ADVARSLER

Inkludert Som en del av Avsnittet «FORHOLDSREGLER»

FORHOLDSREGLER

Embryoføtal Toksisitet

OPSUMIT kan forårsake fosterskader når det gis under graviditet og er kontraindisert for bruk hos kvinner som er gravide. Hos kvinner av reproduksjonspotensial skal graviditet utelukkes før behandlingsstart, sikre bruk av akseptable prevensjonsmetoder og motta månedlige graviditetstester .OPSUMIT er tilgjengelig for kvinner gjennom OPSUMIT REMS-Programmet, et begrenset distribusjonsprogram .

OPSUMIT REMS Program

FOR alle kvinner ER OPSUMIT kun tilgjengelig gjennom et begrenset program kalt OPSUMIT REMS Program, på grunn av risikoen for embryo-føtal toksisitet .Merkbare krav TIL OPSUMIT REMS-Programmet inkluderer følgende: Forskrivere må være sertifisert med programmet ved å registrere og fullføre opplæring.

Alle kvinner, uavhengig av reproduksjonspotensial, må melde seg inn I OPSUMIT REMS-Programmet før OPPSTART AV OPSUMIT. Mannlige pasienter er ikke inkludert I REMS.

Kvinner i fertil alder må oppfylle kravene til graviditetstesting og prevensjon .

Apotek må være sertifisert med programmet og må bare dispensere til pasienter som er autorisert TIL Å motta OPSUMIT.

Ytterligere informasjon er tilgjengelig på www.OPSUMITREMS.com eller 1-866-228-3546. Informasjon OM OPSUMIT-sertifiserte apotek eller grossistdistributører er tilgjengelig via Actelion Pathways på 1-866-228-3546.

Levertoksisitet

Epoker har forårsaket økning av aminotransferaser, levertoksisitet og leversvikt. Forekomsten av forhøyede aminotransferaser i STUDIEN AV OPSUMIT i PAH er vist I Tabell 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

i den placebokontrollerte STUDIEN AV OPSUMIT var seponering av leverbivirkninger 3,3% i OPSUMIT 10 mg-gruppen vs. 1,6% for placebo.

Få leverenzymtester før OPPSTART AV OPSUMIT og gjenta under behandling som klinisk indisert .

Anbefaler pasienter å rapportere symptomer som tyder på leverskade (kvalme, oppkast, smerter i øvre høyre kvadrant, tretthet, anoreksi, gulsott, mørk urin, feber eller kløe). Hvis klinisk relevante økninger i aminotransferase oppstår, eller hvis økninger ledsages av en økning i bilirubin >2 X ULN, eller ved kliniske symptomer på levertoksisitet, skal OPSUMIT seponeres. Vurder gjenoppstart AV OPSUMIT når leverenzymnivåene normaliseres hos pasienter som ikke har opplevd kliniske symptomer på levertoksisitet.

Væskeretensjon

Perifert ødem og væskeretensjon er kjente kliniske konsekvenser AV PAH og kjente effekter av Era. I den placebokontrollerte STUDIEN AV OPSUMIT i PAH var forekomsten av ødem 21.9% i OPSUMIT 10 mg-gruppen og 20,5% i placebogruppen.

Pasienter med underliggende venstre ventrikulær dysfunksjon kan ha særlig risiko for å utvikle betydelig væskeretensjon etter oppstart av ERA-behandling. I en liten STUDIE AV OPSUMIT hos pasienter med pulmonal hypertensjon på grunn av venstre ventrikkel dysfunksjon, utviklet flere pasienter i OPSUMIT-gruppen signifikant væskeretensjon og hadde flere sykehusinnleggelser på grunn av forverring av hjertesvikt sammenlignet med de som ble randomisert til placebo. Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av ødem og væskeretensjon innen uker ETTER OPPSTART MED OPSUMIT, noen som krever intervensjon med et diuretikum eller sykehusinnleggelse for dekompensert hjertesvikt .

Overvåk for tegn på væskeretensjon etter OPSUMIT-initiering. Hvis det utvikles klinisk signifikant væskeretensjon, skal pasienten evalueres for å fastslå årsaken, slik SOM OPSUMIT eller underliggende hjertesvikt, og det mulige behovet FOR å avslutte OPSUMIT.

Hemoglobinreduksjon

Reduksjon i hemoglobinkonsentrasjon og hematokrit har forekommet etter administrasjon av Andre Epoker og ble observert i kliniske studier med OPSUMIT. Disse reduksjonene skjedde tidlig og stabiliserte seg deretter. I den placebokontrollerte STUDIEN MED OPSUMIT I PAH forårsaket OPSUMIT 10 mg en gjennomsnittlig reduksjon i hemoglobin fra baseline til opptil 18 måneder på omtrent 1,0 g / dL sammenlignet med ingen endring i placebogruppen. En reduksjon i hemoglobin til under 10,0 g / dL ble rapportert hos 8,7% I OPSUMIT 10 mg-gruppen og hos 3,4% i placebogruppen. Reduksjon i hemoglobin krever sjelden transfusjon. Initiering AV OPSUMIT anbefales ikke hos pasienter med alvorlig anemi. Mål hemoglobin før behandlingsstart og gjenta under behandling som klinisk indisert .

Lungeødem Med Pulmonal Venookklusiv Sykdom (PVOD)

bør tegn på lungeødem oppstå, vurdere muligheten for assosiert PVOD. Hvis bekreftet, avbryt OPSUMIT.

Redusert Spermtall

OPSUMIT, som andre Epoker, kan ha en negativ effekt på spermatogenese. Råd menn om potensielle effekter på fruktbarhet .

Pasient Rådgiving Informasjon

Råde pasienten til å lese FDA-godkjent pasient merking (Medisinering Guide).

Embryoføtal Toksisitet

Rådgir kvinnelige pasienter av reproduksjonspotensial om behovet for å bruke pålitelige prevensjonsmetoder under BEHANDLING MED OPSUMIT og i en måned etter avsluttet behandling. Kvinner i fertil alder må ha månedlige graviditetstester og må bruke pålitelige prevensjonsmetoder mens DE tar OPSUMIT og i en måned etter seponering AV OPSUMIT .

OPSUMIT REMS Program

FOR kvinnelige pasienter ER OPSUMIT kun tilgjengelig gjennom ET begrenset program kalt OPSUMIT REMS Program . Mannlige pasienter er ikke inkludert I OPSUMIT REMS.Pasienter kan velge en svært effektiv form for prevensjon (intrauterin utstyr (IUD), prevensjonsimplantater eller tubal sterilisering) eller en kombinasjon av metoder (hormonmetode med barrieremetode eller to barrieremetoder).

Pasienter bør instrueres til å kontakte lege dersom de mistenker at de kan være gravide. Pasienter bør søke ytterligere prevensjonsråd fra en gynekolog eller lignende ekspert etter behov.

Informer kvinnelige pasienter (og deres foresatte, hvis aktuelt) om følgende viktige krav.

• Kvinnelige pasienter må signere påmeldingsskjema.
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må oppfylle kravene til graviditetstesting og prevensjon .

Opplær og råd kvinner av reproduksjonspotensial om bruk av nødprevensjon i tilfelle ubeskyttet sex eller prevensjonssvikt.

Informer kvinner før puberteten om å rapportere enhver endring i reproduksjonsstatus umiddelbart til herprescriber.

Gjennomgå Medisineringsveiledningen og REMS opplæringsmateriell med kvinnelige pasienter.

Amming

Anbefaler kvinner å ikke amme under BEHANDLING MED OPSUMIT .

Hepatotoksisitet

noen medlemmer av denne farmakologiske klassen er hepatotoksiske. Opplær pasienter på tegn påhepatotoksisitet. Informer pasientene om at de bør kontakte legen dersom de har uforklarligkvalme, oppkast, smerter i høyre øvre kvadrant, tretthet, anoreksi, gulsott, mørk urin, feber eller kløe.

Væskeretensjon

Utdanne pasienter på tegn på væskeretensjon. Informer pasientene om at de bør kontakte sin lege hvis de har uvanlig vektøkning eller hevelse i ankler eller ben.

Administrasjon

Pasienter bør rådes til ikke å dele, knuse eller tygge tabletter.

Preklinisk Toksikologi

Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet

karsinogenese

Karsinogenitetsstudier av 2 års varighet viste ikke noe karsinogent potensiale ved eksponering 75 ganger og 140 ganger human eksponering (basert på AUC) hos hann-og hunnmus, og henholdsvis 8,3 og 42 ganger hos hann-og hunnrotter.

Mutagenese

Macitentan var ikke gentoksisk i et standardbatteri av in vitro-og in vivo-analyser som inkluderte en bakteriell revers mutasjonsanalyse, en analyse for genmutasjoner i muselymfomceller, en kromosomaberrasjonstest i humane lymfocytter og en in vivo mikronukleustest hos rotter.

Nedsatt Fertilitet

Behandling av juvenile rotter fra postnatal dag 4 Til dag 114 førte til redusert vektøkning og testikulær tubulær atrofi ved eksponering 7 ganger human eksponering. Fertiliteten ble ikke påvirket.

Reversibel testikkel tubulær dilatasjon ble observert i kroniske toksisitetsstudier ved eksponeringer større enn henholdsvis 7 ganger og 23 ganger human eksponering hos rotter og hunder. Etter 2 års behandling ble tubulær atrofi sett hos rotter ved 4 ganger human eksponering. Macitentan påvirket ikke mannlig eller kvinnelig fertilitet ved eksponering fra henholdsvis 19 til 44 ganger human eksponering, og hadde ingen effekt på sædkvalitet, motilitet og morfologi hos hannrotter. Ingen testikkelfunn ble observert hos mus etter behandling i opptil 2 år.

Bruk i Spesifikke Populasjoner

Graviditet

Risikosammendrag

BASERT på data fra reproduksjonsstudier på dyr, KAN OPSUMIT forårsake embryoføtal toksisitet, inkludert fosterskader og fosterdød, når det gis til en gravid kvinne og er kontraindisert under graviditet. Det er risiko for mor og foster forbundet med pulmonal arteriell hypertensjon i svangerskapet (Se Kliniske Hensyn). Det er begrensede data på BRUK AV OPSUMIT hos gravide kvinner. Macitentan var teratogent hos kaniner og rotter ved alle testede doser. Hvis dette legemidlet brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens du tar dette legemidlet, informer pasienten om risikoen for et foster .

den estimerte bakgrunnsrisikoen for alvorlige fødselsskader og spontanabort for den indikerte populasjonen er ukjent. Alle graviditeter har en bakgrunnsrisiko for fødselsskader, tap eller andre uønskede utfall. I DEN AMERIKANSKE befolkningen er den estimerte bakgrunnsrisikoen for store fødselsskader og abort i klinisk anerkjente graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske Betraktninger

sykdomsrelatert maternal eller embryo/føtal risiko

hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon er graviditet forbundet med økt forekomst av morbiditet og mortalitet hos mor og foster, inkludert spontan abort, intrauterin vekstrestriksjon og for tidlig fødsel.

Data

Dyredata

hos både kaniner og rotter var det kardiovaskulære og mandibulære buefusjonsabnormaliteter. Administrasjon av macitentan til hunnrotter fra sen drektighet til diegiving medførte redusert overlevelse hos valper og nedsatt fertilitet hos avkommet hos hannrotter ved alle testede dosenivåer.

Amming

Risikosammendrag

det foreligger ingen data på forekomst av macitentan i morsmelk hos mennesker, effekter på spedbarn som ammes eller effekt på melkeproduksjon. PÅ grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger hos diende spedbarn fra OPSUMIT, anbefales det at kvinner ikke ammer under BEHANDLING med OPSUMIT.

Kvinner og Menn av Reproduksjonspotensial

Graviditetstesting

Verifiser graviditetsstatusen til kvinner av reproduksjonspotensial før OPPSTART AV OPSUMIT, månedlig under behandlingen og en måned etter avsluttet BEHANDLING med OPSUMIT. Pasienten bør kontakte sin lege umiddelbart for graviditetstesting hvis utbruddet av menstruasjon er forsinket eller graviditet er mistenkt. Hvis graviditetstesten er positiv, må legen og pasienten diskutere risikoen for henne, graviditeten og fosteret .

Prevensjon

Kvinnelige pasienter i reproduktiv alder må bruke akseptable prevensjonsmetoder under BEHANDLING MED OPSUMIT og i 1 måned etter BEHANDLING MED OPSUMIT. Pasienter kan velge en svært effektiv form for prevensjon (intrauterine enheter (IUD), prevensjonsimplantater eller tubal sterilisering) eller en kombinasjon av metoder (hormonmetode med barrieremetode eller to barrieremetoder). Hvis en partners vasektomi er den valgte prevensjonsmetoden, må en hormon-eller barrieremetode brukes sammen med denne metoden. Råd pasienter på graviditet planlegging og forebygging, inkludert nødprevensjon, eller utpeke rådgivning av en annen helsepersonell opplært i prevensjonsrådgivning .

Infertilitet

BASERT på funn hos dyr, KAN OPSUMIT svekke fertiliteten hos menn av reproduksjonspotensial. Det er ikke kjent om effekter på fertilitet vil være reversible .

Pediatrisk Bruk

sikkerhet og effekt AV OPSUMIT hos barn har ikke blitt fastslått.

Geriatrisk Bruk

av totalt antall forsøkspersoner I den kliniske studien AV OPSUMIT FOR PAH var 14% 65 og over. Det ble ikke observert noen generelle forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom disse personene og yngre personer.