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新鮮なアプローチは、OX40チェックポイントのロックを解除するための鍵かもしれない

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阻害性免疫チェックポイントを標的とする抗体は、過去十 かなりの努力はOX40を含むcostimulatory受容器のアゴニストの開発に、焦点を合わせました。1-3

これらの受容体のより微妙な役割とアゴニスト抗体の開発に固有の課題は、臨床翻訳に大きな障害を証明している4が、多くの製薬会社は、新5

最近の会議で発表された進行中の臨床試験からのデータは、これらの新規薬剤のいくつかを強調し、OX40を再び焦点に戻しました。6-8

t細胞共刺激

ナイーブT細胞の完全な活性化は、t細胞受容体（TCR）と抗原提示細胞（APC）の表面上の主要組織適合性複合体結合ペプチドとの間の相互作用だけでなく、T細胞上の受容体に結合するAPC上の共刺激分子によって提供される二次シグナルも必要とする（図9）。9-12

図。 Ox40Mechanisms Of Action9

プロトタイプの共刺激受容体、CD28は、ナイーブT細胞上で発現し、そのリガンドに結合したときに最初の共刺激シグナルを提供するが、他の受容体およびリガンドの範囲もT細胞活性化後数時間および数日でアップレギュレートされる。 これらは、t細胞活性化を維持し、増殖と生存を高め、プライミング、分化、および様々なT細胞サブセットのエフェクター機能を最適化することにより、T細胞4,10,11

共刺激受容体の中にはOX40があり、腫瘍壊死因子受容体（TNFR）スーパーファミリーの1つの29の既知のメンバーが含まれており、OX40を含む6つのファミリーメンバーが免疫共刺激剤として分類されている。ＯＸ４ ０の発現は、ＴＣＲ結合後１ ２〜２ ４時間の間にＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞の両方で上方制御され、次いで、４ ８〜９ ６時間後に徐々に下方制御される。10,13,14

唯一の既知のリガンドはOX40Lであり、これは同様に一過性に活性化されたAPCs上で発現される。 OX40Lは、活性化されたナチュラルキラーおよびB細胞、ならびに平滑筋および内皮細胞などの非造血細胞を含む他の細胞型にも見出される。 OX40は効率的な活性化のためにクラスタリングが必要です。 これを容易にするために、OX40Lは、3つのOX40受容体分子に同時に結合することができる三量体を形成する保存されたTNF相同性ドメインを含む。10-12

他のTNFRスーパーファミリーメンバーと同様に、OX40は膜貫通タンパク質である。 その細胞質尾部を介して、OX40は、アダプタータンパク質、具体的にはTRAFs2、3、および5のTNFR関連因子（TRAF）ファミリーのメンバーに結合します。 TRAFsは、下流のシグナリングカスケードの活性化を促進し、最高の核因子カッパB（NFkB）経路であることを特徴とし、最終的には特定のサブセットに依存して、T細胞10-12

ガスを踏む

免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）の成功にもかかわらず、多くの患者は反応せず、抵抗性の発達は他の人にとって耐久性のある利益 共刺激受容体は、代替的かつ潜在的に相補的な標的として長い間追求されてきた。2,3

前臨床研究では、アゴニストOX40抗体がT細胞活性化を促進し、T細胞を介した抗腫瘍免疫を強化する能力が実証されており、その結果、様々な癌モデ15-17

臨床試験に進出した最初のOX40アゴニストは、オレゴン州ポートランドのプロビデンス-ポートランド医療センターとアゴノックスによって開発されたマウスモノクローナル抗体である9B12であった。 その後、アゴノックスがOx40プログラムをアストラゼネカ社のMedImmuneにライセンス供与した際に、エージェントはMEDIA6469と改名された。AstraZeneca社は、このox40プログラムのライセンスを取得した。4,9,18,19

9B12/MEDI6469（NCT01644968）の最初のヒト試験では、患者の40％が少なくとも1つの転移性病変の退行を経験したが、腫瘍応答はなかった。 処置はよく容認され、免疫調節の活動の重要な証拠がありました。20

この抗体のヒト化バージョン、MEDI0562（tavolimab）は、その後、上記の試験での用量の数を制限したヒト抗マウス抗体を形成する患者を防ぐために開発されました。進行した固形腫瘍を有する患者（NCT02318394）を対象とした第1相試験では、用量制限毒性（Dlt）はなく、1人の患者が16週間続いた部分的応答（PR）を示した。21AstraZenecaはその後、MEDI6469とMEDI0562の開発を中止しましたが、後者はまだ学術グループによって研究されています。

二つの注目すべきOX40アゴニスト、MOXR0916とPF-04518600は、22-25試験されたが、前者の開発は2019年5月に完全に中止され、後者はファイザーの開発パイプラインには記載されていない。26全体的に、単独療法としてのOX40アゴニストは、ささやかな抗腫瘍活性のみで、期待に応えることができませんでした。

この分野の専門家によると、問題の一部はアゴニスト抗体の開発に固有の課題にある。 アンタゴニストの抗体は古典的な線量応答関係を表わすので、doseescalationの調査にうってつけです。 しかし、受容体アゴニストの最高許容用量を検索すると、T細胞を排出し、任意の抗腫瘍有効性を無効にする可能性があります。4,5

最適なアゴニスト抗体を設計するための重要な考慮事項には、結合親和性、エピトープ選択、価数、および受容体占有が含まれる。 さらに、共刺激受容体クラスタリングは天然リガンド結合によって誘導されるシグナル伝達活性化の鍵であるため、アゴニスト抗体はこの効果を再現することができなければならない。4,5

従来の二価抗体は、抗体分子あたり2つの受容体のみと相互作用することができ、固有のアゴニスト活性が低く、または全くなく、それらのFc領域とFc Γ受容体（Fc Γ r）との間の相互作用によって引き起こされる抗体-受容体複合体の二次架橋に依存する。27,28

併用療法を活用

挫折にもかかわらず、OX40標的薬（表）を追求することにはまだかなりの関心がありますが、焦点は併用療法にシフトしています。 最も普及した作戦は適切な順序の薬剤を管理することがこれらの組合せとの重大な考察である場合もあるが共同作用のpreclinicalデモンストレーションに基づ29,30

テーブル。 積極的な臨床開発におけるOC40標的薬の選択研究

グラクソスミスクラインは、ヒト化OX40抗体GSK3174998を開発しており、これはいくつかの進行中の臨床試験で異なる薬物と組み合わせて評価されている。 最近完了した第1相ENGAGE-1試験（NCT02528357）の結果は、2020American Association for Cancer Research（AACR）Virtual Annual Meeting Iで報告されました。

進行した固形腫瘍を有する患者は、GSK3174998（0.003-10mg/kg）を3週間ごとに単独療法（第1部;n=45）または200mgペンブロリズマブ（第2部;n=45）と組み合わせて静脈内投与した。96年）。 パート1では、1人の患者はPRを有し、1人は0.3mg/kgの用量で安定した疾患（SD）を達成した。 パート2では、2つの完全な応答、7PRs、および9からの用量でSDを有する患者が0であった。01から3mg/kg。 臨床的利益は、PD-1/PD-L1阻害剤–前処理および治療-ナイーブ患者の両方で観察された。

パート2には2つのDltがあった（グレード3非悪性胸水は0.03mg/kg、グレード1心筋炎は10mg/kg）。 主にグレード1および2であった最も一般的な治療関連有害事象（TRAEs）は、第1部の下痢および疲労および第2部の疲労および悪心を含んでいた。31

新しい戦略を進める

受容体クラスタリングの必要性に対処するために、Fc Γ R結合を強化するために抗体のFc領域を変更することは効果的な戦略であるが、抗体依存性細胞傷害性を含む抗体のエフェクター機能のいくつかを高めることもできる。 これは有益であり得るが、追加の抗腫瘍効果を提供し、共刺激アゴニスト抗体によって活性化されたＴ細胞の枯渇をもたらし、したがって、その抗腫瘍免疫効果を減少させる可能性もある。27

別の戦略は、原子価を高めることです。 InhibrxはINBRX-106の薬剤の分子ごとの6つのOX40受容器を結合できるhexavalent OX40モノクローナル抗体を開発しています。 同社のウェブサイトによると、前臨床試験で二価抗体よりも優れていることが示されています。32

2つの異なる標的に係合するように設計された二重特異性抗体も研究中である。

ATOR-1015は、OX40およびcoinhibitory受容体、CTLA-4を標的とする。 進行した固形腫瘍を有する患者を対象とした第1相ヒト初の試験（NCT03782467）が進行中であり、予備的な結果は2020American Society of Clinical Oncology（ASCO）仮想科学プログラムで発表され ATOR-1015は、2週間ごとに0.043から600mgまでの用量を増加させて静脈内投与した。 患者は重く前処理され、治療の5つの前のラインの中央値を受けた。

これまでに投与された21人の患者からのデータは、SDの最良の応答を示した。 DLTsはなく、TRAEsは11人の患者で報告され、最も頻繁に注入関連反応および発疹が報告された。 重度の免疫関連AEsは報告されなかった。F-star Therapeuticsはまた、OX40に加えて、第二の共刺激受容体である4-1BB（CD137）を標的とする二重特異性抗体であるFS120を開発している。 有望な前臨床試験の後、9F-starはFDAが治験の新薬申請を受け入れたことを1月に発表しました。 進行した悪性腫瘍を有する患者を対象とした第1相用量漸増試験が計画されており、70人の患者の登録が予想されている。33

Shattuck Labsは、異なる薬物設計を介してこれらの二重特異性抗体と同様の効果を達成することを検討しています。 彼らは、アゴニストリダイレクトチェックポイントプラットフォームを使用して、OX40LとPD-1の細胞外ドメインからなる二機能融合タンパク質SL-279252を作成した。34ヒト初の臨床試験が進行中である（NCT03894618）。

OX40L遺伝子治療

核酸ベースの薬物は、遺伝子治療のための約束を保持し、OX40Lを発現する腫瘍細胞を誘導するために使用することができます。35

Moderna Therapeuticsは、OX40Lをコードする合成mRNAをカプセル化した脂質ナノ粒子で構成される2メッセンジャー RNA（mRNA）ベースの薬物、mRNA-2416およびmRNA-2752を開発しています。mRNA-2752Modernaは、炎症性サイトカインIL-23およびIL-36βをコードするmrnaも含んでいます。

ASCOとAACRの会議では、両方の薬物の進行中の最初のヒト研究の結果が強調されました。 mRNA-2416は、進行した固形腫瘍またはリンパ腫（NCT03323398）を有する患者において、単独でおよびデュルバルマブ（Imfinzi）と組み合わせて評価されている。 単独療法の腕からの結果は示されました; 2019年11月の時点で、固形腫瘍を有する39人の患者は、4用量レベル（1、2、4、および8mg）で最大12用量で2週間ごとに腫瘍内投与されたmRNA-2416で治療されてい 最良の全体的な応答は、卵巣癌患者の14人のうち4人を含む6人の患者におけるSDであった。 SDは少なくとも14週間、6人の患者で続いた。 腫瘍収縮は7人の患者で観察され、そのうち2人は注射された病変のみで収縮し、3人は注射されていない病変のみで収縮し、2人は両方の病変タイプ

DLTsはなく、Traeの大部分はグレード1または2であり、最も一般的には疲労および注射関連反応であった。 MRNA-2416とデュルバルマブの組み合わせは、卵巣癌に焦点を当てた用量拡張部分を含む試験の進行中のパートBで評価されています。6

別の研究（NCT03739931）では、腫瘍内投与されたmRNA-2752も、進行した固形悪性腫瘍またはリンパ腫の患者における単剤療法（arm A）およびdurvalumab（arm B）との併用として評価されている。 患者はmRNA-2752の増量用量を受ける(0.25-8mg）およびデュルバルマブの固定1500mg用量。 2020年4月現在、安全性についてはa群17名、B群12名、有効性についてはA群15名、B群8名が評価されています。

腕Aでは、5人の患者が最良の応答としてSDを経験したが、腕Bでは、PD-L1–低扁平上皮膀胱癌の1人の患者がPRを有し、4人の患者がSDを達成した。 腫よう収縮は両群の注入病変と非注入病変の両方で観察された。 主にグレード1または2であったTRAEsは、最も一般的には注射部位の紅斑、注射部位の痛み、および発熱が含まれていた。 腕Aの五人の患者はグレード3TRAEsを経験したが、グレード3TRAEsは腕B.7で発生しませんでした

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