Articles

Ranibizumab

by admin
Enroll in the Residents and Fellows contest
Enroll in the International Ophthalmologists contest

All contributors:

Assigned editor:

Review:
Assigned status Update Pending

.ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより米国で製造）は、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）に結合し、阻害する組換えヒト化Ｉｇｇ１モノクローナル抗体断片である。 VEGFはボディ中のそして目のangiogenesisを促進する生化学的なシグナル蛋白質です。 VEGF-Aへの結合によって、ラニビズマブは受容器とVEGFの相互作用を中断し、こうして新しい血管のそれに続く成長を防ぎます。 血管内皮増殖因子(VEGF)は血管新生において重要なサイトカインである(3)。 VEGFファミリーは、vegf-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、およびVEGF-E、ならびに胎盤成長因子（PIGF）からなる。 ＶＥＧＦ−Ａは、網膜疾患の治療のための主要な現在の標的である（１ ２）。 それは2つのチロシンのキナーゼ受容器の細胞外のリガンド結合の範囲に結合します:VEGFR-1およびVEGFR-2（2,3）。

VEGFR-1は造血を誘導するが、弱いチロシンリン酸化を示し、血管内皮に対するVEGF-Aの効果は主にVEGFR-2（3,12）を介して起こることを示す

VEGFとVEGFR-2との相互作用は、血管新生および血管透過性に関与する遺伝子の転写を変化させる内部シグナル伝達経路の二量化および活性化をもたらす。 このカスケードでは、VEGF-Aの利用可能性は、血管新生および血管新生の律速段階として作用する（2,3）。 証拠はまた、ＰＩＧＦがこれらの過程においてＶＥＧＦ−Ａと相互作用し、ＰＩＧＦの閉塞がいくつかの網膜状態に有益であることを示している（１ ２）。 代替スプライシングを介して、ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦ１ ２ １、ＶＥＧＦ１ ４ ５、ＶＥＧＦ１ ４ ８、ＶＥＧＦ１ ６ ２、ＶＥＧＦ１ ６ ５、Ｖｅｇｆ１ ６ ５Ｂ、ＶＥＧＦ１ ８ ３、ＶＥＧＦ１ ８ ９、およびＶＥＧＦ２ ０ ６（３，４）の９つのアイソフォームを有する。 すべてのアイソフォームは二量体として機能するが、それらのサイズおよびヘパリンまたはニューロピリンに結合する能力が異なる（12）。 最も生理的に関連する同位体はVEGF165(3)である。 VEGF165は、細胞表面に結合した有意な画分を有する分泌されたヘパリン結合ホモ二量体45-kDa糖タンパク質である（4）。

高酸素症の発症時に注射すると、VEGFは網膜血管系の救助と内皮細胞におけるアポトーシス死の予防を助け、in vivoでの生存因子として作用する（23）。 ＶＥＧＦはまた、内皮メタロプロテイナーゼ産生を調節し、これは、組織分解および内皮細胞浸潤を促進するその能力に寄与する（２ ４）。 vegf-Aのレベルの上昇は、湿潤加齢黄斑変性症、8糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、および血管新生緑内障（9）を有する患者の硝子体液中に見出される。

VEGF-Aのレベル さらに、VEGFのupregulated表現は腫瘍のangiogenesisおよびperf流と関連付けられます(16)下垂体のホルモン、炎症性cytokines、および他の要因がまた代謝過程のVEGFの生産を調整するが、低酸素の細胞は間質性圧力の上昇によるVegfの生産に主に責任があります(9,16)VEGFのハイレベルと関連付けられる他の条件は管の透磁率およびangiogenesisです。 これらは、網膜またはrpe（網膜色素上皮）の下の流体の出血および漏出をもたらし、視力の破壊または喪失を引き起こす可能性がある（3,9）

作用機序

A4.6.1抗体は、VEGF121、VEGF165、およびVEGF189に最も効果的に結合し、中和するIgg1同位体の四つの抗体の一つである。 ラニビズマブは、A4.6.1抗体(1,3)の48kD Fab断片である。 ラニビズマブはFc領域を欠いており、Fcリサイクルを回避し、フルサイズの抗体よりも有意に小さくすることができる。 より小さいサイズは網膜へのより容易な浸透およびより速い整理を全身的に促進すると考えられます;但し、これはまた硝子体からの整理を促進するかもしれません(3,7)。

ラニビズマブはVEGF-A上の受容体結合部位に結合し、vegf分子の内皮細胞表面上の受容体への結合を阻害する。3,6ラニビズマブは、VEGF-Aのすべてのアイソフォームをブロックする(6)。 ラニビズマブの各分子はVEGFの結合部位を1つだけ有し、これはVEGF二量体を結合するためにラニビズマブの2つの分子が必要であることを意味する(7)。

適応症

硝子体内ラニビズマブ注射（LUCENTIS®;Genentech,Inc）は、湿潤加齢黄斑変性症のために2006年にFDAによって最初に承認されました。 それ以来それは網膜の静脈の閉塞および糖尿病性の黄斑の浮腫の後の黄斑の浮腫の処置のために承認されました。 最近では、糖尿病性網膜症の患者のために2015年に承認されました（10）。

投与

硝子体内ラニビズマブ注射の承認された用量は、0.05mL中0.3または0.5mgのいずれかである。 投薬の推薦は徴候に従って変わります。 血管新生（湿潤）加齢黄斑変性症（AMD）：ラニビズマブの推奨用量は、硝子体内注射によって月に1回投与される0.5mg（0.05mL）である。

血管新生（Wet）加齢黄斑変性症（AMD）：ラニビズマブの推奨用量は、硝子体内注射によって1ヶ月に1回投与される。

網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫：ラニビズマブの推奨用量は、硝子体内注射によって月に一度投与される0.5mg（0.05mL）である。

糖尿病性黄斑浮腫（DME）：ラニビズマブの推奨用量は、硝子体内注射によって月に一度投与される0.3mg（0.05mL）である。

Dmeの有無にかかわらず糖尿病性網膜症（DR）：ラニビズマブの推奨用量は0である。硝子体内注射によって月に一度投与される3mg（0.05mL）。

近視眼的脈絡膜新生血管（mCNV）：ラニビズマブの推奨用量は、硝子体内注射によって月に一度（28日）投与される0.5mg（0.05mL）であり、最大3ヶ月間投与される。 再治療は処置の応答によって必要かもしれません。

実際の治療プロトコルは異なりますが、厳格な毎月の投与（固定スケジュール）、”必要に応じて”（イメージングおよび症状ガイド付き）治療（pro re nataまたはPRN）、または これらの変化は、疾患、患者、および医師に依存する。

調製および投与

ラニビズマブは、一回使用のガラスバイアルに入れた防腐剤フリー、無色から淡黄色、滅菌溶液として供給されます。 バイアルには、0.5mg用量バイアル（0.05mLの10mg/mLラニビズマブを送達する）と0.3mg用量バイアル（0.05mLの6mg/mLラニビズマブを送達する）の2つの形

注射の前に、目をベタジンで無菌的に洗浄する必要があります。 ラニビズマブのバイアルの内容物は、19ゲージのフィルター針を使用して描画する必要があります。 生殖不能の小さいゲージx½のインチ針は注入のためのフィルター針を取り替えるべきです。 患者に局所麻酔または局所麻酔を与えた後、注射は、制御された無菌条件下で投与され得る。 新しいバイアルは、各眼に使用する必要があります。 患者は眼内炎のために監視されるべきである（5）。

臨床試験

糖尿病性黄斑浮腫（DME）

ライズとライドは、0.3mgと0の有効性と安全性を評価した二つの平行、多施設、ダブルマスク、偽注入制御、および方法論的に同一の第III相試験であった。糖尿病性黄斑浮腫に罹患している患者における硝子体内ラニビズマブ注射の5mg用量。 2つの試験で、759人の患者が硝子体内ラニビズマブまたは偽の注射の毎月の注射のために無作為化された。 24ヶ月での主要なエンドポイントは、ベースラインから視力が改善された（15+ETDRS文字を得た）患者の割合であった。 硝子体内ラニビズマブを投与された患者は、ベースラインと比較して視力が有意に改善していることが明らかであった。 さらに、これらの患者は処置の政体に補足として大いに少数の黄斑レーザーのプロシージャを要求しました。 表1は、RISEおよびRIDE（26）からの有効性の結果をまとめたものです。P>

RideRiseTable。jpg

有害事象：24ヶ月を通じて、最も一般的な有害事象には、硝子体内注射から予想されるように、結膜出血、眼圧上昇、飛蚊症、および眼痛が含まれていた。 まれな状況では、患者は眼内炎（4人の患者）および網膜剥離（3人の偽の患者）のような深刻な副作用に、苦しんだ。 他の、あまり一般的ではない重篤な有害事象には、白内障、眼内炎症、緑内障、および硝子体出血が含まれていた。 非致死性心筋梗塞、血管または未知の原因による死亡、および非致死性脳血管イベントの割合は、偽患者では4.9％から5.5％、ラニビズマブ患者では2.4％から8.8％であり、偽（25-27）と比較したときに統計的に有意ではなかった。

Dmeの有無にかかわらず患者の糖尿病性網膜症

RISEおよびRIDE試験の数年後、FDAはDMEの存在下での糖尿病性網膜症の治療のためのラニビズマブ これらの試験では、治療を受けていない人と比較した場合、2年後の糖尿病性網膜症患者の糖尿病性網膜症重症度スコアに顕著な改善があった（27）。 その後、FDAはDMEなしでDRの治療を承認しました。

加齢黄斑変性症（CNV/脈絡膜新生血管を伴う新生血管）

ANCHORおよびMARINAは、新生血管加齢黄斑変性症の治療に対する硝子体内ラニビズマブの0.3mgおよび0.5mg用量の有効性を評価した二年間の多施設型二重盲検試験であった。 合計で、1139人の患者は、硝子体内ラニビズマブまたは偽の注射の毎月の注射のために無作為化された。 12ヶ月での主要なエンドポイントは、ベースラインから視力を維持した患者の割合（15未満のETDRS文字を失うと定義される）でした。

マリーナは、716人の患者（最小限の古典的またはオカルトCNVを有する）を監視し、毎月24回の硝子体内注射を受け、視力の有意な改善と有害事象の少ない失明の予防に成功したことを指摘した（28）。

アンカー（主に古典的なCNVの場合）は、平均視力および脈絡膜新生血管が占める面積を比較のポイントとして使用して、ラニビズマブをverteporfin療法と比較した。 この研究では、ラニビズマブ療法はCNVの面積を減少させ、ベルテポルフィン療法は平均的な増加をもたらし、古典的な血管新生AMDの治療に対するラニビズマブの優位性を確立したことが分かった29）。 表2は、ANCHORおよびMARINAからの有効性の結果をまとめたものです。P>

AnchorMarinaTable。jpg

有害事象：ラニビズマブ治療群では、最も一般的な副作用は、予想されるように、結膜出血、眼痛、眼圧上昇、および硝子体飛蚊症であった。 患者の一パーセント未満では、眼内炎および眼内炎症などの重篤な眼事象が観察された。 マリーナ研究とアンカー研究の両方で、脳血管イベントと心筋梗塞は、0.5mgラニビズマブ群（33）でわずかに高いようなイベントの組み合わせ率で、すべての

網膜静脈閉塞

BRAVOとCRUISEは、0.3mgと0の有効性と安全性を評価した二つの多施設、ランダム化、偽制御、ダブルマスク臨床試験でした。網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫を有する患者における硝子体内ラニビズマブの5mg用量。 2つの試験で、789人の患者が硝子体内ラニビズマブまたは偽の注射の毎月の注射のために無作為化された。 6ヶ月での主要なエンドポイントは、ベースラインからの視力文字スコアの平均変化でした。 視覚機能と中心中心窩の厚さの他のパラメータも測定した。 両方の試験において、ラニビズマブで治療された患者は、偽群の患者と比較して、より少ない救助グリッドレーザーを必要とした。 ブラボーは網膜分枝静脈閉塞（BRVO）に続く黄斑浮腫に焦点を当て、クルーズは網膜中心静脈閉塞（CRVO）に焦点を当てた。 しかし、両方の研究は、有害事象の率が低い黄斑浮腫に対する迅速で効果的な治療を指摘した（30,31）表3は、BRAVOおよびCRUISEからの有効性の結果を要約している。p>

RVOTable.jpg

有害事象：両方の研究における最も一般的な眼の有害事象は、結膜出血（48％）および眼の痛み（17％）であった。 ブラボーにおける重篤な非眼有害事象には、シャム群では動脈血栓塞栓事象が一つ、ラニビズマブ0.5用量群では二つが含まれていた。 また、心筋梗塞が1件、脳血管障害が1件あり、死亡しました。 クルーズでは、このようなイベントは、各グループ（32）の心筋梗塞または急性冠症候群のいずれかのケースに限定され、珍しいでした。

近視眼脈絡膜血管新生（mCNV）

ラディアンス研究は、ラニビズマブがmCNVで3ヶ月までの光力学的治療と比較してより良い視力を提供することを示した。

安全性および注意事項

ラニビズマブおよび他の眼内薬の使用についていくつかの主要な警告が指摘されている。 眼内炎および網膜剥離は、硝子体内ラニビズマブ注射を含む硝子体内注射後にまれに起こり得る。 平均して、ラニビズマブを使用している患者の約0.02％が感染性眼内炎を発症した（11）。 患者は伝染の印のための注入の後で自己監視しなければなりません、拡散赤みのような、減少した視野、または注入の24時間後の悪化の苦痛。 ラニビズマブの臨床試験では、硝子体内ラニビズマブ注射を含むVEGF阻害剤の使用後の動脈血栓塞栓事象のリスクが低いことが報告されています。 最も一般的に報告されている副作用（>10％）には、結膜出血、硝子体飛蚊症、白内障、硝子体剥離、眼圧上昇、眼痛（5）が含まれていました。 これらは、任意の硝子体内注射で時折起こる。 他の有害反応には、異物感、眼刺激、流涙の増加、鼻咽頭炎、貧血、悪心、咳、および便秘が含まれていた。眼科では、硝子体内ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびアフリベルセプトは、網膜疾患のための最も一般的に使用される抗VEGF治療法です。

考慮事項と比較

上記のように、ラニビズマブは、VEGFに結合する48kDの抗原結合抗体断片である（3,6）。 同様に、ベバシズマブは、ＶＥＧＦ−Ａ分子の受容体結合部位に結合する。 しかし、ベバシズマブは、組換えヒト化抗体全体であるため、はるかに大きな分子である。 ベバシズマブには2つの抗原結合ドメインがあり、ラニビズマブは1つしかできない（12）。 アフリベルセプトは、VEGFR-1およびVEGFR-2のIgドメインをIgg1のFc領域と融合させる可溶性デコイ受容体である。

アフリベルセプトは、VEGFR-1およびVEGFR-2のigドメインをIgg1のFc領域と融合させる。 それは自然な受容器より高い類縁のVEGFへの不良部分によって作用します。 VEGF-Aのすべてのアイソフォームとともに、アフリベルセプトはVEGF-BおよびPIGFにも特異的に結合する（12）。

抗VEGF剤の比較

ラニビズマブとアフリベルセプトの両方が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、湿潤AMD、および枝および中心静脈閉塞における黄斑浮腫の治療のためにFDA承認されている(10,20)。 ベバシズマブは眼科用にFDA承認されていませんが、DMEにおける糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、および湿潤AMD、枝および中心静脈閉塞における黄斑浮腫、および他の様々な血管関連の眼の問題を治療するためにオフラベルで使用されています。 これら3つのうち、ベバシズマブは現在、米国で最も一般的に使用されている治療法です。

ラニビズマブの使用は主に網膜疾患に限定されているが、アフリベルセプトとベバシズマブは医学においてより汎用性の高い用途を有する。 Ziv-afliberceptは静脈内の注入のために変更されたafliberceptの形態です。 5-フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン（FOLFIRI）と共に、それは標準的な処置の政体（19）に対して抵抗力があるようになったmetastatic colorectal癌（mCRC）の処置のた

ベバシズマブは結腸癌のためにFDA承認されていますが、眼科ではオフラベルで使用されています。 第III相試験で研究された多数の腫瘍タイプにおいて、化学療法による奏効率を増加させることが注目されている（16）。 ベバシズマブは、2004年に転移性大腸癌の治療のための最初の承認以来、化学療法と一緒に肺癌、HER2陰性乳癌、脳腫瘍、腎臓癌、転移性子宮頸癌、卵巣癌（15,21）を含む癌のいくつかのタイプの治療に影響を与えてきた。

それらの臨床用量では、ラニビズマブおよびベバシズマブはVEGFに対してほぼ同じ効果を有する。 両方の薬剤は、IN vitroでの適用の16時間後までVEGFに有意に結合する。13ラニビズマブおよびベバシズマブは両方ともVEGFの中和において非常に効率的であるが、ラニビズマブは、高度に希釈されたときに17倍高い結合能および6倍高い結合親和性を示す(6,13)。 しかし、これらの薬物の両方は、in vivoでのaflibercept（VEGF Trap）と比較した場合、より低い結合能力を有する。

アフリベルセプトの解離定数は0.66で測定され、ラニビズマブとベバシズマブはそれぞれ20.6と35.1で続いた。 これは、アフリベルセプトに対する結合親和性がラニビズマブおよびベバシズマブの結合親和性よりも約100倍高いことを示している（12）。

他の研究では、アフリベルセプトは、ラニビズマブとベバシズマブの同じ濃度よりも臓器培養においてより長期的な効果を有することが示されている。 アフリベルセプトは正常に全体の7日間の期間のためのVEGFを阻害したが、ラニビズマブは72時間のための有意な阻害を示しただけでした。 さらに、ベバシズマブはわずか48時間阻害を示した。 延長されたVEGF阻害の観点から、この研究では、アフリベルセプトが最も効果的であり、次いでラニビズマブ、ベバシズマブが最も効果的でないとランク付けされた。 アフリベルセプトとラニビズマブは、試験された濃度のいずれかでラニビズマブよりも優れていたので、より近い競合他社であった（17）。

2012年に、糖尿病性網膜症臨床研究ネットワークは、糖尿病性黄斑浮腫に対する硝子体内アフリベルセプト、ベバシズマブ、およびラニビズマブの効果を比較するために、660人の患者を対象とした年間の無作為化臨床試験を実施した。 20/40視力以上の患者では、視力の平均改善は薬剤間で類似していた（統計的に有意な差はなかった）。 20/50視力または悪化した患者では、平均改善はラニビズマブおよびベバシズマブ（22）よりもわずかに有効であったアフリベルセプト（統計的に有意）で最 平均して、アフリベルセプトを投与された患者は、ラニビズマブまたはベバシズマブを投与された患者よりも少ない注射（年間1回少ない）を必要としたが、これは統計的に有意ではなかった。 さらに，アフリベルセプトで治療した眼ではレーザー光凝固がより少なくなり，アフリベルセプトは中枢サブフィールド関与糖尿病性黄斑浮腫の解消に有効であることを示唆した。 副作用の率はすべての3つの薬間で類似していました;但し、調査は3つのintravitreal注入すべてが安全、有効であったことを確認しました。 AMDの累積的研究では、5つの能動的治療を用いた8,341人の患者の11の異なる試験からのデータが分析され、評価された。

AMDの累積的研究では、5つの能動的治療を用いた8,341 すべての抗VEGF治療は、プラセボと比較した場合、視力の有意な増加を誘発することが決定された。 この研究では、得られた文字の割合が最も高い2つの治療法は、ラニビズマブ0.5mgで3.56％、アフリベルセプト2mgで3.44％であったことも明らかにした。 最も低いパーセンテージゲインは、ベバシズマブ1.25mgで2.14％（14）に起因していた。

ラニビズマブとアフリベルセプトの両方が比較的高価な注射であり、それぞれ約$1,850とdose1,950の用量で（15,18）しかし、試験結果は、アフリベルセプトを受けている患者はラニビズマブを受けている患者よりも少ない注射を必要とする傾向があり、したがってアフリベルセプトはラニビズマブよりも患者あたりの長期的なコストが低いことを示している（18）医師はocular17と$18の間のコストで眼内注射のための複合ベバシズマブを得ることができる。50(15)

  • Turbert D,Janigian RH. ルーセンティス アメリカ眼科学会所属。 EyeSmart®の目の健康。 https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list。 Accessed March 07, 2019.
  • Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.
  1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
  2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
  3. S. L. (2008). 治療用抗VEGF抗体。 H.B.Lowman(Ed.）、実験薬理学のハンドブック（Vol. 181,pp.131-150)。 シュプリンガー-ベルリン-ハイデルベルク
  4. フェラーラ、N.（2004）。 血管内皮増殖因子：基礎科学と臨床の進歩。 内分泌レビュー、25（4）、581-611。 土井：10.1210/er。2003-0027
  5. LUCENTIS®ラニビズマブ注射完全な米国の処方情報。 （2015年、二月）。 取得September11,2016.
  7. Klettner,A.,&Roider,J.(2008). In Vitroでのベバシズマブ、ラニビズマブ、およびペガプタニブの比較: 効率および可能な付加的な細道。 調査眼科&視覚科学投資します。 オファムモール… ヴィス サイ…, 49(10), 4523. doi：10.1167/iovs。08-2055
  8. Papadopoulos,N.,Martin,J.,Ruan,Q.,Rafique,A.,Rosconi,M.P.,Shi,E.,. . . （2012年3月）。 VEGF Trap、ラニビズマブおよびベバシズマブによる血管内皮増殖因子（VEGF）および関連リガンドの結合および中和。 2016年9月11日、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
  9. Chong、V.(2016)から取得しました。 湿ったAMDの治療のためのラニビズマブ: 実世界の研究の概要。 270-286 ドイ:10.1038/目.2016.202
  10. Lin,R.C.,&Rosenfeld,P.J.(2007). 血管新生加齢黄斑変性症における抗血管新生療法。 国際眼科クリニック,47(1),117-137. 土井:10.1097/飯尾.0b013e31802bd873
  11. Lucentis(ラニビズマブ)FDA承認履歴-Drugs.com（n.d.）。 2016年11月11日、https://www.drugs.com/history/lucentis.html
  12. Fintak,D.R.,Shah,G.K.,Blinder,K.J.,Regillo,C.D.,Pollack,J.,Heier,J.S.,から取得されました。 . . シャーマ,S.(2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
  13. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
  14. Klettner, A., & Roider, J. (2008). In Vitroでのベバシズマブ、ラニビズマブ、およびペガプタニブの比較：効率および可能な追加の経路。 調査眼科&視覚科学投資します。 オファムモール… ヴィス サイ…, 49(10), 4523. doi：10.1167/iovs。08-2055
  15. Schmid,M.K.,Bachmann,L.M.,Fäs,L.,Kessels,A.G.,Job,O.M.,&Thiel,M.A.(2014). 加齢黄斑変性症におけるアフリベルセプト、ラニビズマブおよびベバシズマブの有効性および有害事象：トレードオフ分析。 眼科学Br J Ophthalmolの英国ジャーナル、99（2）、141-146。 土井:10.1136/bjophthalmol-2014-305149
  16. Steinbrook,R.(2006). 視力の価格—ラニビズマブ、ベバシズマブ、および黄斑変性症の治療。 医学のニューイングランドジャーナルN Engl J Med、355（14）、1409-1412。 doi:10.1056/nejmp068185
  17. Ellis,L.M.(2006). 転移性結腸直腸癌の治療の成分としてのベバシズマブの作用機序。 腫瘍学のセミナー、33。 土井:10.1053/j.seminoncol.2006.08.002
  18. Klettner,A.,Recber,M.,&Roider,J.(2014). Rpe/脈絡膜器官培養におけるアフリベルセプト、ラニビズマブ、およびベバシズマブの有効性の比較。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe’S Archive For Clinical and Experimental Ophthalmology,252(10),1593-1598. ドイ:10.1007/s00417-014-2719-y
  19. アフリベルセプトは、加齢黄斑変性症の患者のためのゲームチェンジャーとしての約束を示しています。 （n.d.）。 2016年11月11日、http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular変性
  20. Ziv-Afliberceptから取得されました。 （2016年04月）。 http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
  21. Eylea（アフリベルセプト）FDA承認履歴-Drugs.com（n.d.）。 https://www.drugs.com/history/eylea.html
  22. アバスチン（ベバシズマブ）FDA承認履歴から2016年9月11日を取得-Drugs.com（n.d.）。 糖尿病性黄斑浮腫のためのアフリベルセプト、ベバシズマブ、またはラニビズマブから、2016年9月11日に取得されました。 (2015). 医学のニューイングランドジャーナルN Engl J Med、372（13）、1193-1203。 doi:10.1056/nejmoa1414264
  23. Alon,T.,Hemo,I.,Itin,A.,Pe’er,J.,Stone,J.,&Keshet,E.(1995). 血管内皮増殖因子は、新たに形成された網膜血管の生存因子として作用し、未熟児の網膜症に影響を及ぼす。 自然医学Nat Med、1（10）、1024-1028。 doi:10.1038/nm1095-1024
  24. Lamoreaux,W.J.,Fitzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,&Charles,S.T.(1998). 血管内皮増殖因子はゲラチナーゼＡの放出を増加させ，微小血管内皮細胞シンビトロによるメタロプロテイナーゼの組織阻害剤の放出を減少させる。 微小血管研究、55（1）、29-42。 ドイ:10.1006/mvre.1997.2056
  25. Bethke,W.(Ed.). （2012年09月） DME：どのような試験は、治療について教えてくれます。 2016年11月11日、https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
  26. Nguyen,Q.D.,Brown,D.M.,Marcus,D.M.,Boyer,D.S.,&Patel,S.(2012,February11)から取得されました。 糖尿病性黄斑浮腫のためのラニビズマブ。 http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
  27. FDAは糖尿病性網膜症を治療するためにLucentis（ラニビズマブ）を承認します。 （2015年6月）。 Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
  28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
  29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
  30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). 網膜枝後の黄斑浮腫のためのラニビズマブ。.. 2016年9月11日、http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
  31. Brown,D.,Campochiaro,P.,&Singh,R.(2010,April9)から取得されました。 網膜枝後の黄斑浮腫のためのラニビズマブ。.. 取得September11,2016,fromhttp://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
  32. FDAは、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫の治療のためのLucentis（ラニビズマブ注射）を承認します。 （2010年（平成23年））。 取得September11,2016,fromhttps://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
  33. Genentechは、湿潤加齢黄斑変性症におけるLucentisのFDAレビューのためのBiologicsライセンス申請を提出します。 （2005年（平成30年））。 https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html

から取得されたSeptember11,2016,からhttps://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html