekciótól várható. Ritka körülmények között a betegek súlyos mellékhatásokat szenvedtek, mint például endophthalmitis (4 beteg) és retina leválások (3 színlelt beteg). Egyéb, kevésbé gyakori súlyos nemkívánatos események közé tartozott a szürkehályog, az intraokuláris gyulladás, a glaukóma és az üveges vérzés. A nem halálos myocardialis infarctusok, a vascularis vagy ismeretlen eredetű halálesetek, valamint a nem halálos cerebrovascularis események aránya 4,9-5,5% volt az álbetegeknél és 2,4-8,8% a ranibizumabbal kezelt betegeknél, ami statisztikailag nem volt szignifikáns az álbetegekhez képest (25-27).

diabéteszes retinopathia DME-vel vagy anélkül szenvedő betegeknél

néhány évvel a RISE and RIDE vizsgálatok után az FDA jóváhagyta a ranibizumabot a diabéteszes retinopathia kezelésére DME jelenlétében. Ezekben a vizsgálatokban két év elteltével jelentősen javult a diabéteszes retinopátia súlyossági pontszáma a diabéteszes retinopátiában szenvedő betegeknél, összehasonlítva azokkal, akik nem részesültek kezelésben (27). Később az FDA jóváhagyta a DR DME nélküli kezelését.

az életkorral összefüggő makuladegeneráció (neovaszkuláris CNV/choroidalis neovascularisatióval)

az ANCHOR és a MARINA kétéves, multicentrikus, kettős-vak vizsgálatok voltak, amelyek az intravitrealis ranibizumab 0, 3 mg és 0, 5 mg adagjának hatékonyságát értékelték a neovaszkuláris, életkorral összefüggő makuladegeneráció kezelésében. Összesen 1139 beteget randomizáltak havonta intravitrealis ranibizumab vagy színlelt injekciók beadására. Az elsődleges végpont a 12.hónapban azon betegek aránya volt, akiknél a kiindulási értékhez képest megmaradt a látás (a meghatározás szerint kevesebb, mint 15 ETDRS betű elvesztése).

két év alatt MARINA 716 beteget figyelt meg (minimálisan klasszikus vagy okkult CNV-vel), akik havonta 24 intravitrealis injekciót kaptak, megjegyezve a látásélesség jelentős javulását és a látásvesztés sikeres megelőzését néhány nemkívánatos eseménnyel (28).

ANCHOR (túlnyomórészt klasszikus CNV esetén) összehasonlította a ranibizumabot a verteporfin terápiával, összehasonlítási pontként az átlagos látásélességet és a choroidalis neovaszkularizáció által elfoglalt területet használva. A tanulmány megállapította, hogy a ranibizumab terápia csökkentette a CNV területét, míg a verteporfin terápia átlagos növekedést eredményezett, megállapítva a ranibizumab fölényét a verteporfinnal szemben a klasszikus neovaszkuláris AMD kezelésében (29). A 2. táblázat az ANCHOR és MARINA hatásossági eredményeit foglalja össze.

nemkívánatos események: a ranibizumabbal kezelt karokban a leggyakoribb mellékhatások a kötőhártya vérzése, a szemfájdalom, a megnövekedett intraokuláris nyomás és az üvegtesti úszók voltak, amint az várható volt. A betegek kevesebb mint egy százalékánál figyeltek meg súlyos szemészeti eseményeket, például endophthalmitist és intraocularis gyulladást. Mind a MARINA, mind az ANCHOR vizsgálatokban cerebrovascularis események és myocardialis infarctusok fordultak elő mindhárom csoportban, az ilyen események együttes aránya kissé magasabb volt a 0, 5 mg ranibizumab-csoportban (33).

retina véna elzáródás

a BRAVO és a CRUISE két multicentrikus, randomizált, színlelt kontrollos, kettős maszkos klinikai vizsgálat volt, amelyek a 0, 3 mg és a 0 hatásosságát és biztonságosságát értékelték.5 mg intravitrealis ranibizumab dózis a retina véna elzáródását követő makula ödémában szenvedő betegeknél. A két vizsgálat során 789 beteget randomizáltak havonta intravitrealis ranibizumab vagy színlelt injekciók beadására. Az elsődleges végpont a 6. hónapban a látásélesség levél pontszámának a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása volt. A látási funkció és a központi fovealis vastagság egyéb paramétereit is mértük. Mindkét vizsgálatban a ranibizumabbal kezelt betegeknek kevesebb rescue grid lézerre volt szükségük, mint a színlelt csoportba tartozó betegeknek. BRAVO a makula ödémára összpontosított az ág retina véna elzáródását (BRVO) követően, míg CRUISE a központi retina véna elzáródására (CRVO) összpontosított. Azonban mindkét vizsgálat megállapította, hogy a makula ödéma gyors, hatékony kezelése a nemkívánatos események alacsony arányával (30,31) a 3. táblázat összefoglalja a BRAVO és a CRUISE hatásossági eredményeit.

nemkívánatos események: mindkét vizsgálatban a leggyakoribb szemészeti nemkívánatos események a conjunctivalis vérzés (48%) és a szemfájdalom (17%) voltak. A BRAVO-ban észlelt súlyos, nem szemészeti nemkívánatos események közül egy artériás thromboemboliás esemény volt az ál-csoportban, kettő pedig a ranibizumab 0, 5 dózisú csoportban. Sőt, volt egy miokardiális infarktus egy pedig cerebrovaszkuláris baleset, amely halált eredményezett. CRUISE-ban az ilyen események nem voltak gyakoriak, mindegyik csoportban egy myocardialis infarctus vagy akut coronaria szindróma esetére korlátozódtak (32).

myopiás choroidalis neovascularisation (mCNV)

A RADIANCE vizsgálat azt mutatta, hogy a ranibizumab jobb látásélességet biztosított a fotodinamikai terápiához képest legfeljebb 3 hónapig mCNV-ben .

biztonságosság és óvintézkedések

a ranibizumab és más intraokuláris gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatban számos fontos figyelmeztetést figyeltek meg. Endophthalmitis és retinaleválás ritkán előfordulhat bármely intravitrealis injekció után, beleértve az intravitrealis ranibizumab injekciót is. Átlagosan a ranibizumabot használó betegek körülbelül 0,02% – ánál alakult ki fertőző endophthalmitis (11). A betegeknek az injekció beadása után 24 órával az injekció beadása után önellenőrzniük kell a fertőzés jeleit, például a diffúz vörösséget, a látás romlását vagy a fájdalom súlyosbodását. A ranibizumabbal végzett klinikai vizsgálatok az artériás thromboemboliás események alacsony kockázatáról számoltak be VEGF-inhibitorok, köztük intravitrealis ranibizumab injekció alkalmazása után.

a leggyakrabban jelentett mellékhatások (> 10%) a conjunctivalis vérzés, az üvegtesti úszók, a szürkehályog, az üvegtesti leválás, a megnövekedett intraokuláris nyomás és a szemfájdalom voltak (5). Ezek esetenként bármely intravitrealis injekciónál előfordulnak. Az egyéb mellékhatások közé tartozott az idegen test érzése, szemirritáció, fokozott könnyezés, nasopharyngitis, anaemia, hányinger, köhögés és székrekedés.

szempontok és összehasonlítások

a szemészetben az intravitrealis ranibizumab, a bevacizumab és az aflibercept a leggyakrabban alkalmazott anti-VEGF kezelések a retina betegség kezelésére.

mint fentebb említettük, a ranibizumab egy 48 kD antigénkötő antitest fragmens, amely kötődik a VEGF-hez (3,6). Hasonló módon a bevacizumab kötődik a VEGF-A molekulák receptorkötő helyeihez. A bevacizumab azonban sokkal nagyobb molekula, mivel ez a teljes rekombináns, humanizált antitest. A bevacizumabnak 2 antigénkötő doménje van, ahol a ranibizumab csak egy (12).

az Aflibercept egy oldható csali receptor, amely egyesíti a VEGFR-1 és a VEGFR-2 Ig doménjeit az IgG1 Fc régiójával. Úgy működik, hogy a VEGF-hez nagyobb affinitással kötődik, mint a természetes receptorai. A VEGF – A Összes izoformájával együtt az Aflibercept egyedülállóan kötődik a VEGF-B-hez és a PIGF-hez (12).

Anti-VEGF szerek összehasonlítása

mind a ranibizumabot, mind az afliberceptet az FDA jóváhagyta diabéteszes retinopathia, diabéteszes makula ödéma, nedves AMD és makula ödéma kezelésére az ág és a központi véna elzáródásában (10,20). Míg bevacizumab nem FDA által jóváhagyott szemészeti felhasználásra, akkor használják off-label kezelésére diabéteszes retinopátia DME, diabéteszes makula ödéma, és nedves-AMD, makula ödéma ág és a központi véna elzáródások, és egyéb érrendszeri kapcsolatos szem problémák. E három közül a bevacizumab jelenleg a leggyakrabban alkalmazott kezelés az Egyesült Államokban.

a ranibizumab alkalmazása nagyrészt a retina betegségére korlátozódik, de az aflibercept és a bevacizumab sokoldalúbb alkalmazásokkal rendelkezik az orvostudományban. A Ziv-aflibercept az aflibercept egyik formája, amelyet intravénás infúzióhoz módosítottak. Az 5-fluorouracillal, a leukovorinnal és az irinotekánnal (FOLFIRI) együtt metasztatikus vastagbélrák (mCRC) kezelésére használják, amely rezisztenssé vált a standard kezelési rendszerekkel szemben (19).

a bevacizumabot az FDA jóváhagyta vastagbélrák esetén, de a szemészetben címkén kívül használják. Megfigyelték, hogy növeli a kemoterápiával járó válaszarányt a III. fázisú vizsgálatokban vizsgált tumortípusok sokaságában (16). A metasztatikus colorectalis rák 2004-es kezelésének kezdeti jóváhagyása óta a Bevacizumab a kemoterápia mellett számos típusú rák kezelésében volt befolyásos, beleértve a tüdőrákot, a HER2-negatív emlőrákot, az agyrákot, a veserákot, a metasztatikus méhnyakrákot és a petefészekrákot (15,21).

klinikai dózisaikban a ranibizumab és a bevacizumab szinte azonos hatást fejt ki a VEGF-re. Mindkét szer jelentősen kötődik a VEGF-hez 16 órával az alkalmazás után in vitro.13 bár a ranibizumab és a bevacizumab egyaránt nagyon hatékonyan semlegesíti a VEGF-et, a ranibizumab 17-szer nagyobb kötési kapacitást és 6-szor nagyobb kötési affinitást mutat, ha erősen hígítják (6,13).

azonban mindkét gyógyszer alacsonyabb kötési képességgel rendelkezik, mint az aflibercept (VEGF Trap) in vivo. Az aflibercept disszociációs állandója 0,66, a ranibizumab és a bevacizumab 20,6, illetve 35,1 volt. Ez azt jelzi, hogy az aflibercepthez való kötődési affinitás körülbelül 100-szor nagyobb, mint a ranibizumabhoz és a bevacizumabhoz (12).

más vizsgálatok azt mutatják, hogy az aflibercept hosszabb távú hatást fejt ki szervkultúrákban, mint a ranibizumab és a bevacizumab azonos koncentrációja. Az Aflibercept sikeresen gátolta a VEGF-et egy teljes 7 napos periódusban, de a ranibizumab csak 72 órán keresztül mutatott szignifikáns gátlást. Ezenkívül a bevacizumab csak 48 órán keresztül mutatott gátlást. A tartós VEGF-gátlás tekintetében a vizsgálat az afliberceptet tartotta a leghatékonyabbnak, ezt követte a ranibizumab, a bevacizumab pedig a legkevésbé hatékony. Az aflibercept és a ranibizumab közelebbi versenytársak voltak, mivel az aflibercept csak az egyik vizsgált koncentrációban volt jobb a ranibizumabnál (17).

2012-ben a diabéteszes retinopátia klinikai Kutatóhálózat egy évig tartó randomizált klinikai vizsgálatot végzett 660 betegen, hogy összehasonlítsa az intravitrealis aflibercept, a bevacizumab és a ranibizumab diabéteszes makula ödémára gyakorolt hatását. 20/40 látású vagy jobb látású betegeknél a látásélesség átlagos javulása hasonló volt a szerek között (nincs statisztikailag szignifikáns különbség). A 20/50-es vagy annál rosszabb látású betegeknél az átlagos javulás az aflibercept (statisztikailag szignifikáns) esetében volt a legnagyobb, amely valamivel hatásosabb volt, mint a ranibizumab és a bevacizumab (22). Az afliberceptet kapó betegek átlagosan kevesebb (évente eggyel kevesebb) injekciót igényeltek, mint a ranibizumabot vagy bevacizumabot kapó betegek, bár ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Ezenkívül a lézeres fotokoagulációt ritkábban hajtották végre az aflibercepttel kezelt szemekben, ami arra utal, hogy az aflibercept hatékonyabb volt a központi részterület által érintett diabéteszes makula ödéma feloldásában. A mellékhatások aránya mindhárom gyógyszer esetében hasonló volt, azonban a vizsgálat megerősítette, hogy mindhárom intravitrealis injekció biztonságos és hatékony.

egy AMD-vel végzett kumulatív vizsgálatban 11 különböző, öt aktív kezelést alkalmazó 8341 beteggel végzett vizsgálat adatait elemezték és értékelték. Megállapítást nyert, hogy az összes anti-VEGF kezelés jelentős látásnövekedést váltott ki a placebóhoz képest. A vizsgálat azt is feltárta, hogy a kapott betűk legnagyobb százalékos arányát mutató két kezelés a 0,5 mg ranibizumab 3,56% – ban és a 2 mg aflibercept 3,44% – ban volt. A legalacsonyabb százalékos növekedést az 1,25 mg bevacizumabnak tulajdonították, 2,14% – kal (14).

mind a ranibizumab, mind az aflibercept viszonylag drága injekciók, körülbelül 1850 dollár, illetve 1950 dollár adagonként (15,18) a vizsgálati eredmények azonban azt mutatják, hogy az afliberceptet kapó betegek általában kevesebb injekciót igényelnek, mint a ranibizumabot kapók, és így az aflibercept hosszú távú költsége betegenként alacsonyabb, mint a ranibizumab (18) Az orvosok összetett bevacizumabot kaphatnak intraokuláris injekciókhoz 17 és 50 dollár közötti költséggel (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. Amerikai szemészeti Akadémia. Eyesmart 6 szem egészség. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terápiás anti-VEGF antitestek. H. B. Lowman (Szerk.), A kísérleti farmakológia kézikönyve (Vol. 181., 131-150. o.). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vaszkuláris endothel növekedési faktor: alapvető tudomány és klinikai fejlődés. Endokrin Vélemények, 25 (4), 581-611. doi:10.1210 / h.2003-0027
5. LUCENTIS adapterek ranibizumab injekció teljes amerikai felírási információk. (2015, február). Lap Szeptember 11, 2016.
6. Klettner, A.,& Roider, J. (2008). A bevacizumab, a Ranibizumab és a Pegaptanib összehasonlítása In Vitro: Hatékonyság és lehetséges további utak. Vizsgálati szemészet & Visual Science Invest. Szemészeti. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, MP, Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012, Február 3.). A vascularis endotheliális növekedési faktor (VEGF) és a kapcsolódó ligandumok kötődése és semlegesítése VEGF Trap, ranibizumab és bevacizumab segítségével. Lap szeptember 11, 2016, a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab nedves AMD kezelésére: A valós tanulmányok összefoglalása. Szem, 270-286. doi: 10.1038 / szem.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Antiangiogén terápia neovaszkuláris életkorral összefüggő makula degenerációban. Nemzetközi Szemészeti Klinikák, 47(1), 117-137. doi: 10.1097/iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibizumab) FDA jóváhagyási előzmények – Drugs.com. (ND). Letöltve szeptember 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). A bevacizumab, a Ranibizumab és a Pegaptanib összehasonlítása In Vitro: hatékonyság és lehetséges további útvonalak. Vizsgálati szemészet & Visual Science Invest. Szemészeti. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., F Xhams, L., Kessels, A. G., Job, O. M.,& Thiel, M. A. (2014). Az aflibercept, a ranibizumab és a bevacizumab hatásossága és nemkívánatos eseményei az életkorral összefüggő makuladegenerációban: kompromisszumos elemzés. Brit szemészeti folyóirat Br J Ophthalmol, 99(2), 141-146. doi:10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). A látás ára-Ranibizumab, Bevacizumab és a makula degeneráció kezelése. Új-angliai orvostudományi folyóirat N Engl J Med, 355(14), 1409-1412. doi: 10.1056 / nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). A Bevacizumab hatásmechanizmusa a metasztatikus vastagbélrák terápiájának részeként . Onkológiai szemináriumok, 33. doi: 10.1053 / j. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Az aflibercept, a ranibizumab és a bevacizumab hatékonyságának összehasonlítása RPE/choroid szervkultúrában. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe klinikai és kísérleti szemészeti archívuma, 252(10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-y
18. az Aflibercept ígéretet mutat, mint játékváltó az életkorral összefüggő makula degenerációban szenvedő betegek számára. (ND). Lap szeptember 11, 2016, a http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneráció
19. Ziv-Aflibercept. (2016. május 04.). Letöltve szeptember 11, 2016, from http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) FDA jóváhagyási előzmények – Drugs.com. (ND). Letöltve szeptember 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bevacizumab) FDA jóváhagyási előzmények – Drugs.com. (ND). Letöltve szeptember 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. aflibercept, Bevacizumab vagy Ranibizumab diabéteszes makula ödéma esetén. (2015). Új-angliai orvostudományi folyóirat N Engl J Med, 372(13), 1193-1203. doi: 10.1056 / nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ‘ er, J., kő, J., & Keshet, E. (1995). A vaszkuláris endothel növekedési faktor az újonnan kialakult retina erek túlélési tényezőjeként működik, és hatással van a koraszülött retinopátiára. Természetgyógyászat Nat Med, 1(10), 1024-1028. doi: 10.1038 / nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., & Charles, S. T. (1998). A vascularis endothel növekedési faktor fokozza a zselatináz a felszabadulását, és csökkenti a metalloproteinázok szöveti inhibitorának felszabadulását mikrovaszkuláris endothel sejtek által vitro. Mikrovaszkuláris Kutatás, 55(1), 29-42. doi:10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (Szerk.). (2012, augusztus 09). DME: milyen kísérletek mondanak nekünk a kezelésről. Lap szeptember 11, 2016, from https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, február 11). Ranibizumab diabéteszes makula ödéma kezelésére. Letöltve: http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. az FDA jóváhagyja a Lucentis-t (ranibizumab) a diabéteszes retinopathia kezelésére. (2015, február 6). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab makula ödéma esetén a retina ágát követően … Lap szeptember 11, 2016, a http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, április 9). Ranibizumab makula ödéma esetén a retina ágát követően … Letöltve szeptember 11, 2016, from http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. az FDA jóváhagyja a Lucentis-t (Ranibizumab injekció) a retina véna elzáródását követő makula ödéma kezelésére. (2010. június 23.). Letöltve szeptember 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. a Genentech biológiai engedély iránti kérelmet nyújt be a Lucentis FDA felülvizsgálatára nedves életkorral összefüggő makula degenerációban. (2005. December 30.). Lap szeptember 11, 2016, a https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html