HVA ER DE CELLULÆRE MEKANISMENE BAK OSMORECEPTION?

«Effektive» oppløsninger er de som trenger inn i celler sakte, eller ikke i det hele tatt, og danner dermed en osmotisk gradient som forårsaker en utstrømning av vann fra osmoreceptorceller. Den resulterende krymping av osmosensitive nevroner har blitt funnet å aktivere membran ikke-selektive kationiske konduktanser som genererer indre strøm; hvis av tilstrekkelig størrelse, den resulterende depolarisering av osmoreceptor neuron deretter frembringer et aksjonspotensial.10 Omvendt,» ineffektive » oppløsninger som trenger inn i celler, skaper lett ingen osmotisk gradient og har dermed liten eller ingen effekt på cellevolumet av osmoreceptorene. Elektrofysiologiske studier av nevroner i OVLT viser at de viser endringer i aksjonspotensiell avfyringshastighet som varierer i forhold til toniciteten av ekstracellulær væske, og støtter sannsynligheten for at disse cellene representerer osmosensoriske nevroner.5 Osmotisk fremkalte endringer i avfyringshastigheten TIL OVLT-nevronene regulerer i sin tur synaptisk den elektriske aktiviteten til nedstrøms effektorneuroner, viktigere inkludert de magnocellulære avp-nevronene I SON og PVN, gjennom graderte endringer i frigjøring av eksitatorisk nevrotransmitterglutamat. Denne mekanismen samsvarer godt med det observerte forholdet mellom effekten av spesifikke oppløsninger som natrium, mannitol og glukose på avp-sekresjon (Figur 2).

antagelsen om at cellevolumet av osmoreceptorcellene representerer den primære signalhendelsen der osmoreceptorer oppdager endringer i toniciteten til det ekstracellulære væsken, reiser noen interessante dilemmaer. For det første regulerer de fleste celler i kroppen deres volum for å forhindre eller minimere de skadelige effektene av cellesvulst eller krymping på cellulære funksjoner. Men hvis osmoreceptorer viste volumregulerende økninger eller reduksjoner som respons på endringer i ekstracellulær tonicitet, ville dette ikke tillate en absolutt plasma osmolalitet rundt hvilken kroppsvæskehomeostase opprettholdes; det vil si kronisk hyperosmolalitet ville ikke fremkalle vedvarende stimuli til avp-sekresjon og tørst. Resultater ved BRUK AV OVLT-nevroner i kortsiktige dispergerte kulturer tyder faktisk på at disse cellene ikke volumregulerer, i samsvar med deres antatte funksjon som de primære hjernens osmoreceptorer.11 Om dette også er sant etter lengre perioder med vedvarende endringer i tonicitet, er ikke studert. For det andre, som svar på kroniske endringer i tonicitet, gjennomgår de magnocellulære avp-nevronene effekter motsatt av de forventede. Disse nevronene forstørres som respons på kronisk hypertonicitet12 og krympes som respons på kronisk hypotonicitet.13 Dette er postulert å være et resultat av endringer i celle syntetisk maskineri; oppregulering av de mange proteinene som kreves for økt AVP-syntese under kronisk hypertonisitet forårsaker cellehypertrofi, og nedregulering av disse proteinene under kronisk hypotonisitet gir motsatte effekter. Således må den sanne determinant av osmoreceptoraktivitet være graden av strekk av osmoreceptor cellemembranen, med påfølgende effekter på strekkaktiverte eller strekk-inaktiverte kanaler, i stedet for den absolutte størrelsen på nevronene.10 i denne forstand fungerer osmoreceptorer som mekanoreceptorer som oppdager graden av membranstrekning på mobilnivå, som ligner funksjonen av baroreceptorer på vaskulært nivå.den cellulære osmosenseringsmekanismen som BRUKES AV OVLT-cellene, er et iboende depolariserende reseptorpotensial, som disse cellene genererer gjennom et molekylært transduksjonskompleks. Nylige resultater tyder på at dette sannsynligvis inkluderer medlemmer av transient receptor potential vanilloid (TRPV) familien av kation kanalproteiner. Disse kanalene aktiveres vanligvis av cellemembranstrekning for å forårsake en ikke-selektiv konduktans av kationer, med en preferanse For Ca2+. Flere studier har preget ulike medlemmer AV TRPV-familien som cellulære mekanoreceptorer i forskjellige vev.14

både in vitro-og in vivo-studier av trpv-familien av kationkanalproteiner gir bevis på støttende roller FOR trpv1 -, TRPV2-og TRPV4-proteiner i transduksjon av osmotiske stimuli hos pattedyr.15 en N-terminal trpv1-variant uttrykkes I OVLT-celler, og trpv1-null-mus har defekter i osmotisk stimulert avp-sekresjon og tørst.5 Heterolog ekspresjon av trpv2-genet i ovarieceller Fra Kinesisk hamster (CHO) forårsaker en aktivering Av Ca2+ – tilstrømning som respons på hypotonicitet, en respons som kan etterlignes av cellemembranstrekning.15 trpv4-Transfiserte celler reagerer på samme måte som hypotonicitet og mekanisk strekk, og de viser mangelfulle volumregulerende reduksjoner som respons på hypoosmolalitet.16 men in vivo-studier har gitt inkonsekvente funn. trpv4-Null-mus har en forsterket AVP-respons på en kombinert hypertonisk og hypovolemisk stimulus i en studie17, men sløv respons av BÅDE AVP-sekresjon og tørst på en selektiv hypertonisk stimulus i en annen.18 disse funnene er ikke nødvendigvis motstridende fordi både avp-sekresjon og tørst sannsynligvis er under bimodal kontroll; det vil si at de stimuleres av hypertonicitet og hemmes av hypotonicitet.19 til støtte for denne muligheten fører behandling med desmopressin til hyponatremi hos trpv4-null-mus, men ikke villtype-kontroller, noe som indikerer en svikt i osmotisk hemming av drikking.18 dermed kan forskjellige kanaler og / eller forskjellige sett med osmoreceptorceller formidle motsatte responser på cellemembranstrekning, selv om osmosensitive hemmende nevroner ennå ikke er identifisert i OVLT.5

de kombinerte studiene hittil støtter derfor sterkt karakteriseringen AV TRPV1, TRPV2 og TRPV4 som osmomechano-TRPs.15 til tross for at disse funnene er svært lovende, er det imidlertid flere dilemmaer med hensyn til deres engasjement i hjernens osmoreception. For det første er det slående at dyr med genutslettelser av individuelle medlemmer AV TRPV-familien manifesterer sløv AVP-sekresjon og tørst, men har en normal basal plasma-osmolalitet. Disse resultatene står i sterk kontrast til dyr med lesjoner som ødelegger OVLT og omkringliggende hypothalamus, hvor osmotisk stimulert AVP-sekresjon og tørst nesten avskaffes, noe som fører til kronisk forhøyet plasmaosmolalitet. Dette øker sannsynligheten for at ulike ionekanaler, eller muligens kombinasjoner av underenheter fra forskjellige kanaler, formidler osmorresponsivitet i hjernen og kompenserer for fravær av individuelle ionekanaler. For det andre er det overraskende at ALLE trpv-kanalene ser ut til å bli aktivert av membranstrekning, inkludert cellesvelling indusert av ekstracellulær hypotonicitet, mens in vitro-studier av antatte OVLT-osmoreceptorer har indikert at mekanismen som er ansvarlig for hyperosmolar aktivering av disse cellene, er aktivering av en strekk-inaktivert kationisk konduktans som reagerer på cellekrymping.10 Disse og andre spørsmål gjenstår å bli besvart før vi fullt ut forstår hjernens osmoreceptorer og hvordan de fungerer.