varningar

ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”

försiktighetsåtgärder

embryo-Fetal toxicitet

OPSUMIT kan orsaka fosterskador vid administrering under graviditet och är kontraindicerat för användning hos kvinnor som är gravida. Hos kvinnor med reproduktionspotential, utesluta graviditet före behandlingsstart, säkerställa användning av acceptabla preventivmetoder och få månatliga graviditetstester .

OPSUMIT är tillgängligt för kvinnor via OPSUMIT REMS-programmet, ett begränsat distributionsprogram .

OPSUMIT REMS Program

för alla kvinnor är OPSUMIT endast tillgängligt via ett begränsat program som kallas OPSUMIT REMS-programmet, på grund av risken för embryo-fetal toxicitet .

anmärkningsvärda krav i OPSUMIT REMS-programmet inkluderar följande:

• förskrivare måste certifieras med programmet genom att anmäla sig och slutföra utbildning.
• alla kvinnor, oavsett reproduktionspotential, måste anmäla sig till OPSUMIT REMS-programmet innan OPSUMIT initieras. Manliga patienter är inte inskrivna i REMS.
• kvinnor med reproduktionspotential måste uppfylla kraven på graviditetstest och preventivmedel .
• apotek måste vara certifierade med programmet och får endast dispensera till patienter som är behöriga att få OPSUMIT.

ytterligare information finns på www.OPSUMITREMS.com eller 1-866-228-3546. Information om opsumit-certifierade apotek eller grossistdistributörer finns tillgänglig via Actelion Pathways på 1-866-228-3546.

hepatotoxicitet

epoker har orsakat förhöjningar av aminotransferaser, hepatotoxicitet och leversvikt. Förekomsten av förhöjda aminotransferaser i studien av OPSUMIT i PAH visas i Tabell 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

i den placebokontrollerade studien av OPSUMIT var avbrott för leverbiverkningar 3,3% i OPSUMIT 10 mg-gruppen jämfört med 1,6% för placebo.

få leverenzymtester före initiering av OPSUMIT och upprepa under behandlingen enligt klinisk indikation .

råda patienter att rapportera symtom som tyder på leverskada (illamående, kräkningar, smärta i övre högra kvadranten, trötthet, anorexi, gulsot, mörk urin, feber eller klåda). Om kliniskt relevanta aminotransferasförhöjningar uppträder, eller om förhöjningar åtföljs av en ökning av bilirubin >2 x ULN, eller av kliniska symtom på levertoxicitet, ska opsumit avbrytas. Överväg återinsättning av OPSUMIT när leverenzymnivåerna normaliseras hos patienter som inte har upplevt kliniska symtom på hepatotoxicitet.

vätskeretention

perifert ödem och vätskeretention är kända kliniska konsekvenser av PAH och kända effekter av epoker. I den placebokontrollerade studien av OPSUMIT i PAH var förekomsten av ödem 21.9% i OPSUMIT 10 mg-gruppen och 20, 5% i placebogruppen.

patienter med underliggande vänsterkammardysfunktion kan löpa särskild risk för att utveckla signifikant vätskeretention efter initiering av ERA-behandling. I en liten studie av OPSUMIT hos patienter med lunghypertension på grund av vänster ventrikulär dysfunktion utvecklade fler patienter i OPSUMIT-gruppen signifikant vätskeretention och hade fler sjukhusinläggningar på grund av förvärrad hjärtsvikt jämfört med de som randomiserades till placebo. Efter marknadsföring har fall av ödem och vätskeretention inträffat inom några veckor efter start av OPSUMIT, vissa som kräver ingrepp med ett diuretikum eller sjukhusvistelse för dekompenserad hjärtsvikt, rapporterats .

övervaka för tecken på vätskeretention efter OPSUMIT initiering. Om kliniskt signifikant vätskeretention utvecklas, utvärdera patienten för att bestämma orsaken, såsom OPSUMIT eller underliggande hjärtsvikt, och det möjliga behovet av att avbryta OPSUMIT.

minskning av Hemoglobin

minskning av hemoglobinkoncentration och hematokrit har inträffat efter administrering av andra epoker och observerades i kliniska studier med OPSUMIT. Dessa minskningar inträffade tidigt och stabiliserades därefter. I den placebokontrollerade studien av OPSUMIT i PAH orsakade OPSUMIT 10 mg en genomsnittlig minskning av hemoglobin från baslinjen till upp till 18 månader på cirka 1, 0 g/dL jämfört med ingen förändring i placebogruppen. En minskning av hemoglobin till under 10, 0 g/dL rapporterades i 8, 7% av OPSUMIT 10 mg-gruppen och i 3, 4% av placebogruppen. Minskningar i hemoglobin kräver sällan transfusion. Initiering av OPSUMIT rekommenderas inte till patienter med svår anemi. Mät hemoglobin före behandlingens början och upprepa under behandlingen som kliniskt indicerat .

lungödem med pulmonell Veno-ocklusiv sjukdom (PVOD)

om tecken på lungödem uppträder, överväga möjligheten till associerad PVOD. Om det bekräftas, Avbryt OPSUMIT.

minskade spermier

OPSUMIT, som andra epoker, kan ha en negativ effekt på spermatogenesen. Råd män om potentiella effekter på fertiliteten .

Patientrådgivningsinformation

råda patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (läkemedelsguide).

embryo-Fetal toxicitet

rådgör kvinnliga patienter med reproduktionspotential om behovet av att använda tillförlitliga preventivmetoder under behandling med OPSUMIT och i en månad efter avslutad behandling. Kvinnor av reproduktiv potential måste ha månatliga graviditetstester och måste använda tillförlitliga preventivmetoder medan de tar OPSUMIT och i en månad efter att OPSUMIT har avbrutits .

OPSUMIT Rems Program

för kvinnliga patienter är OPSUMIT endast tillgängligt via ett begränsat program som kallas OPSUMIT REMS-programmet . Manliga patienter är inte inskrivna i OPSUMIT REMS.

patienter kan välja en mycket effektiv form av preventivmedel (intrauterina enheter (IUD), preventiva implantat eller tubal sterilisering) eller en kombination av metoder (hormonmetod med en barriärmetod eller två barriärmetoder).

patienter ska instrueras att kontakta sin läkare om de misstänker att de kan vara gravida. Patienter bör söka ytterligare preventivmedel från en gynekolog eller liknande expert efter behov.

informera kvinnliga patienter (och deras vårdnadshavare, om tillämpligt) om följande anmärkningsvärda krav.

• kvinnliga patienter måste underteckna ett registreringsformulär.
• kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste uppfylla kraven på graviditetstest och preventivmedel .

utbilda och ge råd till kvinnor om reproduktionspotential om användning av akut preventivmedel vid oskyddat sex eller preventivmedel.

råda prepubertala kvinnor att rapportera eventuella förändringar i deras reproduktiva status omedelbart till herprescriber.

granska Läkemedelsguiden och REMS utbildningsmaterial med kvinnliga patienter.

amning

råda kvinnor att inte amma under behandling med OPSUMIT .

hepatotoxicitet

vissa medlemmar i denna farmakologiska klass är hepatotoxiska. Utbilda patienter på tecken påhepatotoxicitet. Råda patienter att de ska kontakta sin läkare om de har oförklarligaillamående, kräkningar, övre högra kvadranten smärta, trötthet, anorexi, gulsot, mörk urin, feber, ellerklåda.

vätskeretention

utbilda patienter om tecken på vätskeretention. Rådgör patienter att de ska kontakta sin läkareom de har ovanlig viktökning eller svullnad i anklar eller ben.

administrering

patienter ska rådas att inte dela, krossa eller tugga tabletter.

icke-klinisk toxikologi

karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

karcinogenes

karcinogenicitetsstudier på 2 år visade inte någon karcinogenicitetspotential vid exponeringar 75-faldigt respektive 140-faldigt den humana exponeringen (baserat på AUC) hos han-respektive honmöss och 8,3-respektive 42-faldigt hos han-respektive honråttor.

mutagenes

Macitentan var inte genotoxiskt i ett standardbatteri av in vitro-och in vivo-analyser som inkluderade en bakteriell omvänd mutationsanalys, en analys av genmutationer i muslymfomceller, ett kromosomavvikelsetest i humana lymfocyter och ett in vivo mikronukleustest på råttor.

nedsatt fertilitet

behandling av juvenila råttor från postnatal dag 4 till dag 114 ledde till minskad viktökning och testikulär tubulär atrofi vid exponeringar 7-faldigt den humana exponeringen. Fertiliteten påverkades inte.

reversibel tubulär testikel dilatation observerades i kroniska toxicitetsstudier vid exponeringar som var högre än 7 respektive 23 gånger exponeringen hos människa hos råtta respektive hund. Efter 2 års behandling sågs tubulär atrofi hos råttor vid 4 gånger exponeringen hos människa. Macitentan påverkade inte manlig eller kvinnlig fertilitet vid exponeringar från 19 till 44 gånger exponeringen hos människa, och hade ingen effekt på spermier, motilitet och morfologi hos hanråttor. Inga testikelfynd noterades hos möss efter behandling upp till 2 år.

användning i specifika populationer

graviditet

Risköversikt

baserat på data från reproduktionsstudier på djur kan OPSUMIT orsaka embryo-fetal toxicitet, inklusive fosterskador och fosterdöd, när det ges till en gravid kvinna och är kontraindicerat under graviditet. Det finns risker för modern och fostret i samband med pulmonell arteriell hypertoni under graviditeten (se kliniska överväganden). Det finns begränsade data om användning av OPSUMIT hos gravida kvinnor. Macitentan var teratogent hos kaniner och råttor vid alla testade doser. Om detta läkemedel används under graviditeten, eller om patienten blir gravid medan du tar detta läkemedel, informera patienten om risken för ett foster .

den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förlust eller andra negativa resultat. I den amerikanska befolkningen är den uppskattade bakgrundsrisken för stora fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4% respektive 15-20%.

kliniska överväganden

Sjukdomsassocierad maternell eller embryo / fosterrisk

hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni är graviditet associerad med en ökad frekvens av morbiditet och mortalitet hos mödrar och foster, inklusive spontan abort, intrauterin tillväxtbegränsning och för tidigt arbete.

Data

djurdata

hos både kaniner och råttor fanns kardiovaskulära och mandibulära Arch-fusionsavvikelser. Administrering av macitentan till honråttor från sen graviditet till och med laktation orsakade minskad överlevnad av ungarna och försämrad fertilitet hos avkomman på alla testade dosnivåer.

amning

Risköversikt

det finns inga data om förekomst av macitentan i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekten på mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn från OPSUMIT råder kvinnor att inte amma under behandling med OPSUMIT.

kvinnor och män med Reproduktionspotential

graviditetstest

kontrollera graviditetsstatusen hos kvinnor med reproduktionspotential innan opsumit påbörjas, månadsvis under behandlingen och en månad efter avslutad behandling med OPSUMIT. Patienten bör kontakta sin läkare omedelbart för graviditetstest om menstruationens början är försenad eller graviditet misstänks. Om graviditetstestet är positivt måste läkaren och patienten diskutera riskerna för henne, graviditeten och fostret .

preventivmedel

kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste använda acceptabla preventivmetoder under behandling med OPSUMIT och i 1 månad efter behandling med OPSUMIT. Patienter kan välja en mycket effektiv form av preventivmedel (intrauterin utrustning (IUD), preventiva implantat eller tubal sterilisering) eller en kombination av metoder (hormonmetod med en barriärmetod eller två barriärmetoder). Om en partners vasektomi är den valda preventivmetoden måste en hormon-eller barriärmetod användas tillsammans med denna metod. Råd patienter om graviditetsplanering och förebyggande, inklusive akut preventivmedel, eller utse rådgivning av en annan vårdgivare utbildad i Preventivrådgivning .

infertilitet

baserat på fynd hos djur kan OPSUMIT försämra fertiliteten hos män med reproduktionspotential. Det är inte känt om effekterna på fertiliteten skulle vara reversibla .

pediatrisk användning

säkerheten och effekten av OPSUMIT hos barn har inte fastställts.

geriatrisk användning

av det totala antalet försökspersoner i den kliniska studien av OPSUMIT för PAH var 14% 65 år och äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan dessa försökspersoner och yngre försökspersoner.