AVVERTENZE

Incluso come parte del “PRECAUZIONI” Sezione

PRECAUZIONI

di Tossicità embrio-Fetale

OPSUMIT può causare danno fetale quando somministrato durante la gravidanza ed è controindicato per l’uso nelle donne che sono incinte. Nelle femmine con potenziale riproduttivo, escludere la gravidanza prima dell’inizio della terapia, assicurare l’uso di metodi contraccettivi accettabili e ottenere test di gravidanza mensili .

OPSUMIT è disponibile per le donne attraverso il programma OPSUMIT REMS, un programma di distribuzione limitato .

Programma OPSUMIT REMS

Per tutte le femmine, OPSUMIT è disponibile solo attraverso un programma limitato chiamato programma OPSUMIT REMS, a causa del rischio di tossicità embrio-fetale .

Requisiti importanti del programma OPSUMIT REMS includono quanto segue:

• I prescrittori devono essere certificati con il programma iscrivendosi e completando la formazione.
• Tutte le femmine, indipendentemente dal potenziale riproduttivo, devono iscriversi al programma OPSUMIT REMS prima di iniziare OPSUMIT. I pazienti di sesso maschile non sono arruolati nelle REMS.
• Le femmine con potenziale riproduttivo devono soddisfare i requisiti relativi ai test di gravidanza e alla contraccezione .
• Le farmacie devono essere certificate con il programma e devono dispensare solo ai pazienti che sono autorizzati a ricevere OPSUMIT.

Ulteriori informazioni sono disponibili all’indirizzo www.OPSUMITREMS.com o 1-866-228-3546. Informazioni su OPSUMIT farmacie certificate o distributori all’ingrosso è disponibile attraverso Actelion Pathways a 1-866-228-3546.

Epatotossicità

Le epoche hanno causato aumenti di aminotransferasi, epatotossicità e insufficienza epatica. L’incidenza di aminotransferasi elevate nello studio di OPSUMIT nella PAH è mostrata nella Tabella 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

Nello studio controllato con placebo su OPSUMIT, le interruzioni per eventi avversi epatici sono state del 3,3% nel gruppo trattato con OPSUMIT 10 mg contro l ‘ 1,6% del placebo.

Effettuare test degli enzimi epatici prima di iniziare OPSUMIT e ripetere durante il trattamento come clinicamente indicato .

Consigliare ai pazienti di segnalare sintomi che suggeriscono lesioni epatiche (nausea, vomito, dolore al quadrante superiore destro, affaticamento, anoressia, ittero, urine scure, febbre o prurito). Se si verificano aumenti delle aminotransferasi clinicamente rilevanti, o se gli aumenti sono accompagnati da un aumento della bilirubina >2 x ULN, o da sintomi clinici di epatotossicità, interrompere OPSUMIT. Considerare la possibilità di riprendere OPSUMIT quando i livelli degli enzimi epatici si normalizzano in pazienti che non hanno manifestato sintomi clinici di epatotossicità.

Ritenzione di liquidi

Edema periferico e ritenzione di liquidi sono note conseguenze cliniche della PAH e effetti noti delle epoche. Nello studio controllato con placebo su OPSUMIT nella PAH, l’incidenza di edema è stata di 21.9% nel gruppo trattato con OPSUMIT 10 mg e 20,5% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra sottostante possono essere particolarmente a rischio di sviluppare una significativa ritenzione di liquidi dopo l’inizio del trattamento con ERA. In un piccolo studio su OPSUMIT in pazienti con ipertensione polmonare a causa di disfunzione ventricolare sinistra, più pazienti nel gruppo OPSUMIT hanno sviluppato una significativa ritenzione di liquidi e hanno avuto più ricoveri a causa di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto a quelli randomizzati al placebo. Sono stati riportati casi post-marketing di edema e ritenzione di liquidi che si verificano entro settimane dall’inizio di OPSUMIT, alcuni che richiedono un intervento con un diuretico o il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca scompensata .

Monitorare i segni di ritenzione di liquidi dopo l’inizio di OPSUMIT. Se si sviluppa una ritenzione di liquidi clinicamente significativa, valutare il paziente per determinare la causa, come OPSUMIT o insufficienza cardiaca sottostante, e la possibile necessità di interrompere OPSUMIT.

Diminuzione dell’emoglobina

Diminuzioni della concentrazione di emoglobina e dell’ematocrito si sono verificate dopo somministrazione di altre ER e sono state osservate negli studi clinici con OPSUMIT. Queste diminuzioni si sono verificate precocemente e successivamente si sono stabilizzate. Nello studio controllato con placebo su OPSUMIT nella PAH, OPSUMIT 10 mg ha causato una diminuzione media dell’emoglobina dal basale fino a 18 mesi di circa 1,0 g/dL rispetto a nessuna variazione nel gruppo placebo. Una diminuzione dell’emoglobina al di sotto di 10,0 g/dL è stata riportata nell ‘ 8,7% del gruppo trattato con OPSUMIT 10 mg e nel 3,4% del gruppo trattato con placebo. Le diminuzioni dell’emoglobina raramente richiedono trasfusioni. L’inizio di OPSUMIT non è raccomandato nei pazienti con anemia grave. Misurare l’emoglobina prima dell’inizio del trattamento e ripetere durante il trattamento come clinicamente indicato .

Edema polmonare Con malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD)

Se si verificano segni di edema polmonare, considerare la possibilità di PVOD associato. Se confermato, interrompere OPSUMIT.

Diminuzione della conta spermatica

OPSUMIT, come altre epoche, può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Counsel uomini sui potenziali effetti sulla fertilità .

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Tossicità embrio-fetale

Consigliare pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo circa la necessità di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con OPSUMIT e per un mese dopo la sospensione del trattamento. Le femmine con potenziale riproduttivo devono sottoporsi a test di gravidanza mensili e devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante l’assunzione di OPSUMIT e per un mese dopo l’interruzione di OPSUMIT .

Programma OPSUMIT REMS

Per le pazienti di sesso femminile, OPSUMIT è disponibile solo attraverso un programma limitato chiamato programma OPSUMIT REMS . I pazienti di sesso maschile non sono arruolati nelle REMS OPSUMIT.

I pazienti possono scegliere una forma altamente efficace di contraccezione (dispositivi intrauterini (IUD), impianti contraccettivi o sterilizzazione tubarica) o una combinazione di metodi (metodo ormonale con un metodo di barriera o due metodi di barriera).

Le pazienti devono essere istruite a contattare il proprio medico se sospettano di essere in gravidanza. I pazienti devono chiedere ulteriori consigli contraccettivi da un ginecologo o un esperto simile, se necessario.

Informare le pazienti (e i loro tutori, se applicabile) dei seguenti requisiti notevoli.

• Le pazienti di sesso femminile devono firmare un modulo di iscrizione.
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono soddisfare i requisiti relativi ai test di gravidanza e alla contraccezione .

Educare e consigliare le femmine del potenziale riproduttivo sull’uso della contraccezione d’emergenza in caso di rapporti sessuali non protetti o fallimento contraccettivo.

Consigliare alle femmine pre-puberali di segnalare immediatamente eventuali cambiamenti nel loro stato riproduttivo al medico curante.

Rivedere la Guida ai farmaci e il materiale educativo REMS con pazienti di sesso femminile.

Allattamento

Consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con OPSUMIT .

Epatotossicità

Alcuni membri di questa classe farmacologica sono epatotossici. Educare i pazienti sui segni diepatotossicità. Informare i pazienti che devono contattare il proprio medico se hanno inspiegatonausea, vomito, dolore al quadrante superiore destro, affaticamento, anoressia, ittero, urine scure, febbre o prurito.

Ritenzione di liquidi

Educare i pazienti sui segni di ritenzione di liquidi. Informare i pazienti che devono contattare il proprio medicose hanno insolito aumento di peso o gonfiore delle caviglie o delle gambe.

Somministrazione

I pazienti devono essere avvertiti di non dividere, frantumare o masticare le compresse.

Dati di Tossicologia

Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità

Cancerogenesi

Cancerogenicità studi di 2 anni non hanno rivelato alcun potenziale cancerogeno con esposizioni di 75 volte e 140 volte l’esposizione umana (sulla base dell’AUC) in topi maschi e femmine, rispettivamente, a 8.3 e 42 volte in ratti maschi e femmine, rispettivamente.

Mutagenesi

Macitentan non è risultato genotossico in una batteria standard di test in vitro e in vivo che comprendeva un test di mutazione inversa batterica, un test per mutazioni geniche nelle cellule di linfoma di topo, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un test in vivo del micronucleo nei ratti.

Compromissione della fertilità

Il trattamento di ratti giovani dal giorno 4 postnatale al giorno 114 ha portato a un ridotto aumento di peso corporeo e atrofia tubulare testicolare ad esposizioni pari a 7 volte l’esposizione umana. La fertilità non è stata influenzata.

In studi di tossicità cronica è stata osservata una dilatazione tubulare testicolare reversibile ad esposizioni superiori a 7 volte e 23 volte l’esposizione nell’uomo rispettivamente nei ratti e nei cani. Dopo 2 anni di trattamento, nei ratti è stata osservata atrofia tubulare a 4 volte l’esposizione umana. Macitentan non ha influenzato la fertilità maschile o femminile a esposizioni comprese tra 19 e 44 volte l’esposizione umana, rispettivamente, e non ha avuto alcun effetto sulla conta spermatica, sulla motilità e sulla morfologia nei ratti maschi. Non sono stati osservati risultati testicolari nei topi dopo trattamento fino a 2 anni.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Sulla base dei dati provenienti da studi sulla riproduzione animale, OPSUMIT può causare tossicità embrio-fetale, inclusi difetti alla nascita e morte fetale, quando somministrato a una donna incinta ed è controindicato durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associati all’ipertensione arteriosa polmonare in gravidanza (vedere Considerazioni cliniche). I dati sull’uso di OPSUMIT in donne in gravidanza sono limitati. Macitentan è risultato teratogeno nei conigli e nei ratti a tutte le dosi testate. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, avvisare il paziente del rischio per un feto .

Il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno o embrionale/fetale associato alla malattia

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la gravidanza è associata ad un aumento del tasso di morbilità e mortalità materna e fetale, tra cui aborto spontaneo, restrizione della crescita intrauterina e parto prematuro.

Dati

Dati sugli animali

Sia nei conigli che nei ratti, sono state osservate anomalie cardiovascolari e della fusione dell’arco mandibolare. La somministrazione di macitentan a ratti femmina dalla fine della gravidanza fino all’allattamento ha causato una ridotta sopravvivenza dei cuccioli e una compromissione della fertilità maschile della prole a tutti i livelli di dose testati.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di macitentan nel latte umano, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno da OPSUMIT, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con OPSUMIT.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Test di gravidanza

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine con potenziale riproduttivo prima di iniziare OPSUMIT, mensilmente durante il trattamento e un mese dopo l’interruzione del trattamento con OPSUMIT. La paziente deve contattare immediatamente il medico per un test di gravidanza se l’inizio delle mestruazioni è ritardato o si sospetta una gravidanza. Se il test di gravidanza è positivo, il medico e il paziente devono discutere i rischi per lei, la gravidanza e il feto .

Contraccezione

Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante il trattamento con OPSUMIT e per 1 mese dopo il trattamento con OPSUMIT. I pazienti possono scegliere una forma altamente efficace di contraccezione (dispositivi intrauterini( IUD), impianti contraccettivi o sterilizzazione tubarica) o una combinazione di metodi (metodo ormonale con un metodo di barriera o due metodi di barriera). Se la vasectomia di un partner è il metodo di contraccezione scelto, è necessario utilizzare un metodo ormonale o di barriera insieme a questo metodo. Counsel pazienti sulla pianificazione della gravidanza e la prevenzione, compresa la contraccezione d’emergenza, o designare consulenza da un altro operatore sanitario addestrato in counseling contraccettivo .

Infertilità

Sulla base dei risultati negli animali, OPSUMIT può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo. Non è noto se gli effetti sulla fertilità siano reversibili .

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di OPSUMIT nei bambini non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti nello studio clinico di OPSUMIT per la PAH, il 14% era pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani.