absztrakt

az aszpirint több mint 100 évvel ezelőtt vezették be a klinikai gyakorlatba. Ez az egyedülálló gyógyszer a szalicilátok nevű vegyületek családjába tartozik, amelyek közül a legegyszerűbb a szalicilsav, az aszpirin fő metabolitja. A szalicilsav felelős az aszpirin gyulladáscsökkentő hatásáért, és csökkentheti a vastagbélrák kockázatát azoknál, akik aszpirint szednek. A szalicilsav és más szalicilátok természetesen előfordulnak a gyümölcsökben és a növényekben, míg az ezekben gazdag étrendről úgy gondolják, hogy csökkenti a vastagbélrák kockázatát. A szérum szalicilsav koncentrációja nagyobb a vegetáriánusoknál, mint a nem vegetáriánusoknál, és átfedés van a vegetáriánusok és az alacsony dózisú aszpirint szedők koncentrációja között. Azt javasoljuk, hogy az aszpirin rákmegelőző hatása a fő metabolitjának, a szalicilsavnak köszönhető, és hogy az étrendi szalicilátok ugyanolyan hatást fejthetnek ki. Az is lehetséges, hogy a természetes szalicilátok hozzájárulnak az egészséges táplálkozás egyéb elismert előnyeihez.

Az aszpirin (acetilszalicilsav) egyedülálló helyet foglal el az orvostudományban. 1899-es klinikai bevezetése óta megismertük ezt a gyógyszert és számos meglepő hatását, beleértve a szív‐és érrendszeri betegségek és esetleg a vastagbélrák csökkent kockázatát, valamint fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és vérlemezke‐ellenes hatását. Úgy gondolják, hogy az aszpirin csökkenti a vastagbélrák kockázatát, talán akár 40%‐kal is, amely tulajdonságot más nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‐ok) osztanak meg.1,2 ennek a hatásnak a bizonyítéka több epidemiológiai vizsgálatból származik,amelyek többsége azt találta, hogy az aszpirin csökkenti a colorectalis adenoma3 és a carcinoma kockázatát, 4 valamint olyan állatmodellekből, amelyekben az aszpirin gátolja a kémiai indukált vastagbél karcinogenezist.Az 5,6 aszpirin a szalicilátoknak nevezett vegyületek családjába tartozik, amelyek közül a legegyszerűbb a szalicilsav. A szalicilsav az aszpirin fő metabolitja, az aszpirin felezési ideje < 30 perc.7 sok szalicilát ugyanazokkal a tulajdonságokkal rendelkezik, mint az aszpirin, bár vérlemezke‐ellenes hatása specifikus. Növényi kivonatok, mint például a fűz és meadowsweet (amelyek különböző vegyületeket metabolizálódik szalicilsav), valamint a szalicilsav szintetikusan előállított, előre keltezett aszpirin a gyulladásos állapotok kezelésére. A ‘természetes’ szalicilátok, mint például az eperben és más gyümölcsökben jelen lévő szalicilsav előfordulását az 1903,8-as The Lancet-ben tárgyalták, és azt a kérdést, hogy a ‘természetes’ szalicilátok jobbak-e a szintetikus szalicilátoknál, a JAMA 19139-es szerkesztésében tárgyalták (nem lehetett kimutatni a felsőbbrendűséget).

a mai egészséges táplálkozás mantra, ‘öt adag gyümölcsöt és zöldséget egy nap’, lehet, hogy jó tanács, de más, mint a legtöbb homályos általános értelemben, nem tudjuk megmagyarázni az alapja. A táplálkozási kutatások már megvizsgálták és továbbra is értékelik a különböző növényi összetevőket. A jobb egészség megteremtéséért felelős alkotó(k) azonban még mindig megfoghatatlan. Az egyik vegyület, amelyről úgy gondoljuk, hogy teljesebben figyelembe kell venni, a szalicilsav, amely központi szerepet játszik a növények kórokozókkal szembeni helyi és szisztémás betegségekkel szembeni rezisztenciájának kialakulásában.10 a szalicilsav jelen van a gyümölcsökben és zöldségekben, a gyógynövények és fűszerek különösen gazdag forrás.11,12

Janssen et al.Az 13 arra a következtetésre jutott, hogy a normál étrend csak 0-6 mg szalicilátot tartalmaz naponta, és nem mérhető aszpirint.12 A szalicilátok becsült étrendi bevitele 17 önkéntes vizeletvizsgálatán alapult, akik sokféle étrendet fogyasztottak, és azt sugallták, hogy a bevitel valószínűleg túl alacsony ahhoz, hogy befolyásolja a betegség kockázatát. A vizelet szalicilátkoncentrációja azonban kevés információt szolgáltat a vér-vagy szövetkoncentrációkról, mivel a szalicilsav nagymértékben metabolizálódik, és a vese kiválasztását olyan tényezők befolyásolják, mint a vizelet pH-ja és áramlása, valamint más szerves savak jelenléte.7 egy 10, 40, 5 mg aszpirint kapó alanyon végzett vizsgálatban a plazma szalicilsav‐csúcskoncentrációja 11, 8, 6mol/l volt, SD-je 8, 18, 6mol/l volt, ami a szalicilsav-koncentrációk nagy egyéni variabilitását jelzi ugyanazon aszpirin adag után.14 ezenkívül egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy a néhány milligramm diétás szalicilátbevitel egészségügyi előnyökkel jár-e vagy sem. Paterson et al.15 a szalicilsavat és két másik szalicilátot a szérum normál összetevőjeként azonosították szalicilát gyógyszereket nem szedő egyéneknél. Szalicilátok voltak jelen minden elemzett szérummintában. Ugyanez a csoport azt is kimutatta, hogy a szalicilsav szérumkoncentrációja magasabb volt a vegetáriánusoknál, mint a nem vegetáriánusoknál, és hogy a szérumkoncentrációk átfedésben voltak a vegetáriánusok és az aszpirint szedők között (napi 75 mg).16

feltételezzük, hogy az étrendi szalicilátok jótékony hatással vannak a gyulladásos folyamatra, ami megmagyarázza, hogy mind az aszpirin, mind a gyümölcsökben és zöldségekben gazdag étrend miért segít megelőzni a vastagbélrákot (1.ábra), és valószínűleg más gyulladásos betegségeket. A gyulladásos folyamatok részt vesznek a karcinogenezisben és a rák növekedésében.17 A legtöbb emberi vastagbélrák a ciklooxigenáz‐2 (COX‐2) magas szintjét fejezi ki, amely kulcsfontosságú enzim katalizálja az arachidonsav prosztaglandinokká történő átalakulását, hozzájárulva a gyulladásos válaszhoz.18 a COX-nak két izoformája van; a COX‐1 konstitutívan expresszálódik a vérlemezkékben és más szövetekben, a COX-2 pedig egy enzim, amelyet különböző növekedési faktorok, interleukinek és lipopoliszacharidok indukálnak a gyulladásban, de amely konstitutívan jelen lehet egyes szövetekben is.19 a COX‐2 expressziója állatkísérletekben összefügg a tumor progressziójával.20 úgy gondolják, hogy az aszpirin és a többi NSAID csökkenti a colorectalis rák kockázatát, legalábbis részben a COX‐2 aktivitás gátlásával.21

az aszpirin gyulladáscsökkentő hatása a fő metabolitjának, a szalicilsavnak köszönhető,22 mégis a szalicilsav inaktív a COX ellen akár törött sejtekben, akár tisztított enzimkészítményekben.23 mindazonáltal úgy találták, hogy az intakt sejtekben mindkét COX izoforma gyenge inhibitora. Hogyan fejti ki a szalicilsav gyulladáscsökkentő hatását? Úgy tűnik, hogy a szalicilsav gátolja a COX‐2 gén transzkripcióját, 24,25 gátlás, amely az alacsony dózisú aszpirint szedőknél talált koncentrációkban fordul elő. A COX‐2 transzkripciót 50% – kal gátló szalicilsav-koncentrációt 5000 nmol/l-re becsülték, bár úgy tűnt, hogy még a 100 nmol/l-nél alacsonyabb koncentrációknak is van némi hatása.25 a szalicilsav szérumkoncentrációjának mediánja a szalicilát gyógyszereket nem szedő vegetáriánusok csoportjában 107 nmol/l volt, a legmagasabb koncentráció 2468 nmol/l volt.16 javasoljuk, hogy a szalicilsav szérumkoncentrációja, amely legalább részben étrendi növényi forrásokból származik, bizonyos esetekben kellően magas a COX‐2 gén transzkripciójának csökkentéséhez. Az étrendi szalicilátok javasolt hatása nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a gyümölcsök és zöldségek más összetevői hasonló tulajdonságokkal rendelkezzenek, vagy hogy a szalicilátok a COX‐2 gátlásán kívül is hatnak, mivel bizonyíték van arra, hogy az NSAID‐ok kemopreventív hatást fejthetnek ki a COX-független mechanizmusok révén.21

kórokozó támadásnak kitett növényekben a szalicilsav hozzájárul a fertőzés megfékezéséhez, a sejthalál aktiválásához, valamint a helyi és szisztémás betegségrezisztencia kiváltásához.26 a szalicilsav ezeket a hatásokat a védekező génexpresszió fokozásával, a sejthalál fokozásával és a különböző enzimek expressziójának vagy aktivitásának megváltoztatásával éri el. Ezen intézkedések közül sok olyan növényekben fordul elő, amelyek szalicilsav-koncentrációban hasonlóak az alacsony dózisú aszpirint szedő betegeknél. Lehetséges, hogy a növények és állatok közös génjeit, amelyek az ősi konzervált fehérjéket (vagy azok régióit) irányítják, a szalicilsav modulálja.27 a szalicilátkutatás egyik fő problémája azonban az, hogy a szalicilsav számos különböző biológiai rendszert érint, ha mmol/l koncentrációkban van jelen—sokkal magasabb, mint az alacsony dózisú aszpirint szedő betegeknél.28 Az aszpirin és a szalicilsav hatásának megértését nem feltétlenül javítják az ilyen koncentrációkkal végzett vizsgálatok.

tágabb összefüggésben az étrendi szalicilátok, mint az aszpirin, előnyösek lehetnek más gyulladásos patológiákkal szemben, amelyekben a COX‐2 gén indukálódik. A COX-2 gén indukció bizonyos nyelőcső-és gyomorrákban (29,30), valamint monocitákban, makrofágokban és fibroblasztokban fordul elő,31 sejtben, amelyek részt vesznek az ateroszklerózisban, amelyet ma krónikus gyulladásos betegségként ismernek el.32 Az aszpirin feltételezett gyulladáscsökkentő hatásainak bizonyítéka azonban ilyen körülmények között kevésbé megalapozott. Valójában lehetséges, hogy a COX‐2 gátlása pangásos szívelégtelenség esetén káros hatással lehet.31

minden olyan hipotézisnek, amely azt kívánja megmagyarázni, hogy étrendünk egy adott összetevője hogyan segít csökkenteni a vastagbélrák kockázatát, magában kell foglalnia korlátainak felismerését, valamint erősségeit. A szalicilsav szérumkoncentrációja az aszpirin beadása után magasabb, mint azoknál az embereknél, akik nem szednek szalicilát gyógyszereket. Ez arra utal, hogy még akkor is, ha az aszpirin kemopreventív hatása elsősorban a szalicilsav képződésétől függ, az étkezési szalicilátok sokkal kevésbé csökkenthetik a vastagbélrák kockázatát, mint az aszpirin. Még senki sem tudja, milyen adag aszpirin (vagy szalicilsav) szükséges a rák kemoprevenciójának előállításához.33 Az aszpirin 81 mg-os dózisban két vizsgálatban csökkentette a colorectalis prosztaglandin koncentrációját vagy képződését14,34, de egy másikban nem.35 ezekben és egy másik vizsgálatban 36 a kiindulási szöveti prosztaglandin E2 koncentrációk vizsgálata az aszpirin beadása előtt nagy variabilitást mutat.14,34 – 36 a szöveti prosztaglandin‐koncentrációk változékonyságának egy része a különböző endogén szalicilsav-koncentrációknak való kitettségnek tudható be, az úgynevezett kiindulási érték valószínűleg tükrözi a szalicilsav-koncentrációt, valamint más hatásokat. Volt egy randomizált aszpirin vizsgálat (American Physicians Study), amely nem jelentett különbséget a colorectalis rák előfordulási között aszpirin (325 mg alternatív napokon) és a placebo.37 ezt a vizsgálatot azonban elsősorban az aszpirin szív-és érrendszeri betegségekre gyakorolt hatásának vizsgálatára tervezték, és csak egy 5 éves folyamatos használat, 12 évig tartó nyomon követéssel, olyan időtartamokkal, amelyek nem voltak elegendőek a hatás megfigyeléséhez.21

hisszük, hogy hipotézisünk tesztelhető annak érvényességének megállapításához. Az alacsony szérum szalicilsav-koncentráció növeli a colorectalis adenoma és adenocarcinoma kialakulásának kockázatát. Kis dózisú szalicilsav beadását meg kell vizsgálni annak megállapítására, hogy ez a vegyület hatással van‐e a COX‐2 gén transzkripciójára vagy bármilyen más gyulladáscsökkentő hatásra. Ezekben a vizsgálatokban a szalicilátok szérum-vagy vizeletmérése jobb lenne, mint az étrendi bevitel, mivel a szalicilsav metabolizmusában és kiválasztásában jelentős eltérések vannak az egyének között. Ezenkívül változékonyság lehet az étkezési növények szaliciláttartalmában, amelyet részben a kórokozó támadásnak való eltérő kitettségük határoz meg. Az étrend értékelésének magában kell foglalnia a különféle növényi élelmiszerek, például fűszerek és gyógynövények vizsgálatát is.

alapvető hipotézisünk az, hogy az aszpirin kemopreventív hatása elsősorban a fő metabolitjának, a szalicilsavnak és az étrendi szalicilátoknak lehet ugyanaz a hatása (1.ábra). Az is kiemelkedően lehetséges, hogy a természetes szalicilátok hozzájárulnak az egészséges táplálkozás egyéb elismert előnyeihez.

köszönetet mondunk J. Little professzornak és Dr. M. Murphy-nek, M. McMahonnak és F. Toolis-nak észrevételeikért, C. Murray Úrnak a figurához nyújtott segítségéért, és V. Reid asszonynak a papír gépeléséért.