消化管は体内で最大の内分泌器官であり、様々な調節ペプチドホルモンの供給源として重要な食欲調節の役割を持っていると考えられています。5、15食後の満腹感は、脳内の腸と食欲調節センターとの間で通信する感覚システムによって調節されると考えられており、視床下部は栄養およびエネル1腸内には、栄養素とエネルギーの摂取に応答して様々なホルモンを合成して放出する一連の内分泌細胞が存在し、これらのホルモンが生理学的レベル7、48で投与されたときにヒトおよびげっ歯類の食欲に影響を与えることが実証されている（表1）。 本物の満腹効果と吐き気や体調不良による食欲の低下を区別することは、潜在的に実験結果を混乱させる可能性があります。 食物摂取量は、栄養状態だけでなく、味や香りを含む様々な嗜好性の手がかりによっても影響されます。経口強制給餌による用量投与は、味および／または匂いに対する潜在的な嫌悪感を軽減し、そのような研究の結果のより批判的な分析を効果的に可能 総称して、長期エネルギー状態に信号を送るために提案されたレプチンおよびインシュリンとは違って腸のホルモンは食事の開始および終了に於いての重大な役割があると考えられます。51,52

コレシストキニン

CCK、食欲に影響を与えると報告された最初の腸ホルモン、53は、用量依存的に食物摂取を減少させることが示されている。ラット５ ３およびヒト５ ４の両方で、食事開始に応答して、血漿レベルは１ ５分以内に上昇することが報告されている。55消化管内では、CCKは主に合成され、十二指腸および空腸から放出され、56その局所調節効果には胆嚢収縮の刺激および胃排出の抑制が含まれる。57その消化管分布に加えて、CCKは視床下部、主に中央隆起および腹内側核に広く分布しており、CNSで最も豊富な神経ペプチドを表しています。中央投与されたＣＣＫは、げっ歯類の食物摂取量を減少させることが示されているが、末梢投与は、食事の大きさおよび期間の減少を通じて、げっ歯類およびヒトの両方の食物摂取量を減少させることが示されている。その結果、ＣＣＫは、肥満の管理のための潜在的な治療標的として研究されている。5しかし、食事の頻度の代償的な増加、61注入（腹腔内）、62およびペプチド63の短い半減期後の耐性の開発は、CCKの治療上の有用性を損なう可能性があります。 さらに、GI手術後のカロリー摂取に応答した循環レベルは変化しないと報告されている。CCKAおよびCCKBを含む2つのCCK受容体サブタイプが、それぞれ消化管および脳において特徴づけられている。このうち63は、CCKAが食物摂取のより重要な調節因子であるという証拠が存在し、65はラットにおけるCCKAアンタゴニストの投与後の食物摂取に対する抑制効果の逆転、66はヒトにおける空腹と食事の大きさの増加、67は示されている。 近年、CCKA受容体作動薬の治療上の関心の主な領域は、肥満治療にあった。68CCKA受容体ノックアウトラットでは、食事のサイズと結果として発症肥満の誘発された増加、アークにおけるNPYニューロンの過剰発現に起因する69があ70口頭活動的なCCKAの受容器のアゴニストGl181771Xは安全にそして効果的に人間の胃に空けることを禁じるために示されていました71まだ肥満の主題の24週の二重盲検の無作為化された調査は体重の純減少およびウエストの円周に対する有利な効果を示しませんでした。したがって、ＣＣＫ投与の治療上の有用性と同様に、ＣＣＫＡ受容体単剤療法は、将来の抗肥満ツールとしての最小の約束を保持するようである。 CCKおよび口頭活動的なCCKの受容器のリガンドの潜在的な治療上の実用性への研究の大半はしかし最後の十年だけに行われました。 動物とヒトの両方の研究を通じて明らかにされた既存のデータをサポートし強化するためには、追加のヒト試験が必要であり、おそらく他の腸ホルモンとの共投与を含む将来の調査が保証される可能性がある。

グレリン

胃で主に作り出される28アミノ酸のペプチッドホルモングレリン73はこれまでに識別される唯一の知られていたorexigenic腸のホルモン5グレリンは視床下部および脳幹で非常に表現される成長ホルモンのsecretagogueの受容器に結合します。74そのシグナル伝達機構は完全に理解されるべきであるが、視床下部アークおよびそのNPY/AgRP共発現ニューロンのための特に重要な役割が示唆されている。成長ホルモンのsecretagogueの受容器の75の表現はNPYニューロンで示されました、76およびnpyおよびAgRPの反対者はghrelin誘発の供給を廃止するために示されていました。 1999年に発見されて以来、グレリンは食事開始剤として機能することが提案されており、一部は自由給餌ラットにおける強力な食欲刺激効果のためである。77Ghrelinはまた傾きの食欲を刺激するために示され、肥満の人間、78、79および注入（静脈内）は、24hの後で速く観察されるそれに類似した集中でほぼ30%ブッフェスタ1Subcutaneous注入はまたかなり食欲を引き起こし、食糧取入口を高めるために示されていました。80肥満の主題では、絶食のグレリンのレベルは正常な重量制御と比較されてより低く、食事療法誘発の減量の後で上がるために示されていました。81循環のグレリンのレベルの普通予想された後prandial落下はまた肥満のpathophysiologyに於いてのグレリンの役割の暗示的な肥満、82で減弱されるか、また更に不在です。対照的に、循環グレリンレベルは、GI手術後に著しく低下し、手技の体重減少効果を潜在的に高めることが報告されている。81しかし、この最初の研究以来、他の多くの研究は、GI手術後の循環絶食および食後グレリンレベルにおける変化84、85およびincreases86、87を報告しておらず、こ エネルギー恒常性におけるグレリンの役割についてのより説得力のある証拠は、そのシグナル伝達の妨害が体重の減少をもたらすことを必要とする。Ghrelinの88の病理学の妨害は食糧取入口の減少で起因するために示され、齧歯動物の体重、77およびghrelinまたはghrelinの受容器不十分な齧歯動物は食事療法誘発の肥満89、90食事療法誘発の肥満のマウスでは、選択的なグレリンの受容器の反対者YIL-870は成長ホルモンのsecretagogueの受容器の妨害の中央仲介されたanorexigenic効果に帰因する91ヒトにおけるこれらの知見を支持するためには、より多くの証拠が必要である。 グレリンに全面的なエネルギー恒常性に於いての役割があるが、効果およびGIの外科の効果に於いての役割を仲介する細道はそれ以上の性格描写を 前prandial受容器の封鎖による体重増加の防止は有用な未来の反肥満の代理店としてグレリンの最も有望な役割を表すかもしれません。

膵臓ポリペプチド

36アミノ酸拒食症ペプチドPPは、主に合成され、内分泌膵臓から放出され、15より少ない程度で、結腸および直腸から放出される。5つのレベルは絶食の状態の間に低く、カロリー摂取量に比例して上がります。92抗肥満戦略としてのGタンパク質共役受容体のYファミリーの薬理学的ターゲティングへの関心は、近年大幅に成長しています。PPはすべてのY受容体で機能することができるが、Y4受容体に対して最も高い親和性を有することが示されており、94y4受容体ノックアウトげっ歯類では食物摂取量の減少が完全に廃止されている。95末梢投与されたPPは、げっ歯類およびヒトの両方において、食物摂取量の減少につながると報告されている。7、96末梢PP投与はまた、げっ歯類におけるエネルギー消費の増加および体重の減少につながることが実証されており、97および痩せたおよび肥満のヒトの両方における食欲および食物摂取の実証された減少は、その潜在的な抗肥満の有用性についてさらに光を当てている。7PP Y4アゴニズムの報告された食欲およびエネルギーバランス調節の効果は消化が良いプロセスの調節による脳幹を介して間接行為に、特に帰因された、けれども視床下部にまたPP仲介された食糧取入口の減少に於いての重大な役割があると信じられます。97PPにアクセス可能な視床下部アーク、98はY4受容体を発現し、マウスにおける24時間にわたるPPの投与は、NPY mRNA発現の有意な減少につながることが示さ97その実証された食欲不振効果とその可能性のある抗肥満ユーティリティにもかかわらず、PP Y4アゴニズムが食物摂取と体重を調節するために機99マウスの最近の研究では、外側視床下部領域、または”摂食センター”におけるorexigenic経路の末梢PP媒介抑制、および腹内側視床下部、または”満腹センター”における拒食性経路のアップレギュレーションを実証しています。これらの効果は、Ｙ４受容体ノックアウトマウスでは再現性がなかったため、Ｙ４受容体を介して媒介されることが示された。 PPのhypothalamically調整された拒食症の効果が十分に特徴付けられることを残るが、循環の低下を避けている間内生PPの生産を高めるか、またはY4仲介されたシ

ペプチドYy

PYYは、PPが属するタンパク質のPP-foldファミリーのメンバーであり、そのn-およびC-末端の両方にチロシン残基があるために命名されている。100全長36アミノ酸ペプチドは合成され、消化管のL細胞から放出されるが、循環中のほとんどのPYYは34アミノ酸PYY3-36形であり、N末端で切断されている。101PYY3−36の循環のレベルは食事の構成およびカロリーの内容によって影響を及ぼされ、1hのポストの供給の内で高くなります。102PPと同様に、末梢投与PYY3-36は、Gタンパク質共役受容体のYファミリーを介して食物摂取抑制効果を発揮するが、Y2受容体の優先性を有する。選択的Ｙ２アゴニストの投与に応答した食物摂取の阻害、１ ０ ４およびＹ２拮抗薬に応答したこの阻害効果の減衰、１ ０ ５は、この知見の証拠を提供している。 循環PYY3−36レベルが肥満の状態で頻繁により低いので、この特徴が実際に肥満の開発に於いての原因となる役割があるかもしれないことが提案され治療上の有用性の観点から、ＰＹＹ３−３ ６は、正常な体重の個体だけでなく、肥満においても食欲抑制効果を有することが示されている。 無駄のない人と肥満の人の両方からなる試験では、PYY3−36投与（静脈内）は食欲の減少と両方のグループのカロリー摂取量のほぼ30％の制限につながります。107肥満で十分にそのままである外因性PYY3−36のanorexigenic機能が肥満の状態にあると抵抗は考えられないしこれは慢性の管理を含む長期減量の調査を励まし 循環PYY3−36レベルの有意な増加はまた、GI手術後に報告されており、108はおそらく手順に起因する体重減少の初期および長期的な持続に寄与している。 三度の毎日の管理のためのPYY3−36鼻スプレーの開発は人間、109の適度な重量の減少で起因するために示されていましたしかし、悪心を含む副作用および嘔吐は臨床試験の間に見つけられました。 これは、以前に報告された悪心および調節された好みの嫌悪に加えて食糧取入口低下の適量に応じてマウスで、110は反肥満の代理店としてPYY3-36またはY2受容器のアゴニストの有用性に限定を置いた。 他の腸のホルモンとのより有効なアナログ、異なった管理のルートまたは投薬の連隊、または新しい組合せのアプローチの開発は反肥満療法としてPYY3−36の未来の潜在性の鍵を開けるのを助けるかもしれません。

グルカゴン様ペプチド（GLP）-1

腸内では、GLP-1は、摂取カロリーに比例して小腸および結腸L細胞から放出される。111細いおよび肥満の人間では、周辺管理されたGLP-1はanorexigenic効果を出すために示されていました、112、113胃の空けることの減少および胃の酸の分泌の抑制につなが中枢および末梢投与されたGLP-1またはglp-1受容体アゴニストの両方が、げっ歯類およびヒトにおいて、満腹感を高め、食物摂取量を減少させ、体重減少を促進することが示されている。１ １ ５、１ １ ６、１ １ ７肥満の個体は、ＧＬＰ−１の食後放出の遅延を誘発し、したがってペプチドの循環レベルの低下を示すことが報告されている。118それにもかかわらず、それらは末梢投与されたGLP-1およびその食欲抑制効果に敏感なままである。ＰＹＹと同様に、ＧＩ手術は、食後ＧＬＰ−１応答を増強することが示されている。119酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)による不活性化およびクリアランスのために、GLP-1の半減期は推定5分であり、5したがって、その可能な治療上の有用性への道の下の主要なハードルを提示する。 ＧＬＰ−１の短い半減期に対する現在調査されているアプローチには、ＤＤＰ−ＩＶ阻害およびより安定なＧＬＰ−１類似体の開発が含まれる。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、Ｔ２ＤＭの治療に有用な適用を有しているが、その抗肥満有用性の点では有望でない結果が示されている１ ２ １。従って非peptidicまたはDPP-IV抵抗力があるGLP-1受容器のアゴニストの開発は最近の関心を集めて、反肥満療法としてより多くの約束を示すかもしれません。 ヒラの怪物Heloderma suspectum122の毒から発見されたglp-1類似体exendin-4は、非糖尿病性ヒトの抗肥満剤として現在調査されています。 しかし、悪心および嘔吐を含む軽度でありながら有害な副作用が報告されており、120これにより、最大許容用量の点でその使用に制限が置かれている。 非常に相同、長い半減期のGLP-1アナログ、リラグルチドはまた、ヒトにおける十分に許容される体重減少薬理学的薬剤として実証されている、まだ一過性の悪心は、最も一般的な副作用であることが残っています。ヒト型のＧＬＰ−１とより類似性の高い類似体１ １ ７、１ ２ ３が現在試験中であり、抗肥満剤としてのそれらの有効性の決定が進行中である。120現在調査されているアプローチに加えて、内因性GLP-1産生に関与するメカニズムをよりよく理解することを目的とした将来の研究は有益であろう。 ＧＬＰ−１およびＰＹＹの既知の相加的飽食効果により、内因性ＧＬＰ−１産生を利用する１ ２ ４はまた、新規な組合せ抗肥満アプローチをもたらすことができる。

Oxyntomodulin

胃のoxyntic腺の抑制的な行為のペプチッドのラットの早い仕事は今確立された腸のホルモンのためのOXMの名前の出現をもたらします。ＯＸＭは、ＧＬＰ−１と同じ前駆体分子を共有し、摂食後にＧＬＰ−１と共分泌され、その放出はまた、食事のカロリー含有量に比例する。126中央および末梢投与OXMは、げっ歯類の食物摂取量を減少させ、エネルギー消費を増加させ、体重の減少は、慢性注射に応答して報告されている。127ヒトにおける末梢投与は、満腹感を増加させ、食物摂取を減少させ、反復注射は体重の減少をもたらす。128また、人間のエネルギー消費の増加を促進するOXMを支援するデータがありました。129OXMの作用の食欲不振メカニズムは不明のままであり、肥満の病因におけるその役割は、主に調査されていない。さらに、特異的なＯＸＭ受容体はまだ発見されていない。ＡＲＣへのＧＬＰ−１受容体拮抗薬の注入がＯＸＭの食欲抑制効果を遮断することが実証されているので、ＯＸＭは、その受容体結合親和性は有意に低いが、ＧＬＰ−１受容体を介さらに、ＯＸＭは、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスにおいてその効果が廃止されるので、ＧＬＰ−１受容体を必要とすることが最近示されている。未知のＯＸＭ受容体が存在する可能性もあるが、それはＧＬＰ−１受容体とほぼ確実に類似性を共有するであろう。 OXMシグナル伝達におけるGLP-1受容体の関与の可能性が高いにもかかわらず、経路は可能性が高い分離されています。127等しい濃度では、GLP-1受容体結合親和性の大きな格差にもかかわらず、GLP-1とOXMの両方が食欲抑制効果を誘発する。129GLP-1と同様に、OXMの潜在的な治療上の有用性は、部分的には、DPP-IVによるその不活性化のために妨げられる可能性がある、5ヒトにおける食物摂取に対する15OXMアナログTKS1225を調査する最近の試験は、抗肥満剤にOXMを開発するために増加する望ましさを実証しています。 GLP-1の既によく示された反肥満の潜在性と共にglp-1,133に対等なsatiating効果を引き出して、OXMは肥満の伝染病に対して戦うための強い腸のホルモンの候補