A szerkesztő megjegyzése: Dr. Tricoci ez a cikk kiváló és átfogó összefoglalása a vorapaxar indikációját alátámasztó jelentős tanulmányoknak az érrendszeri kockázatcsökkentésben, valamint általános megjegyzések a proteáz-aktivált receptor 1 vérlemezke / trombin-inhibitor gyógyszerosztályról. Azt hiszem, meg fogja találni ezt a kiváló referencia forrás ebben a tekintetben. George W. Vetrovec, MD, MACC

Bevezetés

a thrombocyta-gátló terápia és a kettős thrombocyta-gátló terápia alkalmazása ellenére akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél és a coronaria stent után, a visszatérő ischaemiás események előfordulása továbbra is magas. A jelenlegi thrombocyta-gátló kezelés leginkább az aszpirin és a P2Y12 adenozin-difoszfát receptor antagonistákon alapul.1 Az aszpirin irreverzibilis COX-1 inhibitor, amely gátolja a tromboxán A2 képződését, és ezáltal a tromboxán A2 által közvetített thrombocyta aktivációt.A 2 P2Y12 antagonista gátolja az adenozin-difoszfát vérlemezkére gyakorolt hatását, amely kulcsfontosságú mediátor, amely a vérlemezke aktivációjának amplifikációját eredményezi.2 Úgy gondolják, hogy a többszörös thrombocyta aktivációs utak egyidejű gátlása hatékony az aterotrombotikus események csökkentésében; ezért a thrombocyta inhibitor további célpontjait vizsgálták a kardiovaszkuláris (CV) események további csökkentése érdekében a standard thrombocyta-gátló terápia mellett.

a trombin a leghatásosabb ismert thrombocyta aktivátor, mivel nanomoláris koncentrációban hat, és a trombin és a thrombocyta közötti kölcsönhatást emberben a proteáz aktivált receptorok (PAR)-1 és a PAR-4 receptorok közvetítik.3 A PAR-1-et tekintik a fő trombinreceptornak, mivel a trombin alacsony koncentrációja aktiválja.2 A Vorapaxar, egy orális, erős, szelektív, kompetitív par-1 antagonista, amely nagy affinitással rendelkezik a receptor iránt, az első par-1 antagonista, amelyet mind az Egyesült Államokban, mind Európában jóváhagytak a trombotikus cardiovascularis események csökkentésére olyan betegeknél, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus (Mi) (Egyesült Államok és Európa) és perifériás artériás betegség (PAD) (Egyesült Államok), stroke vagy tranziens ischaemiás attack (tia) nélkül. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a vorapaxár gátolja a trombin által közvetített thrombocyta aktivációt, de nincs hatással más agonisták thrombocyta aktivációjára, a véralvadási kaszkádra vagy a vérzési időre.4 a vorapaxar kialakulása arra a hipotézisre támaszkodott, hogy a PAR-1 gátlás csökkenti az ischaemiás eseményeket a vérzés jelentős növekedése nélkül. Fázisú klinikai vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a PAR-1 gátlás életképes mechanizmus az ischaemiás események csökkentésére, de a költség a megnövekedett vérzési kockázat.5,6

fázis III vizsgálatok Vorapaxárral

a Vorapaxárt két nagy fázis III randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Az első, a TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in akut coronaria syndroma) vizsgálat a vorapaxar nem ST-szegmens emelkedésű (NSTE) ACS-ben történő alkalmazásával foglalkozott.6 a második, tra 2 (p-Timi 50) (a vorapaxár szívinfarktus és Stroke megelőzésében kifejtett hatását vizsgáló vizsgálat ateroszklerózisban szenvedő betegeknél-thrombolysis myocardialis infarctusban), a vorapaxárt az atherothrombotikus események másodlagos prevenciójában értékelték a közelmúltban MI-ben, PAD-ban vagy nemrégiben stroke-ban szenvedő betegek körében.5 nevezetesen, mindkét vizsgálatban a vorapaxárt a szokásos kezelésen felül “kiegészítő” terápiaként értékelték, amely nagyrészt aszpirint és klopidogrélt tartalmazott. Így az eredmények tükrözik a hármas vérlemezke-gátló terápia kontextusát.

Az alábbiakban felsoroljuk a legfontosabb pontokat a TRA 2-ből (P-Timi 50):5

• összesen 26 499 beteget randomizáltak. 3 különböző populációt alkottak: legutóbbi MI (2 héttől 12 hónapig), PAD vagy legutóbbi stroke (2 héttől 12 hónapig).
• a betegeket randomizálták napi egyszeri 2, 5 mg vorapaxar (telítő adag nélkül) vagy placebo kezelésre a szokásos ellátás mellett. A betegeket átlagosan 30 hónapig követték.
• az infarktus utáni betegek 78%-a kapott tienopiridint, klopidogrélt, szinte minden esetben.
• a Vorapaxar szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpont, a cardiovascularis halál, az MI vagy a stroke előfordulását (9, 3% vorapaxar vs.10.5% placebo 3 éves korban) (relatív hazárd 0,87; 95%-os konfidencia intervallum , 0,80-0,94; p < 0,001).
• az elzáródott koszorúerek (Gusto) megnyitására irányuló stratégiák globális alkalmazása közepes vagy súlyos vérzés nagyobb arányban fordult elő a vorapaxar csoportban (4,2%), mint a placebo csoportban (2,5%) (HR 1,66; 95% CI, 1,43-1,93; p< 0,001).
• a vorapaxar legnagyobb előnyét olyan betegeknél figyelték meg, akik MI-vel (17 779 beteg) minősítettek, akiknél a vorapaxar 20% – kal csökkentette az elsődleges végpont kockázatát (3 éves arány 8,1% vs.9,7%, HR 0.80, 95% CI, 0, 72-0, 89; p < 0, 0001).7
• a vizsgálatot Korán befejezték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében stroke szerepelt, az intracranialis vérzés (ich) fokozott kockázata miatt (2,4% vorapaxár vs.0,9% placebo; p < 0,001), és az elsődleges végpont szempontjából nem volt előnyös (HR 1,03; 95% CI, 0,85-1,25).8

a TRACER vizsgálat 12 944 NSTE ACS-ben szenvedő beteget randomizált vorapaxar vagy placebo kezelésre.Az alábbiakban felsoroljuk a TRACER próba 6 legfontosabb üzenetét:

• NSTE ACS-ben szenvedő betegeket (>90% pozitív kardiális markerekkel) randomizáltak a kezdeti bemutatás során és bármilyen revaszkularizáció előtt, hogy placebót vagy vorapaxárt kapjanak 40 mg telítő dózis és 2,5 mg napi fenntartó dózis a vizsgálat hátralévő részében.
• az elsődleges végpont a CV okok, MI, stroke, visszatérő ischaemia ismételt kórházi kezeléssel vagy sürgős koszorúér-revaszkularizációval járó halál ötszöröse volt, így “lágyabb” instabil angina komponenseket tartalmazott.
• az egyidejű gyógyszerek alkalmazását a kezelőorvos hagyta, és a randomizált betegek 92% – a klopidogrélt kapott. Több mint 20% kapott glikoprotein IIb/IIIa inhibitort az akut ACS kórházi kezelés során. A nyomjelző vizsgálat eredményeit tehát hármas vagy akár négyszeres vérlemezke-gátló terápiában kell értelmezni.
• a TRACER vizsgálat nem érte el elsődleges végpontját, mivel a megfigyelt 8%-os csökkenés statisztikailag nem volt szignifikáns (HR 0, 92; 95% CI, 0, 85-1, 01; p = 0, 07).
• szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke kulcsfontosságú másodlagos végpontja (HR 0, 89; 95% CI, 0, 81-0, 98; p = 0, 02).6
• a TRACER vizsgálati adatok további elemzése azt mutatta, hogy a vorapaxar szignifikánsan csökkentette az 1-es típusú MI (spontán) előfordulását 17% – kal a placebóhoz képest (HR 0, 83; 95% CI, 0, 73-0, 95; p = 0, 007).9
• a Vorapaxar szignifikánsan fokozta a súlyos vérzést (gusto mérsékelt és súlyos vérzés; HR 1,35; 95% CI, 1,16-1,58; p< 0,001) és az ICH-t (1,1% vs.0,2%, p< 0.001), amelyek a vizsgálat idő előtti befejezéséhez vezetnek a beiratkozás befejezése után és a nyomon követési szakaszban.6

Megjegyzés

a tra 2 p-Timi 50 eredményei alapján a vorapaxárt (2,08 mg vorapaxar tabletta, ami 2,5 mg vorapaxar-szulfátnak felel meg) az élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a trombotikus CV események csökkentésére olyan betegek körében, akiknek kórtörténetében MI vagy PAD szerepelt, és nem volt stroke vagy TIA. Az Európai Gyógyszerügynökség jóváhagyta a vorapaxar alkalmazását korábbi MI-ben szenvedő betegeknél, meghatározva, hogy a gyógyszert az akut MI után legalább 2 héttel, lehetőleg 12 hónapon belül kell elkezdeni, a TRA 2 ons 50 alapján. Az FDA-val ellentétben az Európai Gyógyszerügynökség jelenleg nem hagyta jóvá a PAD-jelzést azon a tényen alapulva, hogy a gyártó ezt a jelzést nem tartalmazta eredeti benyújtásában, amint azt az európai előírások előírják.

a tra 2, p-Timi 50, másodlagos analízisében a szerzők leírták a vorapaxar hatásosságát és biztonságosságát abban a 20 170 betegben, akik megfeleltek az FDA címkéjének.10 20%-kal csökkent a CV halál, MI vagy stroke kockázata (HR 0,80; 95% CI, 0,73-0,89; p < 0,001) a fokozott GUSTO miatt mérsékelt vagy súlyos vérzés (HR 1,55; 95% CI, 1,30-1,86; p < 0,001), de az ICH statisztikailag szignifikáns növekedése nem volt (0,6% vs.0,4%; P = 0,10). Minden 1000, 3 éven át kezelt beteg esetében a vorapaxár 16 cardiovascularis halálesetet, MIs-t vagy stroke-ot előzött meg 3 gusto súlyos vérzés és 13 gusto közepes vagy súlyos vérzés következményeként.10

a rendelkezésre álló vorapaxar a vérlemezke-gátló armamentarium krónikus betegek kezelésére atherosclerosis (aszpirin, klopidogrél, prasugrel, ticagrelor, Európában rivaroxaban), kérdések merülnek fel a kiválasztás a betegek, akik számára a vorapaxar hasznos lehet.1,11 az FDA jelenlegi indikációja meglehetősen tág, mivel a címke lényegében magában foglal minden olyan beteget, akinek kórtörténetében előzetes stroke és TIA nélkül MI szerepel. Mivel a kettős thrombocyta-gátló kezelés jelenleg az ellátás standardja az MI-t követő betegeknél 1, 11 és a legtöbb MI-t követő betegnél alkalmazzák,12 a vorapaxar rutinszerű és széles körű alkalmazását harmadik thrombocyta-gátló terápiaként az aszpirin és a P2Y12 inhibitorok mellett potenciálisan gátolják a költségekkel és a hármas terápiával járó vérzés fokozott kockázatával kapcsolatos aggályok. Továbbá, mivel a TRACER-vizsgálat nem támogatta az akut kórházi kezelés korai megkezdését, a vorapaxar elindításáról szóló döntést általában elhalasztják a mentesítés utáni nyomon követésre. Ezért a legtöbb esetben az orvosnak el kell döntenie, hogy hozzáad-e egy harmadik szert stabil, ACS utáni környezetben. Végül, mivel a vorapaxárt nem vizsgálták prasugrellel és ticagrelorral kombinációban, nem állnak rendelkezésre adatok a vorapaxár mint harmadik szer biztonságosságáról új, hatásosabb P2Y12 inhibitorokkal kezelt betegeknél.

véleményünk szerint szelektívebb megközelítésre van szükség a vorapaxárt kapó betegek azonosításához. Az ischaemiás események magas kockázatának kitett betegek, mint például a diabetesben szenvedők,a 13 visszatérő spontán MI és a korábbi coronaria bypass graft surgery (CABG) visszatérő MI-vel lehetséges példák a magas kockázatú populációkra, amelyekben az orvos fontolóra veheti a vorapaxar hozzáadását, feltéve, hogy a betegek anamnézisében nem szerepel stroke és TIA, és a vérzés kockázata elfogadhatónak tekinthető.

a betegek egy csoportja, amely érdeklődést váltott ki, a PAD-ben szenvedő betegek csoportja. Számos szempont teszi érdekes csoporttá a PAD-ban szenvedő betegeket. Először is, a TRA 2 A P-TIMI 50 a PAD-val rendelkező betegek nagy csoportját tartalmazta minősítő diagnózisként, ami végül az FDA jóváhagyásához vezetett erre a javallatra.5 a PAD kórtörténetét fokozott ischaemiás kockázati mutatóként is megállapították MI-ben szenvedő betegeknél. A tra 2 ons P-TIMI 50 szekunder analízisében a VORAPAXÁRT kapó PAD-ben szenvedő betegeknél csökkent az akut végtagi ischaemia miatti hospitalizáció (HR 0,58; 95% CI, 0,39-0,86; p = 0,006) és csökkent a perifériás arteria revaszkularizáció iránti igény (HR 0,84; 95% CI, 0.73-0, 97; p = 0, 017).Ezért az egyidejűleg PAD-ben szenvedő 14 MI-ben szenvedő beteg egy másik csoport lehet, amelynél a vorapaxar alkalmazása mérlegelhető, azzal a figyelmeztetéssel, hogy a perifériás kimenetelre gyakorolt hatás megerősítő bizonyítékot igényel. Mivel relatív kevés adat áll rendelkezésre a vérlemezke-gátló terápiákról a PAD-ban, különösen a végtagi ischaemia hatékonyságának értékelése, és mivel az American College of Cardiology, American Heart Association és American College of Chest orvosok általában monoterápiát javasolnak aszpirinnel vagy klopidogréllel, további lehetőség van a vorapaxar tanulmányozására PAD-ben szenvedő betegeknél, potenciálisan monoterápiaként, különös tekintettel a perifériás eredményekre.15,16

a CABG-n átesett betegek egy másik lehetséges érdeklődésre számot tartó populációt képviselnek. A TRACER vizsgálatban, 10.A betegek 1% – a CABG-n esett át a kezdeti NSTE ACS kórházi kezelés során.17 ebben a populációban 45%-kal csökkent az elsődleges végpont (összetett halál, MI, stroke, visszatérő ischaemia rehospitalizációval vagy sürgős coronaria revaszkularizáció) vorapaxárral (HR 0,55; 95% CI, 0,36-0,83; p = 0,005) és a CABG-vel összefüggő Thrombolysis nem szignifikáns növekedése myocardialis infarctus major vérzés esetén (9,7% vorapaxar vs.7,3% placebo; p = 0,12). A korábbi myocardialis infarctusban és CABG-ben szenvedő betegek a jelenlegi tra 2 ~ p-TIMI 50 indikáció alá tartoznának, és ezen túlmenően ezek az ígéretes adatok a VORAPAXARRÓL CABG-ben részesülő betegeknél további megerősítő klinikai vizsgálatok lehetőségét támasztják alá.

végül a vorapaxar egyik lehetséges stratégiája az, hogy az aszpirin mellett a gyógyszert az MI utáni betegeknél is el kell kezdeni, miután képesek lesznek leválni a P2Y12 inhibitorokról, elkerülve ezzel a hármas terápiát. Ennek a megközelítésnek az egyik kihívása az a tény, hogy a P2Y12 inhibitorok jelenleg a MIs után 1 évre ajánlottak, a TRA 2 db P-Timi 50 randomizált beteg legfeljebb 1 évvel az MI után.1 mivel vitatható, hogy az MI után 11 vagy 13 hónapon belül nem lehetnek jelentős különbségek a betegeknél, és mivel a vizsgálatokban alkalmazott időhatár gyakran önkényes, a vorapaxar 1 év elteltével történő megkezdése az MI-től nem lehet ésszerűtlen. De tisztában kell lenni azzal, hogy a tra-ban szenvedő betegek 2 A P-TIMI 50-et nem vették be az akut MI-től számított 1 éven túl; ezért ezt a forgatókönyvet közvetlenül nem tanulmányozták a III. fázisban.

következtetés

a Vorapaxar egy első osztályú par-1 antagonista, pozitív előny-kockázat profillal, aszpirinhez és / vagy klopidogrélhez adva, az atherothrombotikus események megelőzésére, másodlagos prevencióval igazolva olyan betegeknél, akiknek korábbi MI-ben és PAD-ben nem szerepelt stroke vagy TIA. Fázisú vizsgálatok vorapaxarral azt is bizonyították, hogy a par-1 antagonizmus életképes mechanizmus a visszatérő atherothrombotikus események csökkentésére, lehetőségekkel a gyógyszer további lehetséges klinikai alkalmazásának feltárására. A krónikus antitrombotikus kezelések “zsúfolt” tere miatt, az a tény, hogy a vorapaxart “kiegészítő” kezelésként tanulmányozták, és hogy az előnyök stabil poszt-MI betegeknél bizonyítottak, a gyógyszer rutinszerű használata kiszámíthatóan kihívást jelent. Megfelelő betegszelekcióval azonban a gyógyszer továbbra is szerepet játszhat az MI utáni másodlagos megelőzésben. A tra 2 ons P-TIMI 50 másodlagos analízise és a TRACER vizsgálat azt mutatta, hogy a PAD és a CABG betegek potenciális csoportok, amelyekben a vorapaxar további vizsgálata indokolt. Végül a jövőben különböző thrombocyta-gátló kombinációkkal, időtartammal és dózisokkal végzett vizsgálatokra van szükség annak tisztázására, hogy a vorapaxar szerepet játszik-e az ACS-ben szenvedő betegek kezelésében.Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA / ACC iránymutatás a nem St-Elevációjú akut koszorúér szindrómában szenvedő betegek kezelésére: az American College of Cardiology/American Heart Association munkacsoport jelentése a gyakorlati Irányelvekről. J am Coll Cardiol 2014; 64:e139-228.

klinikai témák: akut koronária szindrómák, szívsebészet, diszlipidémia, invazív kardiovaszkuláris angiográfia és beavatkozás, megelőzés, Érgyógyászat, ateroszklerotikus betegség (CAD / PAD), szívsebészet és aritmiák, Lipid anyagcsere, új szerek, beavatkozások és ACS, beavatkozások és érrendszeri orvoslás

kulcsszavak: Akut koszorúér-szindróma, adenozin, adenozin-difoszfát, Angina, instabil, aszpirin, vérzési idő, vérlemezkék, konfidencia intervallumok, koszorúér Bypass, koszorúerek, Diabetes Mellitus, kettős-vak módszer, intrakraniális vérzések, ischaemiás roham, Átmeneti, laktonok, miokardiális infarktus, perifériás artériás betegség, vérlemezke aktiválás, thrombocyta aggregáció gátlók, purinerg P2Y Receptor antagonisták, piridinek, Receptor, PAR-1, receptorok, trombin, kockázatcsökkentő viselkedés, másodlagos megelőzés, stentek, Stroke, szulfátok, trombin, tromboxán A2, tiklopidin, Egyesült States Food and Drug Administration

< Back to Listings