はじめに

外陰部および膣萎縮（VVA）は、加齢および低エストロゲン症によって引き起こされる解剖学的機能的変化を特徴とする慢性および進行性の疾患である。1

2014年以来、VVAは閉経の泌尿生殖器症候群（GSM）の一部と考えられています。1VVAの解剖学的変化（すなわち 腟のrugaeの薄くなること、粘膜の乾燥、蒼白、もろさおよび点状出血の存在）2年の間に次第に成長し、自発的に解決しません。 低エストロゲン症は、膣、外陰部、尿道および膀胱上皮の萎縮をもたらす。 その結果、膣成熟指数（VMI）、すなわち三つの異なる膣上皮細胞型、傍基底、中間、および表在の間の比は、傍基底細胞の優位性に向かって変化する。 グリコーゲンの生産の減少、腟の微生物叢の変更、4.5の上の腟pHの増加、および腟の伝染の危険は増加します。3,4関連症状は、乾燥、排尿困難、かゆみ、灼熱感、および排尿障害である。

欧州諸国では、閉経後VVAの有病率は約80％である。注目すべきは、女性の5,65％が閉経後1年以内にVVAを経験することです。 Vvaの徴候および徴候は、閉経前の若い女性にも起こります。 イタリアの研究では、40歳から55歳の女性のコホートで行われた7は、それぞれ36.8％と64％のVVAと膣の乾燥の有病率を観察しました。膣の乾燥および排尿困難は、VVAの最も厄介な症状である。

8,9これらの症状は、セクシュアリティ、親密さ、全体的な喜び、性的満足、パートナーとの関係、新しい関係の追求、そして最終的には感情的な健康と女性の生活の質に影響を与える可能性があります。10-13

VVAの診断は簡単です：大規模な多中心イタリア研究（AGATA研究）の基準は、pH>5、膣乾燥の感覚および検査における客観的指標（膣絨毛、粘膜乾燥、蒼白、脆弱性、および点状出血の薄化）の付随が診断を行うのに十分であることを示している。 とにかく、疫学研究に示されているように、vvaを有する閉経後のすべての女性は、膣の乾燥およびvvaなしの乾燥のみに苦しんでおり、3-10％の症例の小4,6したがって、膣乾燥の唯一の存在は、閉経後VVAの診断に十分であり得る。 膣の乾燥も最も厄介な症状であり、その存在は治療を開始するのに十分です。

治療上の選択は店頭潤滑油およびmoisturizersから腟のエストロゲン（クリーム、タブレットおよびリング）、全身のホルモンおよび革新的な口頭選択的なエストロゲンの受容器の変調器（SERM）のような薬物まで及ぶローカルおよび全身のホルモン性および非ホルモン性プロダクトを、含んでいる:オスペミフェン。14,15

治療上の選択肢

症候性VVAを有する女性のための第一選択療法は、非ホルモン潤滑剤および長時間作用性膣保湿剤または膣エストロゲンの定期的な使用に関連することができる性交が含まれます。14,16治療は、不可逆的な萎縮性変化が起こる前に早期に開始され、できるだけ長く継続されるべきである。17全身ホルモンは有効な療法であるが、vvaを越えてmenopausal不平（例えばvasomotor徴候）に苦しむ資格がある女性にだけ推薦される。3,17

市販の膣潤滑剤および保湿剤は、しばしば第一選択治療として処方され、ホルモン依存性癌の既往歴のある女性に示されている。 残念ながら、それらはローカルエストロゲンと比較して腟の徴候の一時的な利点だけ提供するかもしれません。18腟の潤滑油が摩擦およびdyspareuniaを取り除くのに使用されるように意図され、性交の前に腟のintroitusに加えられます。 水ベースの潤滑剤は、おそらくその幅広い可用性と低価格のために、最も一般的です。 オイルまたはシリコーンの潤滑油とは違って、それらはシートかランジェリーを汚しません。 最近のレビューによると、19の水性潤滑剤は酸性pH（pH3.8-4.5）および380mOsm/kg以下の浸透圧を有するべきである。 これは腟の微小環境を維持し、腟の粘膜に対するcytopathicか刺激する効果を減らすことです。 シリコーンに基づく潤滑油は腟の粘膜によって吸収されません;従って、より長く持続します。 最近の調査は性交の間に、シリコーンベースの潤滑油がwater-basedプロダクトより総性の不快を効果的に減らすかもしれないことを報告しました。20

膣の保湿剤は、潤滑剤ではなく、表面層によって局所的に吸収され、乾燥した粘膜組織を再水和し、長期的な作用を有する。 具体的には、腟の保湿剤の有利な効果はティッシュ水保持および腟pHの減少をもたらす接着剤および緩衝容量が大抵原因です。21Polycarbophilによって基づく保湿剤はpostmenopausal VVAのsymptoms22、23の減少のない性機能および月経閉止期関連の生活環境基準の改善の腟のoestrogen療法有効です。24

低用量の局所エストロゲンは、クリーム、錠剤、またはリングの形態で、すべての全身吸収を最小限に抑えて、VVA症状に有効である。 従って、腟のoestrogenプロダクトは少数の悪影響だけと安全であるようです。25発表された44件の研究を含むレビューでは、血栓塞栓症または乳がんのいずれの症例も報告されていませんでした。 それにもかかわらず、ほとんどの報告された調査に12週だけのフォローアップの期間があるので長期効力、危険および忍容性のデータは限られています。26

局所治療への遵守

疫学的研究は、ほとんどの女性が膣治療を中止することを示しています。 中止の理由は、彼らが不快で、適用が難しく、迷惑であるということです。9,13さらに、多くの女性は、過度の期待または不十分な用量レジメンのいずれかのために、十分でない治療効果を主張する。9確かに、異なるタイプの膣治療は、明確な根拠、明確な用量およびスキーム、および期間に関する明確な指示なしに処方される。 この状態は治療上の周期、適量および持続期間の明確な指針の不在によって更に促されます。9 2013年に発表された研究によると、膣エストロゲンで治療された多くの女性は、アプリケータを充填して挿入するときの混乱、クリームの一般的な不快感、アプリケータを洗浄する必要性、およびアプリケーション後のクリームの漏れのために、少なくとも月に一度の用量が不足していると報告している。27

オスペミフェン革新的なオプション

最近、オスペミフェン、新しい非ホルモン薬は、VVA症状の治療のために承認されました。 Ospemifeneは第三世代の選択的なエストロゲンの受容器の変調器(SERM)、それ毎日60mgの線量で口頭で管理されますです。 それはFDA28によって最初に承認され、VVAと関連付けられる適当で、厳しいdyspareuniaの処置のための北アメリカの月経閉止期のSociety15によって裏書きされました。 新しい臨床試験の最近の出版物の後で、29ospemifeneは厳しい腟の乾燥への穏健派の処置のためにまた承認されました。 ヨーロッパでは、欧州医薬品庁（EMA）は、中等度から重度までのすべてのVVA症状の治療のためにオスペミフェンを承認しています。 Ospemifeneは他の器官の主要な副作用を出さないで、外陰部および膣で、アゴニストとして機能のために目標とされます。 Oestrogenの受容器の刺激によって、ospemifeneは腟の粘膜の上皮性のライニングの拡散を促進します。30Ki-67免疫反応性、細胞増殖の指標は、膣の上部と下部の三分の一の両方でサンプリングされた粘膜の基底層で非常に増加します。30効果は腟のコラーゲンでまた顕著です。 オスペミフェンの投与は、膣粘膜および前庭の両方における総コラーゲンを増加させる。 タイプIIIのコラーゲンよりもむしろタイプIの優先増加は、腟のティッシュの強さそして抵抗を高めます。31オスペミフェンの有効性および安全性は、無作為化、プラセボ対照、第II/III相試験で確立された。32-35わずか四週間後、オスペミフェンの投与は、表在細胞を増加させ、傍基底細胞および膣pHを減少させる。忍容性の29,32-35データは低いドロップアウト率（オスペミフェンとの7.6%および偽薬との3.8%）を文書化する最近の事後分析によって確認されます。36

外陰部および膣前庭では、オスペミフェンは、痛みを伴う刺激を伝えるC型神経線維の痛みを伴う伝達を減少させ、栄養効果を発揮する37。 オスペミフェンを20週間投与すると、尿道口および前膣壁の隆起、内耳の狭窄、前庭の蒼白および紅斑を減少させ、外陰部の水分を改善する。38の修正は綿ひっくり返された綿棒のテストおよび性機能の改善と関連付けられます。37性交時の痛みは減少し、欲求と覚醒は増加する。39,40

オスペミフェンvs膣エストロゲン: 安全性

VVAは慢性および進行性の疾患であり、長期治療が必要である。 残念なことに、治療への遵守は弱く、多くの女性は、知覚された無効性、不便な投与または知覚されたリスクのために膣療法を中止する。

いくつかの研究は、特に子宮内膜、乳房および凝固に、安全性に焦点を当てました。 オスペミフェンと膣エストロゲンとの間には直接的な比較はないが、文献の分析から、歴史的な間接的な比較を暫定的に行うことができる（表1）。 二つの治療の子宮内膜の安全性は、癌のリスク増加の証拠はないと同等であるように見えます。 Simonら41は、膣錠剤中の超低用量（10マイクログラム）の17β-エストラジオールで52週間治療した閉経後の女性における子宮内膜癌の一つのイベントと異型のない複雑な過形成の一つのケースを説明した。 多中心無作為化、二重盲検第3相試験では、異型のない単純な過形成の一つのケースと子宮内膜癌のないケースは、12週間のオスペミフェン治療の最後の投与35の長期調査は、管理の52週まで、子宮内膜に対するospemifeneの効果を示しません。33,42

表1ホルモンのリスクに対するオスペミフェンおよび膣エストロゲンの安全性-依存性癌、静脈血栓症（vte）または心血管疾患（CVD）。 文献の概要

膣に投与されたエストロゲンは部分的に吸収され、全身暴露がわずかに増加する。 従って、それらは管理の間にまたはの後で乳癌の高められた率の証拠がないが、乳癌のために可能性としては有害考慮されます。43

in vitroでは、オスペミフェンは、PS2.44のエストロゲン調節遺伝子発現を用量依存的に阻害することにより、ER+MCF-7乳癌細胞における抗エストロゲン効果を発揮するin vivoでの卵巣摘出マウスにおいても同様の知見が観察され、オスペミフェンはMCF-7癌細胞の増殖を減少させる。 対照と比較して、オスペミフェンの投与は、MCF-7腫瘍の増殖を阻害し、治療のわずか3週間後に有意になる容積の差を有する。44同様のデータは、オスペミフェン投与のわずか4週間後に別の研究に示されている。45

in vitroおよび動物の結果は、還元乳房形成術を受けている26人の健康な閉経後女性から収集された乳房組織に複製された。 このモデルでは、オスペミフェンはエストロゲン誘発細胞増殖を有意に阻害する。46の臨床データも安心しています。

乳房に対するオスペミフェンの安全性は、第2相および第3相臨床試験の事後分析において評価された。36合計2200人の閉経後女性は、それぞれ86日および84日の治療期間の中央値のためにオスペミフェンまたはプラセボのいずれかに無作為化された。 乳房の安全性は、治療前および12ヶ月後に行われたマンモグラフィーおよび治療前に12週間、半年、および12ヶ月で行われた乳房触診の両方によって評価 乳癌の症例は認められなかった。 胸の緊張（偽薬のための0.9%対0.6%）、苦痛（0.6%対0.6%）のような不利なでき事の有病率。オスペミフェン群とプラセボ群では、乳房肥厚（0.6％対0.4％）が類似していた（プラセボ群では2.5％対2.2％）。36乳房密度は評価されなかった。 しかし、他の異常な臨床的に有意なマンモグラム所見は報告されず、異常ではない臨床的に有意な所見の有病率はオスペミフェンとプラセボとの間で類似していた。36これらのpreclinicalおよび臨床データに基づいて、ospemifeneはアジュバント処置の終了の後で乳癌の歴史の女性に規定することができる膣でoestrogenの受容器を刺激す47

全身性エストロゲン48およびRALOXIFENEまたはtamoxifenなどのSERMS49-51は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクを増加させる。 Vteは腟のエストロゲンによって増加しません。43また、オスペミフェンはVTEのリスクを増加させない。 6段階IIおよび段階IIIの調査のポストhocの分析では心血管のでき事（すなわちとりわけ深い静脈の血栓症、cerebrovascular事故および大脳のhaemorrhages）の発生はospemifene（0.3%）および偽薬（0.1%）のグループで非常に低いために示されていました。36この後者の分析では、肺塞栓症または網膜静脈血栓症の症例はなく、オスペミフェン中にvteを報告した高リスク患者は二つだけであった。 5つの偽薬制御された臨床調査の最近のポストhocの分析は偽薬と比較して、オスペミフェンが、使用の12か月まで、フィブリノーゲン、冠動脈疾患およびvteのための知られていた危険率を減らし、口頭oestrogensと同様に、52HDLを高め、LDLを減らすことを示しました。53経口エストロゲンとは異なり、52オスペミフェンはトリグリセリドを増加させない。53承認後安全性試験（PASS）の2年間の暫定データの市販後観察分析では、オスペミフェン（0.12％）を受けた女性のグループにおけるVTEの発生率は、非腫瘍性理由（0.64％）、またはAVVの治療を受けていない女性（1.23％）よりも低い。54心血管疾患、乳房腫瘍、子宮内膜過形成、またはあらゆる種類の婦人科病変のリスクの増加も観察されない。54

オスペミフェンvs膣エストロゲン: 副作用

有害事象は、ほてり、おりもの、筋肉痙攣、および頭痛を含む両方のタイプの治療について報告された（表2）。 オスペミフェンで治療された女性では、ほてりが最も報告された有害事象（プラセボでは7.5％対2.6％）であり、低いが中止の最も一般的な理由（1.0％）であった。36ホットフラッシュの頻度と強度は、治療の最初の四週間の間に高かったし、継続的な使用でその後減少しました。55これらの症状は、膣エストラジオールでも観察されたが、発生率は1％以下であった。56

表2副作用のリスク、中止率、遵守、満足度、および治療の全体的な関連コストオスペミフェンまたは膣エストロゲン。 文献の概要

膣エストラジオールで治療された患者の10％までで膣分泌物または不快感が報告された。43,56Simonらは、オスペミフェン中の最も一般的な治療関連有害事象の1つが膣分泌物（プラセボでは3.8％対0.3％）であったが、これは患者の0.5％でのみ治療36

他のSERMsで指摘されているように、筋肉のけいれんは、一般的にオスペミフェン（3.2％対0.9％）を使用して女性から報告されている36と一般的に軽度ま この副作用はローカルエストロゲンと決して報告されませんでした。43頭痛は、プラセボまたはオスペミフェン中に同じ頻度で報告されました(2.4%対2.4%)36発生が腟のエストロゲンの使用の間に1から10%まで及ぶより高い傾向があった一方。43,56

したがって、オスペミフェンおよび局所エストロゲンは、同様の忍容性を有するように見えるが、受容性、治療および中止への遵守は、異なる医薬製剤および投与経路の結果として異なる可能性がある（表2）。

オスペミフェンvs膣エストロゲン: 治療と満足への遵守

膣エストロゲンによる治療への遵守を評価する一つの研究は、これらの製剤のユーザーは、多くの場合、混乱、クリームの一般的な不快感、アプリケータを洗浄する必要性、および適用後のクリームの漏れのために、少なくとも月に一度の用量を逃すことを報告した。27治療への遵守、すなわち、考慮された総日数の数のうち、治療によってカバーされる日数は、最近、オスペミフェンと膣エストロゲンを比較し、12ヶ月の研究 この研究は、消化不良関連の薬物療法のための複数の薬局請求を有する86,946人の患者において行われた。57オスペミフェンについて、共役エストロゲンクリーム、エストラジオール膣挿入物、およびエストラジオールクリーム（40％対21％;p<0.0001）などの非環局所ホルモン療法と比較して最高の遵守が観察された。 リングのみが治療に対するより高い遵守を示した（52％）。 持続性（すなわち、薬物補充の適切な時間）は、膣クリームよりもオスペミフェンの方が高かった（膣クリームの23％対4-16％;p<0.0001）。 リングは最高の治療（44％）の持続性を持っていました。 オスペミフェンの中止率は77.1％であり、エストラジオール膣挿入物（83.6％）、共役エストロゲンクリーム（95.0％）、およびエストラジオールクリーム（93.7％）よりも有意に低かった（P<0.0001）。 膣リングは最も低い中止率（56.4％）を有していた。 これらの基盤でospemifeneは付着、持続および処置の継続の点ではない腟リングに腟のエストロゲンより優秀、考慮することができます。 但し、リングにospemifeneが持っていること消化不良の処置に徴候がありません。58さらに、製品のコストと12ヶ月の期間にわたる医療相談のコストを考慮に入れたヘルスケアコストは、リングおよび膣エストロゲンの方がオスペミフェンよりも高い。 Ospemifeneの費用はローカルホルモン性療法のそれより高いですが、医学の相談は他の療法よりospemifeneの女性のためのより少しです。 これは間接的にospemifeneのより高い効力そして忍容性を対あらゆるタイプの腟の処置、処置により大きい付着および持続におそらく必然的また支えます。最後に、リングを使用するとき、女性はそれを挿入または除去すること、膣感染症、衛生および清潔さ、投与されるエストロゲンの用量、およびそれを感27最近の調査では、VVAとその治療オプションの女性の認識を評価しました。59歳以上の症候性女性45VVA症状、更年期の状態、治療の選択肢、処方方法、有効性、および受容性に関連する63の質問を含む調査を完了するために招待され 調査を完了した1858人の女性のうち、7％はVVA（膣エストロゲンまたは経口SERMSを含む）の医薬品療法の”現在のユーザー”であり、18％はその療法の”元ユーザー”であり、25％は膣潤滑剤や保湿剤のような店頭（OTC）製品の現在または元ユーザーであり、50％は治療を使用したことがない（”決してユーザー”）。 現在か前のユーザーのほとんどの推薦された処置は腟のoestrogenおよび口頭ホルモンでしたが、決して処置を使用しなかった人の間で、35%は何もホルモンを使用 ホルモンの使用の恐れやアプリケーションの不快感は、女性にはほとんど受け入れられない地元のホルモン治療を行います。59全身吸収の恐れおよび局所クリームの不便な投与、治療への遵守の減少。 唯一の少数の女性（33-42％）は、”継続的に”処方された週に一度以上の膣エストロゲンを使用し、女性の75％が週に数回ではなく、”必要に応じて”保湿剤と潤滑剤を使 治療への最高の遵守は、オスペミフェン（59％）の毎日の用量を受けている女性で観察されました。 満足はユーザーの67%に達しているospemifeneとまた最も高かったです。 “必要に応じて”使用される潤滑剤および保湿剤の満足度はわずか15％であり、クリーム、錠剤またはリング用の膣エストロゲンの満足度は33-35％の範囲であった。59

結論として、長期治療に対する女性の遵守、持続性および満足度は、オスペミフェンの方が他の製品よりも高い。59おそらく、これは有効性と使いやすさの組み合わせの結果です。 他のローカル療法とは違って、ospemifeneは処置の機構を、ちょうど1日あたりの丸薬を取る必要はありません。 処置への付着は療法のローカル適用の不便およびホルモンの恐れを避ける非ホルモン性の薬剤の経口投与によって支持されます。59,60

結論

オスペミフェンは、膣製品またはエストロゲンに適さない患者のための代替治療を提供するVVAの最初の経口治療です。 その臨床特徴は続かれるべき可能性があるVVAのための長期療法を提案する機会を与える。 オスペミフェンは、VVAの治療が可能な女性の数を拡大するだけでなく、治療への遵守と持続性も増加させます。

したがって、vva療法の分野では、オスペミフェンは革新的な進化を表し、症状の負担と閉経後VVAの結果を軽減するのに役立ちます。