Ekaterina Luneva MD,PhD*, Eduard Malev MD,PhD1,2, Alexandra Korshunova MD1,2, Svetlana Vasco MD,PhD1,2, il Russo Egorov MD, PhD1,2 e Eduard Zemtsovsky Prof, MD, PhD1,2 1 Dipartimento di disturbo del tessuto connettivo, Almazov Nord-Ovest Federale di Ricerca Medica Centre, Saint-Petersburg, Russia
2 Dipartimento di propedeuticità di malattie interne, Stato Pediatrica Università di medicina San Pietroburgo, Russia
*Corrispondenza:Ekaterina Luneva,MD,PhD,Almazov Nord-Ovest Federale di Ricerca Medica Centre,2 Akkuratova str., San Pietroburgo, 197341, Russia, Tel: + 7-8127023749, Fax: +7-8127023744, E-mail:

Data di ricezione: Dec 29, 2016 / Data di accettazione: Mar 17, 2017 / Data di pubblicazione: Mar 20, 2017

Citazione: Lunev E, Malev E, Korshunova A, et al. Cardiomiopatia in pazienti con sindrome di Marfan e habitus marfanoide. Curr Res Cardiol 2017;4(1): 138-42.

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Abstract

OBIETTIVI: Il termine “cardiomiopatia di Marfan” è usato per indicare cambiamenti nella funzione ventricolare sinistra in assenza di patologia valvolare significativa nella sindrome di Marfan. Non è ancora noto se vi siano cambiamenti nella funzione cardiaca in pazienti con anomalie del tessuto connettivo simili come marfanoid habitus.

METODI: Nello studio sono state incluse 98 persone – 8 pazienti con sindrome di Marfan, 24 con habitus marfanoide e 66 soggetti sani. L’ecocardiografia è stata eseguita a tutti i pazienti. L’ecocardiografia di tracciamento della macchiolina è stata utilizzata per valutare gli indici di deformazione ventricolare sinistra. Le concentrazioni di fattore di crescita trasformante-β1 e-β2 nel siero sono state determinate mediante saggio immunoassorbente legato all’enzima.

RISULTATI: La funzione sistolica del ventricolo sinistro era significativamente più bassa nel gruppo della sindrome di Marfan; anche il peggioramento globale del ceppo longitudinale del ventricolo sinistro è stato rilevato nel gruppo della SM rispetto al gruppo di controllo. Nei soggetti marfanoidi habitus, abbiamo riscontrato una significativa diminuzione del ceppo circonferenziale nel setto interventricolare e nella parete inferiore. i livelli sierici di fattore di crescita trasformante-β1 e-β2 sono stati elevati nei pazienti con sindrome di Marfan. L’elevazione del fattore di crescita trasformante-β1 era statisticamente non significativa a differenza del fattore di crescita trasformante-β2 nel gruppo marfanoid habitus. Sono state trovate correlazioni negative tra il livello sierico del fattore di crescita trasformante-β2 e il ceppo radiale sistolico nel gruppo marfanoid habitus.

CONCLUSIONE: Il peggioramento della deformazione miocardica regionale può essere il primo segno di deterioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra e l’esistenza di cardiomiopatia primaria in pazienti asintomatici con marfanoide habitus, che potrebbe influenzare la loro prognosi a lungo termine e può essere causato da un aumento della segnalazione del fattore di crescita trasformante-β.

Parole chiave

Sindrome di Marfan; Habitus Marfanoide; Cardiomiopatia; Funzione sistolica sinistraventricolare; Deformazione miocardica; Fattore di crescita trasformante-β

La MS è uno dei disturbi ereditari più comuni del tessuto connettivo.Nella gamma di complicanze della SM sono aneurismo aortico, prolassi della valvola mitrale e disfunzione miocardica (1). Manifestazioni MS causateda mutazioni di fibrillina-1, un componente strutturale della matrice extracellulare, e anche violazione della regolazione del fattore di crescita trasformante-β. Un numero di studi (2,3) ha dimostrato che l’eccessiva attivazione del segnale TGF-β è la ragione principale della compromissione della funzione LV e dell’aortapatologia nella SM. Deterioramento della funzione sistolica e diastolica el’allargamento delle dimensioni del ventricolo sinistro è stato riscontrato in pazienti con SM a prescindere dall’assenza di sovraccarico emodinamico dovuto a rigurgito mitralico o aorticoin presenza di prolasso della valvola mitrale o dilatazione aortica. Il termine “Marfancardiomiopatia” è usato per indicare i cambiamenti nella funzione ventricolare sinistra inl’assenza di una significativa patologia valvolare nella SM (4,5). Nonostante il fatto chela cardiomiopatia nella SM sia ben studiata non è ancora noto se ci sono cambiamentinella funzione cardiaca in pazienti con anormalità del tessuto connettivo similecome marfanoid habitus. l’habitus marfanoide comprende aracnodattilia, mani e piedi lunghi, aumento dell’allungamento della pelle, ipermobilità articolare e cambiamenti inla fisiologia del pectus (Tabella 1).

Tabella 1: Marfanoid habitus criteri

Marfanoid caratteristiche sono presenti in diversi disturbi ereditari di connectivetissue, mimando alcune delle modifiche della sindrome di Marfan, ma notaccompanied da lussazione della lente, e aneurisma dell’aorta. Le forme incomplete dell’habitus marfanoide sono comuni e probabilmente benigne; tuttavia, la loro presenza dovrebbe innescare una valutazione per un’altra caratteristica dei disturbi ereditari del tessuto connettivo (6).

In questo lavoro, abbiamo valutato le caratteristiche morfologiche e funzionali del LV in pazienti con SM e habitus marfanoide.

Materiali e metodi

Nello studio sono state incluse 98 persone, 8 delle quali erano pazienti con SM, 24pazienti con habitus marfanoide e 66 soggetti sani.

I pazienti con SM erano sotto controllo regolare presso il Centro federale Almazov.La diagnosi di SM è stata effettuata applicando i criteri di Gand (7). Le mutazioni offibrillin-1 non hanno schermato per questo studio. I pazienti non hanno avuto un significativo (di piùche lieve) rigurgito mitralico o aortico. I soggetti con marfanoid habitus sono stati sottoposti a screening su pazienti con SM non confermata e non hanno segni di aneurismo aortico e sublussazione del cristallino. La tabella 1 rappresenta l’habituscriteria marfanoide secondo Grahame R, et al. (6). Il gruppo di controllo era composto dastudenti sani dell’Università medica pediatrica.

L’ecocardiografia è stata eseguita in tutti i pazienti da un ecocardiografo esperto utilizzando un sistema a ultrasuoni Vivid 7 (GE Healthcare),dotato di un trasduttore phased array armonico 3.5 Hz e inclusovalutazione delle dimensioni delle camere cardiache e funzione sistolica di LVmeasured by Simpson biplane rule. Le registrazioni transthoracicechocardiographic standard 2-dimensionali sono state usate per valutare il ventricolo sinistro come enddiastolicdiameter di LV, per valutare il ventricolo destro come end-diastolicdiameter del ventricolo destro, per atri sinistri abbiamo usato il diametro di artia sinistro secondo currentguideline (8). Inoltre, abbiamo utilizzato l’ecocardiografia di tracciamento delle macchioline per valutare gli indici di deformazione ventricolare sinistra (deformazione e velocità di deformazione) (9). Il ceppo longitudinale è ottenuto da apicali 4, 3 e 2 camereimmagini. I ceppi radiali e circonferenziali sono stati ottenuti da LV shortaxisimages a livello della valvola mitrale, dei muscoli papillari e dell’apice.L’analisi delle immagini è stata eseguita offline su una workstation EchoPAC ‘ 08 (GE Healthcare). La LV era divisa in 18 segmenti. La velocità di deformazione è stata determinata come valore massimo negativo durante la fase di espulsione.Il picco del ceppo sistolico è stato definito come l’entità del ceppo alla chiusura della valvola aortica. È stata misurata anche la velocità di deformazione di riempimento diastolico precoce longitudinale di picco.

Valutiamo le concentrazioni di proteine del fattore di crescita trasformante biologicamente attivo-β1 e-β2 da campioni di sangue EDTA utilizzando procedure standard da saggi immunoassorbenti legati all’enzima utilizzando il sistema ELISAtest di platino umano (Bender MedSysteMarfan syndrome Diagnostics GmbH, Vienna,Austria). Le variazioni inter-saggio e intra-saggio erano 8% e 6%, rispettivamente. La sensibilità era di 5 pg / ml.

Analisi statistica

Tutti i dati sono presentati come media ± deviazione standard. Il significato delle differenze tra i tratti quantitativi è stato determinato utilizzando il t-test di Student, tra piccoli campioni e caratteristiche qualitative determinate utilizzando metodi non parametrici: test esatto di Fisher o test del chi-quadrato (p<0.05). La correlazione tra coppie di variabili continue è stata espressa dalla correlazione di Pearsson. Le dimensioni degli effetti per gli indici di deformazione sono state misurate dalla d di Cohen usando mezzi e deviazioni standard. Il significato statistico è stato impostato su p< 0.05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando Statistica 10software (StatSoft, Inc.).

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio

In gruppi con MS e marfanoid habitus uomini erano predominavano.I pazienti con SM erano più vecchi di quelli con marfanoid habitus eindividui del gruppo di controllo. I pazienti con SM erano più alti dialtri. Caratteristiche sistemiche sono state significativamente spesso riscontrate nei pazienti con SM rispetto all’habitus marfanoide. Punteggio delle caratteristiche sistemiche consentitodistinguendo il paziente con SM dai pazienti con habitus marfanoide. D’altra parte i criteri marfanoid habitus sono stati trovati sia nei pazienti MS che marfanoidhabitus, ma hanno permesso di separare marfanoid habitus da healthyindividuals. Pertanto, la presenza di segni scheletrici in assenza di altri Gandcriteri consente di verificare l’habitus marfanoide con elevata sensibilità (79%)e specificità (91%).

I risultati della valutazione morfologica e funzionale del cuore eranosommarized nella Tabella 3.

Table 3: Dati ecocardiografici nei gruppi di studio

Non c’è stata differenza statisticamente significativa nelle dimensioni del ventricolo destro e dell’atrio sinistro nei pazienti giovani nel gruppo di controllo rispetto ai pazienti con marfanoidhabitus, ma è prevedibile che queste dimensioni differiscano statisticamente nei pazienti del gruppo di SM. Tuttavia, l’allargamento del ventricolo sinistro è stato riscontrato non solo nei pazienti con SM, ma anche nei pazienti con marfanoide habitus confrontandocon il gruppo di controllo, ma va notato che le dimensioni del LV erano normali in tutti i gruppi di osservazione.

Come previsto, la funzione LV sistolica era significativamente inferiore nel gruppo MS,ma non vi erano differenze statisticamente significative nell’EFbetween ventricolare sinistro pazienti con marfanoid habitus e gruppo di controllo. Anche il peggioramento globale del ceppo longitudinale del ventricolo sinistro è stato rilevato nel gruppo MS(ceppo: -15,7 ± 0,9% vs. -19,6 ± 3,4%, p=0,002; tasso di deformazione: -0,94 ± 0,09 s-1 vs. -1,22 ± 0,8 s-1, p=0,00001). Allo stesso tempo, non sono state riscontrate variazioni nella velocità di deformazione/deformazione globalongitudinale, circonferenziale o radiale nei pazienti con habitus marfanoide (Tabella 4).

Table 4: Ceppo globale e locale e tasso di deformazione in marfanoid habitus e gruppi di controllo

Per rivelare sottili cambiamenti nella contrattilità LV nei pazienti marfanoid habitusl’analisi di tracciamento delle macchioline è stata utilizzata per valutare il ceppo regionale delle pareti LV (Tabella 4). Abbiamo riscontrato una significativa diminuzione del ceppo circonferenziale (altrimenti tolongitudinale o radiale) nel setto interventricolare e nei soggetti wallin marfanoid habitus inferiori (Figura 1) rispetto al gruppo di controllo, con dimensioni di effetto medio misurate dalla d di Cohen (0.53 – 0.66). In altre pareti LV non è stata trovata alcuna differenza significativa. La funzione diastolica è stata preservata in tuttogruppi di studio.

TGF-β1 e TGF-β 2 livelli sierici sono stati elevati nei pazienti con marfanoidhabitus (14.2 ± 27.6 e 2.1 ± 1.7 ng/ml, rispettivamente) e nonostante toconsiderable deviazione standard abbiamo trovato differenza significativa con MS (44.6 ± 47.3 ng/ml, p=0,03 e 2.7 ± 1.7 ng/ml, p=0.39, rispettivamente), andcontrol (8.4 ± 3.5 ng/ml, p=0,09 e 1,2 ± 0,7 ng / ml, p=0,0006, rispettivamente)gruppi (Figura 2).

Una grande TGF-β1 livello sierico (>14.75 ng/ml) è stato rilevato nel semestre il gruppo e TGF-β 2 (>2.0 ng/ml) nella maggior parte dei pazienti (75%) di MS di gruppo.Nel gruppo marfanoid habitus abbiamo trovato un alto livello sierico TGF-β1 in 4 (17%) pazienti e TGF-β2 in 9 (38%) pazienti che è più che in controllo group.In gruppo di controllo non c’erano individui con livelli elevati di TGF-ß1e solo 2 persone con livelli elevati di TGF-β2.

Inoltre, abbiamo identificato le correlazioni negative tra il livello di siero del fattore di crescita trasformante-β2 e il ceppo radiale sistolico (r=0,53,p=0,012) nel gruppo marfanoid habitus. Non c’è stata correlazione tra livello GF-β e dimensioni aortiche in pazienti con SM e marfanoidhabitus; ma è stata trovata correlazione tra livello TGF-β e caratteristiche scheletrichedel marfanoide habitus-TGF-β2 con rapporto lunghezza-altezza del piede (r=0,47,p=0,03), TGF-β1 con scoliosi (r=0,72, p=0,0001). Livello sierico TGF-β1anche debolmente correlato con il volume diastolico finale (r=0,42, p=0,04) e la massa LVmiocardica (r=0,44, p=0,036).

Discussione

L’abbassamento della contrattilità globale del ventricolo sinistro nei pazienti con SM è stato descritto in precedenza in diversi studi (4,5). Nel nostro studio abbiamo anche trovato il deterioramento della contrattilità globale LV e la deformazione nelle normali dimensioni LV degenti con SM. Nei pazienti con marfanoid habitus LV funzione sistolicaè stato conservato e solo diminuzione del ceppo circonferenziale (altrimenti tolongitudinale o radiale) nel setto interventricolare e nella parete inferioreè stato trovato.

L’habitus marfanoide è un’importante caratteristica comune in un certo numero di disturbi ereditari delle sindromi del tessuto connettivo e non patognomonici della SM (6). Gli attuali criteri di Gand e marfanoid habitus (6,7) consentono di distinguere il paziente con SM dai pazienti con marfanoid habitus nel nostro studio con elevata sensibilità e specificità. Il risultato più importante della presente indagine è stato che la lesione contrattile precoce osservata nei pazienti affetti da marfanoidhabit con normale funzione contrattile globale è distribuita regionalmentenel setto ventricolare e nella parete inferiore. A nostra conoscenza, questa è la prima scoperta riportata di un tale modello contrattile regionale dimostratoin pazienti con habitus marfanoide. Diversi studi hanno dimostrato la disfunzione contrattile regionale in altri disturbi ereditari del tessuto connettivo come il prolasso della valvola mitrale (10,11). In alcune malattie genetiche come l’atassia di Friedreich, la malattia di Fabry o la cardiomiopatia di Duchenne, i primi cambiamenti regionaldeformation si verificano anche nel segmento inferolaterale (12).

Attualmente, ci sono dati che indicano che la compromissione della funzione cardiaca inla SM e sindromi fenotipiche simili hanno un carattere simile TGF-ßdisregolazione (13). Il meccanismo di affetto cardiaco in questi tipi di malattie èil rimodellamento della parete ventricolare sinistra a causa di una maggiore attivazione della via di segnalazione TGF-ß. Huntgeburt et al. (14) dimostrare che il TGF-β regola la risposta ipertrofica e contrattile alla stimolazione β-adrenergica nel cuore, portando a ipertrofia cardiaca e disfunzione miocardica.Il TGF-β circolante ha ricevuto attenzione perché può potenzialmente servire come biomarcatore per la progressione del rimodellamento aortico in pazienti non solo con SM ma anche in altre sindromi aortiche genetiche (15,16). Oltre a markedelevation di livello di TGF-β in pazienti con SM nel nostro studio per la prima volta hanno mostrato l’elevazione significativa di trasformare i livelli sierici di fattore di crescita-ß1and-β2 in pazienti di habitus di marfanoid, che possono contribuire a coinvolgimento miocardico di tosubclinical-diminuzione in funzione ventricularsystolic sinistra regionale.

Limitazioni dello studio

Il nostro studio ha diverse limitazioni. Un numero di partecipanti in diversigruppi non uguali. A causa di una patologia rara come la sindrome di Marfan è impossibileper raggiungere un numero uguale di partecipanti allo studio e al gruppo di controllo.Le popolazioni non hanno eguali per età e sesso perché abbiamo inclusopartecipanti allo studio consecutivamente. Le mutazioni di fibrillin-1 non hanno schermatoper questo studio.

Conclusione

Il deterioramento della contrattilità regionale nei giovani con ereditàdisturbi del tessuto connettivo si verifica non solo in individui con Marfansindrome, ma anche in soggetti con habitus marfanoide che ha allegatamentesolo caratteristiche scheletriche senza manifestazioni cardiovascolari. Peggioramento dila deformazione miocardica regionale può essere il primo segno di deterioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra e l’esistenza di cardiomiopatia primariain pazienti asintomatici con marfanoide habitus, che potrebbero influenzare la loro lungaprognosi a lungo termine (17) e può essere causata da un aumento della segnalazione TGF-β. Si spera che, con i futuri progressi nella scansione degli esomi e altre innovazioni nella genetica molecolare, sarà presto possibile rivelare le basi genetiche dell’habitus dei marfanoidi (6).

Conflitto di interessi

Nessun conflitto di interessi tra gli autori.

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