Abstract

アスピリンは100年以上前に臨床診療に導入されました。 このユニークな薬物は、サリチル酸塩と呼ばれる化合物のファミリーに属し、その中で最も単純なものはアスピリンの主要代謝産物であるサリチル酸で サリチル酸はアスピリンの炎症抑制の行為に責任があり、アスピリンを取る人で観察されるcolorectal癌の減らされた危険を引き起こすかもしれません。 しかし、サリチル酸や他のサリチル酸塩は果物や植物に自然に発生しますが、これらが豊富な食事は大腸癌のリスクを減らすと考えられています。 血清サリチル酸濃度は非菜食主義者よりも菜食主義者で高く、菜食主義者と低用量アスピリンを服用している人の濃度との間に重複がある。 アスピリンの癌予防作用はその主要代謝産物であるサリチル酸によるものであり，食事のサリチル酸塩も同様の効果を有することを提案した。 天然のサリチル酸塩は、健康的な食事の他の認識された利点に寄与することも可能である。

アスピリン（アセチルサリチル酸）は医学のユニークな場所を占めています。 1899年に臨床導入されて以来、私たちはこの薬とその多くの驚くべき効果、心血管疾患およびおそらく結腸直腸癌のリスクの減少、鎮痛、抗炎症および抗血小板作用を含むことに精通しています。 アスピリンは、おそらく40％、他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）によって共有されているプロパティとして、大腸癌のリスクを減らすと考えられています。この効果のための1,2証拠はアスピリンがcolorectal adenoma3および癌腫、4の危険を減らすことがわかった多数の疫学的な調査から、またアスピリンが化学誘発の結腸発癌を禁じる動物モデルから来ます。5,6アスピリンは、サリチル酸塩と呼ばれる化合物のファミリーに属し、そのうちの最も単純なものはサリチル酸である。 サリチル酸はアスピリンの主要代謝産物であり、アスピリンの半減期は<30分である。7サリチル酸塩の多くはアスピリンと同じ特性を共有しますが、その抗血小板作用は特異的です。 このような柳やメドウズウィート（サリチル酸に代謝された様々な化合物を含む）などの植物の抽出物だけでなく、サリチル酸は、炎症状態の治療にアスピリンを前に、合成的に調製しました。 イチゴや他の果実に存在するサリチル酸のような”天然の”サリチル酸の発生は、1903年8月のランセットで議論され、”天然の”サリチル酸が合成サリチル酸より優れているかどうかの問題は、19139年のJAMA社説の主題であった（優位性は示されなかった）。

今日の健康的な食事のマントラ、”果物や野菜の一日五人前”、よく、まだ良いアドバイスかもしれない、最も漠然とした一般的な用語以外に、我々はその基礎を説明することができません。 栄養研究はすでに様々な植物成分を検討し、評価し続けている。 しかし、より良い健康を生産するための責任ある構成要素は、まだとらえどころのないままです。 我々はより完全に考慮すべきであると考えている一つの化合物は、サリチル酸、植物における病原体感染に対する局所および全身性の耐病性の開発に10サリチル酸は果物や野菜に含まれており、ハーブやスパイスは特に豊富な供給源です。11,12

Janssen et al.Jansen et al.Jansen et al.Janssen et al.13は正常な食事療法が毎日サリチル酸塩の0-6mgだけ、および測定可能なアスピリンを提供しないと結論しました。12サリチル酸塩の推定食事摂取量は、多種多様な食事を食べている17人のボランティアの尿分析に基づいており、摂取量はおそらく病気のリスクに しかし，サリチル酸は広範囲に代謝され，腎排せつは尿中のｐ ｈおよび流れ，および他の有機酸の存在などの要因によって影響されるため，尿中サリチル酸濃度は血液または組織濃度に関する情報はほとんど得られない。7 10人の被験者に40.5mgのアスピリンを与えた研究では、平均ピーク血漿サリチル酸濃度は11.8μ mol/lであり、SDは8.18μ mol/lであり、アスピリンの同じ用量の後のサリチル酸濃度の大きな個体間変動を示している。14さらに、数ミリグラムの食餌療法のサリチル酸塩の取入口が医療補助をもたらすかどうか調査した調査はありません。 パターソン他15サリチル酸薬を服用していない個人の血清の正常な成分としてサリチル酸および他の二つのサリチル酸塩を同定した。 サリチル酸塩は分析したすべての血清試料に存在することが分かった。 同じグループは、サリチル酸の高い血清濃度が非菜食主義者よりも菜食主義者に存在し、菜食主義者とアスピリン（毎日75mg）を服用している人との間の血清濃度に重複があったことを示した。16

私たちは、食事のサリチル酸塩は、アスピリンと果物や野菜が豊富な食事の両方が大腸癌（図1）、およびおそらく他の炎症性疾患を予防するのに役立 炎症過程は、発癌および癌の増殖に関与する。17ほとんどのヒト大腸癌は、アラキドン酸のプロスタグランジンへの変換を触媒する重要な酵素であるシクロオキシゲナーゼ‐2（COX‐2）を高レベルで発現し、炎症反応に寄与する。18COXには二つのアイソフォームがあり、COX‐1は血小板などの組織で恒常的に発現され、COX‐2は炎症において様々な成長因子、インターロイキンおよびリポ多糖類動物モデルにおけるＣＯＸ−２発現は、腫瘍の進行と関連している。アスピリンおよび他のNSAIDは、少なくとも部分的には、COX‐2活性を阻害することによって、結腸直腸癌のリスクを低減すると考えられている。21

アスピリンの抗炎症活性は、その主要な代謝産物であるサリチル酸によるものであり、22しかし、サリチル酸は、壊れた細胞または精製された酵素製剤のいずれかにおいてCOXに対して不活性である。しかし、それは無傷の細胞において両方のＣＯＸアイソフォームの弱い阻害剤であることが見出された。 サリチル酸はどのようにして抗炎症作用を発揮しますか？ サリチル酸は、低用量アスピリンを服用している人に見られる濃度で起こるCOX‐2遺伝子、24、25阻害の転写を阻害するように見える。 COX‐2転写を50％阻害したサリチル酸濃度は5000nmol/lと推定されたが、100nmol/lと低い濃度でも何らかの効果があるように見えた。25サリチル酸薬を服用していない菜食主義者のグループにおけるサリチル酸の血清濃度の中央値は107nmol/lであり、最高濃度は2468nmol/lであった16我々は、食餌性植物源から少なくとも部分的に生じるサリチル酸の血清濃度は、COX‐2遺伝子転写を減少させるために十分に高い場合があることを提案する。 食物サリチル酸塩のこの提案された作用は、果物や野菜の他の成分が同様の特性を有する可能性、またはサリチル酸塩がCOX‐2の阻害に加えて作用を有21

病原体の攻撃を受けた植物では、サリチル酸は感染の封じ込め、細胞死の活性化、および局所および全身性疾患抵抗性の誘導に寄与する。26サリチル酸は、防御遺伝子発現を増加させ、細胞死を増強し、様々な酵素の発現または活性を変化させることによって、これらの効果を達成する。 これらの作用の多くは、低用量のアスピリンを服用している患者に存在するものと同等のサリチル酸濃度で植物において起こる。 古代に保存されたタンパク質（またはその領域）を支配する植物および動物に共通するいくつかの遺伝子は、サリチル酸によって調節される可能性が27しかし、サリチル酸の研究における主要な問題の一つは、サリチル酸が低用量アスピリンを服用している患者に通常見られるものをはるかに上回るミリモル/l濃度の濃度で存在する場合、多くの異なる生物学的系に影響を与えることである。28アスピリンおよびサリチル酸の作用に関する我々の理解は、必ずしもそのような濃度を含む研究によって強化されるとは限らない。より広い文脈では、アスピリンのような食餌療法のサリチル酸塩は、COX‐2遺伝子が誘導される他の”炎症性”病理に関して利益を有するかもしれない。 COX-2遺伝子の誘導は、いくつかの食道癌および胃癌、29、30だけでなく、単球、マクロファージおよび線維芽細胞、アテローム性動脈硬化症に関与する31細胞で発生し、今、慢性炎症性疾患として認識されています。しかし、これらの状態におけるアスピリンの推定抗炎症効果の証拠はあまり確立されていない。 実際、うっ血性心不全の場合におけるＣＯＸ−２の阻害は、有害な効果を有し得る可能性がある。31

私たちの食事の特定の成分が大腸がんのリスクをどのように軽減するのかを説明すると主張する仮説には、その限界とその強みの認識が含 アスピリン投与後のサリチル酸の血清濃度は、サリチル酸薬を服用していない人に観察されるものよりも高い。 これは，アスピリンの化学予防作用が主にサリチル酸の形成に依存していても，食事サリチル酸塩はアスピリンよりもはるかに少ない大腸癌のリスクを低下させる可能性があることを示唆している。 誰もまだアスピリン（またはサリチル酸）のどの用量が癌の化学予防を生成するために必要であるかを知っていません。33 81mgの用量でアスピリンは、二つの研究14、34ではなく、別の大腸プロスタグランジン濃度または形成を減少させることが判明しました。35これらおよび別の研究では、アスピリン投与前のベースライン組織プロスタグランジンE2濃度の36検査は、大きな変動を明らかにする。14,34‐36組織プロスタグランジン濃度の変動のいくつかは、おそらくサリチル酸濃度だけでなく、他の影響を反映して、いわゆるベースラインと、異なる内因性サリチル酸濃度への暴露によるものである可能性があります。 アスピリンの無作為化試験（American Physicians Study）があり、アスピリン（代替日に325mg）とプラセボの間に結腸直腸癌発生率に差がないことが報告されています。37この試験は、しかし、主に心血管疾患に対するアスピリンの効果を調べるために設計され、効果を観察するには不十分であった可能性がある期間、12年間のフォローアップと、継続使用の5年の期間だけを含みました。21

我々は、我々の仮説は、その妥当性を確立するためにテストすることができると信じています。 低血清サリチル酸濃度は、結腸直腸腺腫および腺癌を発症するリスクを増加させるはずである。 少量のサリチル酸の投与は、この化合物がCOX‐2遺伝子転写または他の抗炎症効果に影響を及ぼすかどうかを決定するために調査されるべきである。 サリチル酸塩の血清または尿の測定は、サリチル酸の代謝および排泄における個人間に有意な変動があるため、そのような研究では食事摂取よりも さらに、食物植物のサリチル酸含有量には変動性があり、病原体の攻撃への曝露の違いによって部分的に決定される可能性がある。 食事療法の査定はまたスパイスおよびハーブのような異なったタイプの植物性食糧の検査を、組み込む必要がある。

私たちの基本的な仮説は、アスピリンの化学予防作用は、主にその主要な代謝産物であるサリチル酸に起因し、食事のサリチル酸塩は同じ効果を また、天然のサリチル酸塩が健康的な食事の他の認識された利点に寄与することも非常に可能である。

,2‐ジメチルヒドラジン誘発結腸発癌に対するアスピリンの影響。

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-6。 F344ラットにおけるアゾキシメタン誘発結腸発癌に対するアスピリンの阻害効果。

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-7.

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–45.

主のシクロオキシゲナーゼ‐2は癌の増殖を調節する。

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-94.腸直腸癌の化学予防。

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-8.

アスピリンとサリチル酸塩。 新しいひねりを加えた古い治療法。

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-3.クロオキシゲナーゼ-2、非ステロイド性抗炎症薬および食道の癌。

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-81.30

うっ血性心不全におけるシクロオキシゲナーゼ-2誘導。 友人または敵。

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-6.

患者からのヒト結腸粘膜におけるプロスタグランジンE2およびロイコトリエンB4産生に対するアスピリンの効果。

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-13.スピリンの使用と結腸直腸癌：医師の健康研究からの試験後のフォローアップデータ。

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-20.