CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Quando l’accesso ai siti dei recettori beta è bloccato dal propranololo, le risposte cronotropiche, inotropiche e vasodilatatrici alla stimolazione beta-adrenergica sono diminuite proporzionalmente. A dosi maggiori di quelle richieste per il beta blocco, il propranololo esercita anche un’azione di membrana simile alla chinidina o simile all’anestetico, che influenza il potenziale d’azione cardiaca. Il significato dell’azione della membrana nel trattamento delle aritmie è incerto.

Meccanismo d’azione

Gli effetti del propranololo sono dovuti al blocco selettivo dei recettori beta-adrenergici, lasciando intatte le risposte alfa-adrenergiche. Ci sono due sottotipi ben caratterizzati di recettori beta (beta1 e beta2); propranololo interagisce con entrambi i sottotipi allo stesso modo. I recettori Beta1-adrenergici si trovano principalmente nel cuore. Il blocco dei recettori beta1-adrenergici cardiaci porta ad una diminuzione dell’attività delle cellule pacemaker normali ed ectopiche e ad una diminuzione della velocità di conduzione nodale A-V. Tutte queste azioni possono contribuire all’attività antiaritmica e al controllo della frequenza ventricolare durante le aritmie. Il blocco dei recettori beta1-adrenergici cardiaci diminuisce anche la forza di contrazione miocardica e può provocare scompenso cardiaco in pazienti con riserva cardiaca minima.

I recettori Beta2-adrenergici si trovano prevalentemente nella muscolatura liscia-vascolare, bronchiale, gastrointestinale e genitourinaria. Il blocco di questi recettori provoca costrizione. Clinicamente, il propranololo può esacerbare i sintomi respiratori nei pazienti con malattie polmonari ostruttive come asma ed enfisema (vedere CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE).

Gli effetti beta bloccanti del propranololo sono attribuibili al suo enantiomero S ( -).

Farmacocinetica e metabolismo del farmaco

Distribuzione

Il propranololo ha un’emivita di distribuzione (T½ alfa) di 5-10 minuti e un volume di distribuzione di circa 4-5 L / kg. Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine plasmatiche. Il legame è enantiomero-selettivo. L’isomero S è preferenzialmente legato alla glicoproteina alfa1 e l’isomero R è preferenzialmente legato all’albumina.

Metabolismo ed eliminazione

L ‘ emivita di eliminazione (T½ beta) è compresa tra 2 e 5,5 ore. Propranololo è ampiamente metabolizzato con la maggior parte dei metaboliti che appaiono nelle urine. I principali metaboliti includono propranololo glucuronide, acido naftilossilattico e coniugati di acido glucuronico e solfato di 4-idrossi propranololo. Dopo somministrazione endovenosa a dose singola, i prodotti ossidativi a catena laterale rappresentano circa il 40% dei metaboliti, i prodotti di coniugazione diretta rappresentano circa il 45-50% dei metaboliti e i prodotti ossidativi ad anello rappresentano circa il 10-15% dei metaboliti. Di questi, solo il prodotto ossidativo ad anello primario (4-idrossipropranololo) possiede attività di blocco dei recettori beta-adrenergici.

Studi in vitro hanno indicato che l’idrossilazione aromatica del propranololo è catalizzata principalmente dal polimorfico CYP2D6. L’ossidazione della catena laterale è mediata principalmente dal CYP1A2 e in una certa misura dal CYP2D6. 4-idrossi propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.

Farmacodinamica

All’aumentare della concentrazione di propranololo, aumenta anche il suo effetto beta-bloccante, come evidenziato da una riduzione della tachicardia indotta dall’esercizio (n=6 volontari normali).

Popolazioni speciali

Pediatrico

La farmacocinetica del propranololo non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 18 anni. L’iniezione di propranololo non è raccomandata per il trattamento delle aritmie cardiache nei pazienti pediatrici.

Geriatrica

Elevate concentrazioni plasmatiche di propranololo, un ‘ emivita media di eliminazione più lunga (254 vs. 152 minuti) e una ridotta clearance sistemica (8 vs. 13 mL/kg / min) sono state osservate nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani. Tuttavia, il volume apparente di distribuzione sembra essere simile nei soggetti anziani e giovani. Questi risultati suggeriscono che può essere necessario un aggiustamento della dose di propranololo iniettabile nei pazienti anziani (vedere PRECAUZIONI).

Sesso

propranololo somministrato per via endovenosa è stato valutato in 5 donne e 6 uomini. Quando aggiustato per il peso corporeo, non sono state osservate differenze correlate al sesso nell ‘ emivita di eliminazione, nel volume di distribuzione, nel legame con le proteine o nella clearance sistemica.

Obesità

In uno studio su propranololo somministrato per via endovenosa, i soggetti obesi avevano una AUC più alta (161 contro 109 ore·µg / L) e una clearance totale inferiore rispetto ai soggetti non obesi. Il legame con le proteine plasmatiche del propranololo era simile in entrambi i gruppi.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del propranololo e dei suoi metaboliti è stata valutata in 15 soggetti con vari gradi di funzionalità renale dopo somministrazione di propranololo per via endovenosa e orale. Rispetto ai soggetti normali, è stato osservato un aumento dell’escrezione fecale di coniugati di propranololo nei pazienti con aumentata compromissione renale. Il propranololo è stato anche valutato in 5 pazienti con insufficienza renale cronica, 6 pazienti in dialisi regolare e 5 soggetti sani, dopo una singola dose orale di 40 mg di propranololo. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di propranololo nel gruppo trattato con insufficienza renale cronica sono state da 2 a 3 volte superiori (161 ng/mL) rispetto a quelle osservate nei pazienti dializzati (47 ng/mL) e nei soggetti sani (26 ng/mL). La clearance plasmatica del propranololo è risultata ridotta anche nei pazienti con insufficienza renale cronica.

L ‘insufficienza renale cronica è stata associata ad una diminuzione del metabolismo del farmaco attraverso la riduzione dell’ attività epatica del citocromo P450.

Insufficienza epatica

Il propranololo è ampiamente metabolizzato dal fegato. In uno studio condotto in 6 soggetti normali e 20 pazienti con malattia epatica cronica, inclusa cirrosi epatica, sono stati somministrati 40 mg di R-propranololo per via endovenosa. Rispetto ai soggetti normali, i pazienti con malattia epatica cronica presentavano una diminuzione della clearance del propranololo, un aumento del volume di distribuzione, una diminuzione del legame con le proteine e una notevole variazione nell’emivita. Si deve usare cautela quando il propranololo è usato in questa popolazione. Si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di propranololo per via endovenosa nei pazienti con insufficienza epatica (vedere PRECAUZIONI).

Disfunzione tiroidea

Non sono state osservate alterazioni farmacocinetiche nei pazienti ipertiroidei o ipotiroidei rispetto al corrispondente stato eutiroideo. Non sembra necessario un aggiustamento del dosaggio in nessuna delle due popolazioni di pazienti sulla base dei risultati farmacocinetici.

interazioni Farmacologiche

Interazioni con Substrati, Inibitori o Induttori del Citocromo P-450 Enzimi

Perché propranolol metabolismo coinvolge molteplici percorsi di citocromo P-450 (sistema di CYP2D6, 1A2, 2C19), la somministrazione di propranololo con i farmaci che sono metabolizzati dal, o influenzare l’attività (induzione o inibizione) di uno o più di questi percorsi possono causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (vedere PRECAUZIONI: interazioni FARMACOLOGICHE).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Non è stata osservata alcuna interazione con omeprazolo.

Induttori del metabolismo dei farmaci epatici

I livelli ematici di propranololo possono essere diminuiti mediante somministrazione di propranololo con induttori come rifampicina ed etanolo. Il fumo di sigaretta induce anche il metabolismo epatico ed è stato dimostrato che aumenta fino al 100% la clearance del propranololo, con conseguente diminuzione delle concentrazioni plasmatiche.

Farmaci cardiovascolari

Antiaritmici

L’AUC del propafenone è aumentata di oltre il 200% con la co-somministrazione di propranololo.

Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina, portando ad un aumento delle concentrazioni ematiche da 2 a 3 volte e ad un aumento del beta – blocco.

Il metabolismo della lidocaina è inibito dalla co-somministrazione di propranololo, con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina.

Calcio-antagonisti

La Cmax e l’AUC medie del propranololo sono aumentate rispettivamente del 50% e del 30% con la co – somministrazione di nisoldipina e dell ‘ 80% e del 47% con la co-somministrazione di nicardipina.

I valori medi di Cmax e AUC di nifedipina sono aumentati del 64% e del 79%, rispettivamente, dalla co-somministrazione di propranololo.

Il propranololo non influenza la farmacocinetica di verapamil e norverapamil. Verapamil non influenza la farmacocinetica del propranololo.

Farmaci non cardiovascolari

Farmaci per l’emicrania

La somministrazione di zolmitriptan o rizatriptan con propranololo ha determinato un aumento delle concentrazioni di zolmitriptan (AUC aumentata del 56% e Cmax del 37%) o rizatriptan (AUC e Cmax sono aumentate del 67% e del 75%, rispettivamente).

Teofillina

La co-somministrazione di teofillina con propranololo riduce la clearance della teofillina dal 33% al 52%.

Le benzodiazepine

Il propranololo può inibire il metabolismo del diazepam, con conseguente aumento delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti. Il diazepam non altera la farmacocinetica del propranololo.

La farmacocinetica di oxazepam, triazolam, lorazepam e alprazolam non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. La co-somministrazione con gel di idrossido di alluminio (1200 mg) ha determinato una diminuzione del 50% delle concentrazioni di propranololo.

La co-somministrazione di metoclopramide con propranololo non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del propranololo.

Farmaci ipolipemizzanti

La co-somministrazione di colesteramina o colestipolo con propranololo ha determinato una diminuzione fino al 50% delle concentrazioni di propranololo.

La co-somministrazione di propranololo con lovastatina o pravastatina ha ridotto dal 20% al 25% l’AUC di entrambi, ma non ne ha alterato la farmacodinamica. Il propranololo non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della fluvastatina.

Warfarin

La somministrazione concomitante di propranololo e warfarin ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità di warfarin e aumentare il tempo di protrombina.

Studi clinici

In una serie di 225 pazienti con aritmie sopraventricolari (n=145), ventricolari (n=69) o entrambe (n=11) resistenti alla digitale, il propranololo cloridrato per via endovenosa è stato somministrato in dosi singole, in media da 1 a 5 mg. Circa un quarto dei pazienti con aritmie sopraventricolari (generalmente quelli con tachicardia sinusale o atriale) è ritornato al normale ritmo sinusale. Circa la metà aveva sintomi migliorati o da una diminuzione della frequenza ventricolare o un’attenuazione della frequenza o gravità degli attacchi parossistici.

Circa la metà dei pazienti con aritmie ventricolari (generalmente quelli con PVCS frequenti) è ritornata al normale ritmo sinusale o ha risposto con una riduzione della frequenza ventricolare.

Risultati simili sono stati osservati in una serie di 25 pazienti Bantu con fibrillazione atriale (n=16), tachicardia sinusale (n=5) ed extrasistoli ventricolari multifocali (n=9).

In un’altra serie, 7 pazienti su 8 con tachiaritmia correlata alla digitale hanno avuto diminuzioni della frequenza ventricolare dopo propranololo endovenoso. Similmente l’esperienza clinica limitata ha indicato che il propranololo endovenoso rallenterà la frequenza ventricolare in pazienti con la sindrome di Wolff-Parkinson-White o con tachicardia associata con thyrotoxicosis.

L’inizio dell’attività è di solito entro cinque minuti.