CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. 베타 수용체 부위에 대한 접근이 프로프라놀롤에 의해 차단되면 베타-아드레날린 성 자극에 대한 크로노 트로픽,이노 트로픽 및 혈관 확장제 반응이 비례 적으로 감소합니다. 베타 봉쇄에 필요한 것보다 많은 용량에서 프로프라놀롤은 또한 심장 활동 전위에 영향을 미치는 퀴니 딘 유사 또는 마취 유사 막 작용을 발휘합니다. 부정맥의 처리에 있는 막 활동의 중요성은 미심쩍습니다.프로프라놀롤의 효과는 베타-아드레날린 수용체의 선택적 차단으로 인해 알파-아드레날린 반응이 손상되지 않습니다. 베타 수용체(베타 1 과 베타 2)의 두 가지 잘 특성화 된 아형이 있습니다;프로프라놀롤은 두 아형과 동등하게 상호 작용합니다. 베타 1-아드레날린 수용체는 주로 심장에서 발견됩니다. 심장 베타 1-아드레날린 수용체의 차단은 정상 및 이소성 맥박 조정기 세포의 활성을 감소시키고 결절 전도 속도의 감소를 초래합니다. 이러한 모든 행동은 부정맥 중 항 부정맥 활동 및 심실 속도 조절에 기여할 수 있습니다. 심장 베타 1-아드레날린 수용체의 봉쇄는 또한 수축의 심근 힘을 감소시키고 최소한의 심장 예비 환자에서 심장 부전을 유발할 수 있습니다.베타 2-아드레날린 수용체는 평활근(혈관,기관지,위장 및 비뇨 생식기)에서 주로 발견됩니다. 이러한 수용체의 봉쇄는 수축을 초래합니다. 임상 적으로 프로프라놀롤은 천식 및 폐기종과 같은 폐색 성 폐 질환 환자의 호흡기 증상을 악화시킬 수 있습니다(금기 사항 및 경고 참조).프로프라놀롤의 베타 차단 효과는 그(-)거울상 이성질체에 기인합니다.프로프라놀롤은 반감기(티 알파)5-10 분의 분포와 약 4 내지 5 리터의 분포의 부피를 갖는다. 순환하는 프로프라놀롤의 약 90%가 혈장 단백질에 결합되어 있습니다. 결합은 거울상 이성질체 선택적이다. 알파 1 당 단백질에 우선적으로 결합되고 아르 자형 이성질체 우선적으로 결합 알부민.

대사와 제거

elimination half-life(T½ 베타)사이의 2 및 5.5 시간입니다. 프로프라놀롤은 소변에서 나타나는 대부분의 대사 산물로 광대하게 물질 대사로 변화됩니다. 주요 대사 산물은 프로프라놀롤 글루 쿠로 나이드,나프 틸 옥시 락트산 및 글루 쿠 론산 및 4-하이드 록시 프로프라놀롤의 설페이트 접합체를 포함한다. 단 하나 복용량 정맥 행정 다음,측쇄 산화 제품은 대사 산물의 대략 40%의 비율이고,직접 접합 제품은 대사 산물의 대략 45-50%의 비율이고,반지 산화 제품은 대사 산물의 대략 10-15%의 비율입니다. 이 중 1 차 링 산화 생성물(4-하이드 록시 프로프라놀롤)만이 베타-아드레날린 수용체 차단 활성을 갖는다.시험 관내 연구는 프로프라놀롤의 방향족 히드 록 실화가 주로 다형성 사이프러스 6 에 의해 촉매된다는 것을 나타냈다. 측쇄 산화는 주로 사이프러스 1 에 의해 매개되고 어느 정도는 사이프러스 6 에 의해 매개됩니다. 4-하이드 록시 프로프라놀롤은 약한 억제제입니다.프로프라놀롤 농도가 증가함에 따라,운동 유발 성 빈맥(엔=6 명의 정상 지원자)의 감소에 의해 입증 된 바와 같이 베타 차단 효과도 마찬가지입니다.프로프라놀롤의 약동학은 18 세 미만의 환자에서 조사되지 않았다. 프로프라놀롤 주입은 소아과 환자에 있는 심장 부정맥의 처리를 위해 추천되지 않습니다.프로프라놀롤 혈장 농도의 상승,더 긴 평균 제거 반감기(254 대 152 분)및 전신 클리어런스 감소(8 대 13 밀리람베르트/킬로그램/분)는 젊은 피험자와 비교했을 때 노인 피험자에서 관찰되었다. 그러나,분포의 명백한 볼륨 노인 및 젊은 과목에서 비슷한 것으로 보인다. 이러한 결과는 노인 환자에게 프로프라놀롤 주사의 용량 조정이 필요할 수 있음을 시사합니다(주의 사항 참조).정맥 내 투여 된 프로프라놀롤은 여성 5 명과 남성 6 명에서 평가되었다. 무게에 대 한 조정 하는 경우 제거 반감기,배포,단백질 바인딩,또는 전신 클리어런스의 볼륨에 성별 관련 차이가 있었다.정맥 내 투여 된 프로프라놀롤의 연구에서,비만 피험자는 비 비만 피험자보다 높은 경매(161 대 109 시간·109 그램/리터)와 낮은 총 클리어런스를 보였다. 프로프라놀롤 혈장 단백질 결합은 두 그룹 모두에서 유사했다.프로프라놀롤과 그 대사 산물의 약동학은 정맥 내 및 경구 경로를 통한 프로프라놀롤 투여 후 다양한 정도의 신장 기능을 가진 15 명의 피험자에서 평가되었다. 정상 대상과 비교했을 때,프로프라놀롤 접합체의 배설물 배설의 증가는 증가 된 신장 장애를 가진 환자에서 관찰되었다. 프로프라놀롤은 또한 만성 신부전을 가진 5 명의 환자,일정한 투석에 6 명의 환자 및 프로프라놀롤의 40 밀리그램의 단 하나 구두 복용량 다음 5 명의 건강한 주제에서 평가되었습니다. 만성 신부전 그룹에서 프로프라놀롤의 최고 혈장 농도는 투석 환자(47 냥/밀리람베르트)와 건강한 피험자(26 냥/밀리람베르트)에서 관찰된 것보다 2~3 배 높았다. 프로프라놀롤 플라스마 정리는 또한 만성 신부전을 가진 환자에서 감소되었습니다.만성 신부전은 간 시토크롬 활성의 하향 조절을 통한 약물 대사 감소와 관련이 있습니다.프로프라놀롤은 간에서 광범위하게 대사됩니다. 6 명의 정상 피험자와 간경변을 포함한 만성 간 질환 환자 20 명을 대상으로 실시한 연구에서 40 밀리그램의 프로프라놀롤을 정맥 내 투여 하였다. 일반 과목에 비해 만성 간 질환 환자 프로프라놀롤의 클리어런스를 감소 했다,배포의 볼륨 증가,감소 단백질 바인딩,그리고 반감기에 상당한 변화. 주의는 프로프라놀롤이 이 인구에서 이용될 때 운동되어야 합니다. 고려는 간 기능 부전을 가진 환자에 있는 정맥 프로프라놀롤의 복용량을 낮추기에 주어져야 합니다(주의를 보십시오).갑상선 기능 부전은 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증 환자에서 해당 갑상선 기능 항진증 상태와 비교할 때 약동학 적 변화가 관찰되지 않았다. 노출량 조정은 약동학 발견에 근거를 둔 어느 것이든 참을성 있는 인구에서 필요한 보이지 않습니다.프로프라놀롤의 투여는 이러한 경로 중 하나 이상의 활성(유도 또는 억제)에 의해 대사되거나 영향을 미치는 약물과 함께 임상 적으로 관련된 약물 상호 작용으로 이어질 수 있습니다(주의 사항 참조).:약물 상호 작용).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. 오메프라졸과의 상호 작용은 관찰되지 않았다.프로프라놀롤의 혈중 농도는 리팜핀과 에탄올과 같은 유도제와 프로프라놀롤의 투여에 의해 감소 될 수있다. 담배 흡연은 또한 간 물질 대사를 유도하고 100%까지 증가하기 위하여 줄 플라스마 농도의 결과로 프로프라놀롤의 정리,보였습니다.프로파 페논의 경매는 프로프라놀롤의 공동 투여로 200%이상 증가한다.프로프라놀롤의 대사는 퀴니 딘의 공동 투여에 의해 감소되어 혈중 농도가 2~3 배 증가하고 베타 차단이 증가합니다.리도카인의 대사는 프로프라놀롤의 공동 투여에 의해 억제되어 리도카인 농도가 25%증가합니다.칼슘 채널 차단제는 니솔 디핀의 병용 투여에 의해 각각 50%및 30%,니 카르 디핀의 병용 투여에 의해 80%및 47%증가한다.니페디핀의 평균 값은 프로프라놀롤의 공동 투여에 의해 각각 64%및 79%증가한다.프로프라놀롤은 베라파밀과 노 베라 파밀의 약동학에 영향을 미치지 않습니다. 베라파밀은 프로프라놀롤의 약동학에 영향을 미치지 않습니다.프로프라놀롤과 함께 졸미 트립 탄 또는 리자 트립 탄을 투여하면 졸미 트립 탄(56%증가 및 37%증가)또는 리자 트립 탄(옥시 및 맥스는 각각 67%및 75%증가)의 농도가 증가했다.테오필린과 프로프라놀롤의 병용 투여는 테오필린 클리어런스를 33%내지 52%감소시킨다.프로프라놀롤은 디아제팜의 신진 대사를 억제하여 디아제팜과 그 대사 산물의 농도를 증가시킬 수 있습니다. 디아제팜은 프로프라놀롤의 약동학을 변경하지 않습니다.옥사 제팜,트리아 졸람,로라 제팜 및 알 프라 졸람의 약동학은 프로프라놀롤의 병용 투여에 영향을받지 않습니다.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. 수산화 알루미늄 겔과의 공동 투여(1200 밀리그램)결과 50%프로프라놀롤 농도 감소.메토 클로 프라 미드와 프로프라놀롤의 공동 투여는 프로프라놀롤의 약동학에 유의 한 영향을 미치지 않았다.콜레스테롤 또는 콜레 스티 폴을 프로프라놀롤과 병용 투여하면 프로프라놀롤 농도가 최대 50%감소했다.로바스타틴 또는 프라바스타틴과 함께 프로프라놀롤을 병용 투여하면 둘 다 20%에서 25%까지 감소했지만 약력학을 변화시키지 않았다. 프로프라놀롤은 플루 바 스타틴의 약동학에 영향을 미치지 않았다.프로프라놀롤과 와파린의 병용 투여는 와파린의 생체 이용률을 증가시키고 프로트롬빈 시간을 증가시키는 것으로 나타났다.임상 연구에서는 심실 상(엔=145),심실(엔=69)또는 둘 다(엔=11)디기탈리스에 내성 인 부정맥 증을 가진 일련의 225 명의 환자에서 정맥 내 프로프라놀롤 하이드로 클로라이드를 평균 1 내지 5 밀리그램으로 단일 용량으로 투여 하였다. 심실 상 부정맥 환자(일반적으로 부비동 또는 심방 빈맥이있는 환자)의 약 1/4 이 정상적인 부비동 리듬으로 되돌아갔습니다. 약 절반은 증상이 심실 속도의 감소 또는 발작성 공격의 주파수 또는 심각도의 감쇠에 의해 하나 개량 있었다.심실 부정맥 환자(일반적으로 빈번한 혈관 병증이있는 환자)의 약 절반이 정상적인 부비동 리듬으로 되돌아 가거나 심실 속도의 감소로 반응했습니다.심방 세동(엔=16),부비동 빈맥(엔=5)및 다 초점 심실 내 수축기(엔=9)가있는 일련의 25 명의 반투 환자에서 유사한 결과가 나타났다.다른 시리즈에서는 디지털 관련 빈맥 환자 8 명 중 7 명이 정맥 내 프로프라놀롤 후 심실 속도가 감소했다. 유사하게 제한된 임상 경험은 정맥 내 프로프라놀롤이 울프-파킨슨-화이트 증후군 또는 갑상선 중독증과 관련된 빈맥 환자에서 심실 속도를 늦추는 것으로 나타났습니다.활동의 시작은 일반적으로 5 분 이내입니다.