FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Selexipag è un agonista del recettore della prostaciclina orale (recettore IP) strutturalmente distinto dalla prostaciclina. Selexipag è idrolizzato dalla carbossilesterasi 1 per produrre il suo metabolita attivo, che è circa 37 volte più potente di selexipag. Selexipag e il metabolita attivo sono selettiviper il recettore IP rispetto ad altri recettori prostanoidi (EP1-4, DP, FP e TP).

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose massima tollerata di 1600 mcg due volte al giorno, selexipag non prolunga il QTinterval in misura clinicamente rilevante.

L’aggregazione piastrinica

Sia selexipag che il suo metabolita attivo hanno causato l’inibizione dipendente dalla concentrazione della piastrina in vitro con un IC50 di 5,5 µM e 0,21 µM, rispettivamente. Tuttavia, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non vi è stato alcun effetto sui parametri del test di aggregazione piastrinica come si è visto in seguito a somministrazioni di dosi multiple di selexipag in soggetti sani da 400 mcg fino a 1800mcg due volte al giorno.

Emodinamica polmonare

Uno studio clinico di fase 2 ha valutato le variabili emodinamiche dopo 17 settimane di trattamento in pazienti con IPA WHO Classe funzionale II–III e in trattamento concomitante con inibitori dell’endotelina receptorantagonisti (ERAs) e / o della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5). I pazienti titratingselexipag per un individualmente dose tollerata (200 mcg due volte al giorno, con incrementi fino a 800 mcg twicedaily) (N=33), ha ottenuto un aumento statisticamente significativo di riduzione media vascolare polmonare resistanceof il 30,3% (95% intervallo di confidenza -44.7%, -12.2%) e un aumento dell’indice cardiaco(mediano l’effetto del trattamento) dello 0,41 L/min/m2 (IC 95% 0.10, 0.71) rispetto al placebo (N=10).

Interazione farmacologica

In uno studio su soggetti sani, selexipag (400 mcg due volte al giorno) non ha influenzato ileffetto farmacodinamico di warfarin sul rapporto normalizzato internazionale.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo è stata studiata principalmente in soggetti sani. La farmacocinetica di selexipag e del metabolita attivo, dopo somministrazione sia singola che multipla, era proporzionale alla dose fino a una singola dose di 800 mcg e a dosi multiple fino a 1800 mcg due volte al giorno.

In soggetti sani, la variabilità inter-soggetto nell’esposizione (area sotto la curva su un intervallo di dosaggio, AUC) allo steady-state è stata del 43% e del 39% rispettivamente per selexipag e il metabolita attivo. La variabilità intra-soggetto dell’esposizione è stata del 24% e del 19% rispettivamente per selexipag e activemetabolite.

Le esposizioni a selexipag e al metabolita attivo allo steady-state nei pazienti con PAH e nei soggetti in salute erano simili. La farmacocinetica di selexipag e del metabolita attivo in PAHpatients non è stata influenzata dalla gravità della malattia e non è cambiata con tempo.

Sia nei soggetti sani che nei pazienti con PAH, dopo somministrazione orale, l’esposizione allo steady-state al metabolita attivo è approssimativamente da 3 a 4 volte superiore a quella di selexipag. L ‘esposizione all’ activemetabolite è circa il 30% più alta dopo somministrazione orale rispetto alla stessa dose intravenosa in soggetti sani.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di selexipag è di circa il 49%. Dopo somministrazione orale, si raggiungono le concentrazioni plasmatiche massime osservate di selexipag e del suo metabolita attivo entro circa 1-3 ore e 3-4 ore, rispettivamente.

In presenza di cibo, l’assorbimento di selexipag è stato prolungato con conseguente ritardo della concentrazione plasmatica di picco (Tmax) e ~30% più bassa della concentrazione plasmatica di picco (Cmax). L’esposizione a toselexipag e al metabolita attivo (AUC) non è cambiata significativamente in presenza di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di selexipag allo steady state è di 11,7 L.

Selexipag e il suo metabolita attivo sono fortemente legati alle proteine plasmatiche (circa il 99% in totale e nella stessa misura all ‘ albumina e alla glicoproteina alfa1-acida).

Metabolismo

Selexipag viene idrolizzato nel suo metabolita attivo (acido carbossilico libero) nel fegato e nell’intestino dalle carbossilesterasi. Il metabolismo ossidativo, catalizzato principalmente dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4, porta alla formazione di prodotti idrossilati e dealchilati. UGT1A3 EUGT2B7 sono coinvolti nella glucuronidazione del metabolita attivo. Fatta eccezione per l’activemetabolite, nessuno dei metaboliti circolanti nel plasma umano supera il 3% del totale druggrelatedmaterial.

Eliminazione

L ‘eliminazione di selexipag avviene prevalentemente attraverso il metabolismo con un’ emivita terminale media di 0,8-2,5 ore. L ‘ emivita terminale del metabolita attivo è di 6,2-13,5 ore. Vi è un accumulo minimo del metabolita attivo dopo somministrazione ripetuta due volte al giorno, suggerendo che l’emivita effettiva è nell’intervallo di 3-4 ore. La clearance corporea totale di selexipag è di 17,9 L / ora.

Escrezione

In uno studio in soggetti sani con selexipag radiomarcato, circa il 93% del farmaco radioattivomateriale è stato eliminato nelle feci e solo il 12% nelle urine. Né selexipag né il suo metabolismo attivosono stati trovati nelle urine.

Popolazioni specifiche

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti di sesso, razza, età o peso corporeo sulla farmacocinetica di selexipagand del suo metabolita attivo in soggetti sani o in pazienti con PAH.

Età

Le variabili farmacocinetiche (Cmax e AUC) erano simili in soggetti adulti e anziani fino a 75 anni di età. Non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica di selexipag e di activemetabolite nei pazienti con PAH.

Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), l’esposizione a selexipag è stata 2 e 4 volte superiore a quella osservata in soggetti sani. L ‘esposizione all’ activemetabolite di selexipag è rimasta pressoché invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve ed è raddoppiata nei soggetti con compromissione epatica moderata .

In base alla modellizzazione farmacocinetica dei dati di uno studio in soggetti con compromissione epatica, si prevede che l’esposizione al metabolita attivo allo steady state in soggetti con compromissione epatica moderata(classe B di Child-Pugh) dopo un regime una volta al giorno sia simile a quella in soggetti sani che ricevono un regime due volte al giorno. Si prevede che l’esposizione a selexipag allo steady state in questi pazienti durante un regime una volta al giorno sia circa 2 volte superiore a quella osservata nei soggetti sani che ricevono un regime due volte al giorno.

Compromissione renale

In soggetti con grave compromissione renale è stato osservato un aumento del 40-70% dell’esposizione (concentrazione plasmatica massima e area sotto la curva plasmaconcentrazione-tempo) a selexipag e al suo metabolita attivo (velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 15 mL/min/1,73 m2 e< 30 ml/min / 1,73 m2) .

Studi di interazione farmacologica

Studi in vitro

Selexipag viene idrolizzato dalle carbossilesterasi nel suo metabolita attivo. Selexipag e il suo activemetabolite subiscono entrambi il metabolismo ossidativo principalmente da CYP2C8 e in misura minore da CYP3A4. La glucuronidazione del metabolita attivo è catalizzata da UGT1A3 e UGT2B7.Selexipag e il suo metabolita attivo sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag è asubstrato di P-gp e il metabolita attivo è un substrato del trasportatore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Selexipag e il suo metabolita attivo non inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450 e le proteine di trasporto a concentrazioni clinicamente rilevanti.

L’effetto di inibitori moderati del CYP2C8 sull’esposizione a selexipag o al suo metabolismo attivonon è stato studiato. La somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP2C8 può comportare un aumento significativo dell’esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo.

I risultati degli studi di interazione farmacologica in vivo sono presentati nelle Figure 1 e 2.

Figura 1: Effetto di altri farmaci su UPTRAVI e il suo metabolita attivo

*ERA e PDE-5 inibitore dati da GRIPHON.

Studi Clinici

Ipertensione Arteriosa Polmonare

L’effetto di selexipag sulla progressione di IPA è stata dimostrata in un multi-center, in doppio cieco,controllato con placebo, a gruppi paralleli, event-driven di studio (GRIFO) nel 1156 pazienti withsymptomatic (CHE Funzionali di Classe I , II , III , e IV ) PAH. I pazienti sono stati randomizzati a placebo (N = 582) o UPTRAVI (N = 574). La dose è stata aumentata a intervalli settimanali con incrementi di 200 mcg due volte al giorno fino alla dose più alta tollerata fino a 1600 mcg due volte al giorno.

L’endpoint primario dello studio era il tempo della prima insorgenza fino alla fine del trattamento di: a) morte; b)ricovero per PAH, c) PAH peggioramento con conseguente necessità di un trapianto di polmone, o balloonatrial septostomy, d) l’attivazione di parenterale prostanoide terapia o cronica di ossigeno terapia, o e)altri progressione della malattia, basato su un 15% di diminuzione rispetto al basale nel 6MWD plus peggioramento ofFunctional di Classe o di necessità di ulteriori PAH-terapia specifica.

L’età media era di 48 anni, la maggior parte dei pazienti era bianca (65%) e femminile (80%). Quasi tutti i pazienti rientravano nella classe funzionale II e III dell’OMS al basale.

La PAH idiopatica o ereditaria è stata l’eziologia più comune nella popolazione in studio (58%)seguita da PAH associata a malattia del tessuto connettivo (29%), PAH associata a malattia cardiaca congenita con shunt riparati (10%), farmaci e tossine (2%) e HIV (1%).

Al basale, la maggior parte dei pazienti arruolati (80%) era in trattamento con una dose stabile di antagonista del recettore dell’anendotelina (15%), un inibitore della PDE-5 (32%) o entrambi (33%).

I pazienti trattati con selexipag hanno raggiunto dosi entro i seguenti gruppi: 200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) e 1200-1600 mcg (43%).

Il trattamento con UPTRAVI ha determinato una riduzione del 40% (IC al 99%: dal 22 al 54%; log-rankp a due lati< 0,0001) del verificarsi di eventi endpoint primari rispetto al placebo (Tabella 2;Figura 3). L ‘effetto benefico di UPTRAVI è stato principalmente attribuibile ad una riduzione dell’ inospitalizzazione per la PAH e ad una riduzione di altri eventi di progressione della malattia (Tabella 2). Il beneficio osservato di UPTRAVI è risultato simile indipendentemente dalla dose raggiunta quando i pazienti sono stati sottoposti alla dose più alta tollerata .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAH peggioramento con conseguente necessità di un trapianto di polmone o di un pallone atriosettostomia	1	0.2	2	0.3

non è noto se l’eccesso di numero di morti, il selexipag gruppo è correlata alla droga, perché è pregato così pochi morti e lo squilibrio non è stata osservata fino a 18 mesi GRIFO.

Le figure 4A, B e C mostrano le analisi del tempo al primo evento per i componenti dell’endpoint primario di ospedalizzazione per PAH (A), altra progressione della malattia (B) e morte (C)—tutti censurati 7 giorni dopo qualsiasi evento dell’endpoint primario (perché molti pazienti trattati con placebo sono passati a open-labelUPTRAVI a questo punto).

Figura 4 Un Ricovero per PAH come il Primo Endpoint in GRIFO

Figura 4B Progressione della Malattia, come il Primo Endpoint in GRIFO

la Figura 4C Morte come il Primo Endpoint in GRIFO

L’effetto del trattamento di UPTRAVI sul tempo al primo evento primario era coerente indipendentemente dalla terapia con PAH di fondo (cioè, in combinazione con un ERA, PDE-5i, entrambi, o senza terapia di fondo) (Figura 5).

Figura 5 Analisi dei sottogruppi dell’endpoint primario in GRIPHON

Nota: Il gruppo di gara “Altro” non viene visualizzato nell’analisi, poiché la popolazione è inferiore a 30. EU = Numero di pazienti UPTRAVI con eventi, NU = Numero di pazienti randomizzati a UPTRAVI, EP = Numero di pazienti Placebo con eventi, NP = Numero di pazienti randomizzati a Placebo, HR = Hazard Ratio, CI = Intervallo di confidenza, la dimensione dei quadrati rappresenta il numero di pazienti nel sottogruppo.

Nota: La figura sopra presenta effetti in vari sottogruppi che sono tutti caratteristiche di base e tutti sono stati prespecificati. I limiti di confidenza del 99% mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere interpretata in modo eccessivo.

Distanza a piedi di 6 minuti (6MWD)

La capacità di esercizio è stata valutata come endpoint secondario. La variazione assoluta mediana da baselinaalla settimana 26 in 6MWD misurata a valle (cioè a circa 12 ore dopo la dose) è stata di + 4 metri con UPTRAVI e -9 metri nel gruppo placebo. Ciò ha provocato un effetto mediantreatment placebo-corretto di 12 metri (IC 99%: 1, 24 metri;p bilaterale = 0,005).