CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Når tilgang til beta-reseptorsteder blokkeres av propranolol, reduseres kronotrope, inotrope og vasodilatorresponser på beta-adrenerg stimulering proporsjonalt. Ved doser som er større enn nødvendig for betablokade, utøver propranolol også en kinidinlignende eller bedøvelseslignende membranvirkning, noe som påvirker hjertevirkningspotensialet. Betydningen av membranvirkningen ved behandling av arytmier er usikker.

Virkningsmekanisme

effektene av propranolol skyldes selektiv blokkering av beta-adrenerge reseptorer, og lar alfa-adrenerge responser være intakte. Det er to godt karakteriserte subtyper av beta-reseptorer(beta1 og beta2); propranolol interagerer med begge subtyper likt. Beta1-adrenerge reseptorer finnes hovedsakelig i hjertet. Blokkering av hjerte beta1-adrenerge reseptorer fører til en reduksjon i aktiviteten til både normale og ektopiske pacemakerceller og en reduksjon I A-v nodal ledningshastighet. Alle disse tiltakene kan bidra til antiarytmisk aktivitet og kontroll av ventrikulær hastighet under arytmier. Hjerteblokk beta1-adrenerge reseptorer reduserer også myokardial kontraksjonskraft og kan utløse dekompensasjon av hjertet hos pasienter med minimal hjerte reserve.

Beta2-adrenerge reseptorer finnes hovedsakelig i glatt muskel-vaskulær, bronkial, gastrointestinal og genitourinary. Blokkering av disse reseptorene resulterer i innsnevring. Klinisk kan propranolol forverre respiratoriske symptomer hos pasienter med obstruktiv lungesykdom som astma og emfysem(SE KONTRAINDIKASJONER og ADVARSLER).

Propranolols betablokkerende effekter kan tilskrives S ( -) enantiomeren.

Farmakokinetikk og Legemiddelmetabolisme

Distribusjon

Propranolol har en distribusjonshalveringstid (T½ alfa) på 5-10 minutter og et distribusjonsvolum på ca. 4 til 5 L / kg. Omtrent 90% av sirkulerende propranolol er bundet til plasmaproteiner. Bindingen er enantiomer-selektiv. S-isomeren er fortrinnsvis bundet til alfa1 glykoprotein og R-isomeren er fortrinnsvis bundet til albumin.

Metabolisme og Eliminasjon

eliminasjonshalveringstiden (T½ beta) er mellom 2 og 5,5 timer. Propranolol metaboliseres i stor grad med de fleste metabolitter som vises i urinen. Hovedmetabolittene inkluderer propranololglukuronid, naftyloksylaktisk syre og glukuronsyre-og sulfatkonjugater av 4-hydroksypropranolol. 40% av metabolittene, direkte konjugasjonsprodukter utgjør ca. 45-50% av metabolittene, og ringoksidative produkter utgjør ca. 10-15% av metabolittene. Av disse har bare det primære ringoksidative produktet (4-hydroksypropranolol) beta-adrenerge reseptorblokkerende aktivitet.in vitro-studier har indikert at den aromatiske hydroksyleringen av propranolol katalyseres hovedsakelig av polymorf CYP2D6. Sidekjedeoksidasjon medieres hovedsakelig AV CYP1A2 og TIL en viss grad AV CYP2D6. 4-hydroksypropranolol er en svak hemmer AV CYP2D6.

Farmakodynamikk

ettersom konsentrasjonen av propranolol øker, øker også beta-blokkeringseffekten, noe som fremgår av en reduksjon i treningsinducert takykardi(n = 6 normale frivillige).

Spesielle Populasjoner

Pediatrisk

farmakokinetikken til propranolol er ikke undersøkt hos pasienter under 18 år. Propranolol injeksjon anbefales ikke til behandling av hjertearytmier hos pediatriske pasienter.

Geriatrisk

Forhøyede plasmakonsentrasjoner av propranolol, en lengre gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (254 vs. 152 minutter) og redusert systemisk clearance (8 vs. 13 mL/kg/min) er observert hos eldre pasienter sammenlignet med unge pasienter. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ser imidlertid ut til å være likt hos eldre og unge personer. Disse funnene tyder på at dosejustering av propranolol injeksjon kan være nødvendig for eldre pasienter (SE FORSIKTIGHETSREGLER).

Kjønn

intravenøst administrert propranolol ble evaluert hos 5 kvinner og 6 menn. Justert for vekt var det ingen kjønnsrelaterte forskjeller i eliminasjonshalveringstid, distribusjonsvolum, proteinbinding eller systemisk clearance.

Fedme

i en studie med intravenøst administrert propranolol hadde overvektige personer en høyere AUC (161 versus 109 timer·µ/L) og lavere total clearance enn ikke-overvektige personer. Plasmaproteinbindingen til propranolol var lik i begge grupper.

Nyresvikt

farmakokinetikken til propranolol og dets metabolitter ble evaluert hos 15 personer med varierende grad av nyrefunksjon etter administrering av propranolol intravenøst og oralt. Sammenlignet med normale individer ble det observert en økning i fekal utskillelse av propranololkonjugater hos pasienter med økt nedsatt nyrefunksjon. Propranolol ble også evaluert hos 5 pasienter med kronisk nyresvikt, 6 pasienter på vanlig dialyse og 5 friske forsøkspersoner, etter en oral enkeltdose på 40 mg propranolol. Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av propranolol i gruppen med kronisk nyresvikt var 2 til 3 ganger høyere (161 ng/mL) enn det som ble observert hos dialysepasienter (47 ng/mL) og hos friske personer (26 ng/mL). Plasmaclearance av propranolol ble også redusert hos pasienter med kronisk nyresvikt.

Kronisk nyresvikt har vært assosiert med en reduksjon i legemiddelmetabolisme via nedregulering av hepatisk cytokrom P450-aktivitet.

Leverinsuffisiens

Propranolol metaboliseres i stor grad av leveren. I en studie utført på 6 normale personer og 20 pasienter med kronisk leversykdom, inkludert levercirrhose, ble 40 mg r-propranolol administrert intravenøst. Sammenlignet med normale forsøkspersoner hadde pasienter med kronisk leversykdom redusert clearance av propranolol, økt distribusjonsvolum, redusert proteinbinding og betydelig variasjon i halveringstiden. Forsiktighet bør utvises når propranolol brukes i denne populasjonen. Det bør vurderes å senke dosen av intravenøs propranolol hos pasienter med nedsatt leverfunksjon(se FORHOLDSREGLER).

Tyreoideadysfunksjon

ingen farmakokinetiske endringer ble observert hos hypertyreoide eller hypothyroide pasienter sammenlignet med deres tilsvarende euthyroid tilstand. Dosejustering synes ikke nødvendig i noen av pasientpopulasjonene basert på farmakokinetiske funn.

Legemiddelinteraksjoner

Interaksjoner med Substrater, Hemmere eller Induktorer Av Cytokrom P-450 Enzymer

fordi propranolols metabolisme involverer flere veier i cytokrom P-450-systemet (CYP2D6, 1A2, 2C19), kan administrering av propranolol med legemidler som metaboliseres av eller påvirker aktiviteten (induksjon eller hemming) av en eller flere av disse veiene føre til klinisk relevante legemiddelinteraksjoner (SE FORHOLDSREGLER: LEGEMIDDELINTERAKSJONER ).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Ingen interaksjon ble observert med omeprazol.

Induktorer Av Hepatisk Legemiddelmetabolisme

blodnivåer av propranolol kan reduseres ved administrering av propranolol sammen med induktorer som rifampicin og etanol. Sigarettrøyking induserer også hepatisk metabolisme og har vist seg å øke opptil 100% clearance av propranolol, noe som resulterer i reduserte plasmakonsentrasjoner.

Kardiovaskulære Legemidler

Antiarytmika

AUC for propafenon økes med mer enn 200% ved samtidig administrering av propranolol.metabolismen av propranolol reduseres ved samtidig administrering av kinidin, noe som fører til en 2 til 3 ganger økt blodkonsentrasjon og større betablokade.

metabolismen av lidokain hemmes ved samtidig administrering av propranolol, noe som resulterer i en økning i lidokainkonsentrasjonen på 25%.

Kalsiumkanalblokkere

gjennomsnittlig Cmax og AUC for propranolol økes henholdsvis med 50% og 30% ved samtidig administrering av nisoldipin og med 80% og 47% ved samtidig administrering av nikardipin.

middelverdiene For Cmax OG AUC for nifedipin økes med henholdsvis 64% og 79% ved samtidig administrering av propranolol.

Propranolol påvirker ikke farmakokinetikken til verapamil og norverapamil. Verapamil påvirker ikke farmakokinetikken til propranolol.

Ikke-Kardiovaskulære Legemidler

Migrene

Administrasjon av zolmitriptan eller rizatriptan med propranolol resulterte i økte konsentrasjoner av zolmitriptan (AUC økte med 56% Og Cmax med 37%) eller rizatriptan (AUC og Cmax økte med henholdsvis 67% og 75%).

Teofyllin

Samtidig administrering av teofyllin med propranolol reduserer teofyllinclearance med 33% til 52%.

Benzodiazepiner

Propranolol kan hemme metabolismen av diazepam, noe som resulterer i økte konsentrasjoner av diazepam og dets metabolitter. Diazepam endrer ikke farmakokinetikken til propranolol.farmakokinetikken til oksazepam, triazolam, lorazepam og alprazolam påvirkes ikke av samtidig administrering av propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Samtidig administrering med aluminiumhydroksidgel (1200 mg) resulterte i en 50% reduksjon i propranololkonsentrasjonen.

Samtidig administrering av metoklopramid og propranolol hadde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til propranolol.

Lipidsenkende Legemidler

Samtidig administrering av cholesteramin eller kolestipol med propranolol resulterte i opptil 50% reduksjon i propranololkonsentrasjoner.

Samtidig administrering av propranolol med lovastatin eller pravastatin reduserte AUC for BEGGE med 20% til 25%, men endret ikke farmakodynamikken. Propranolol hadde ingen effekt på farmakokinetikken til fluvastatin.

Warfarin

Samtidig administrering av propranolol og warfarin har vist seg å øke biotilgjengeligheten av warfarin og øke protrombintiden.

Kliniske Studier

i en serie på 225 pasienter med supraventrikulær (n=145), ventrikulær (n=69) eller begge (n=11) arytmier som var resistente mot digitalis, ble intravenøs propranololhydroklorid administrert i enkeltdoser, gjennomsnittlig 1 til 5 mg. Omtrent en fjerdedel av pasientene med supraventrikulære arytmier (vanligvis de med sinus eller atrial takykardi) gikk tilbake til normal sinusrytme. Omtrent halvparten hadde symptomer bedret enten ved en reduksjon i ventrikulær hastighet eller en demping av frekvens eller alvorlighetsgrad av paroksysmale angrep.Omtrent halvparten av pasientene Med ventrikulære arytmier (vanligvis de med hyppig Pvc) gikk tilbake til normal sinusrytme eller responderte med en reduksjon i ventrikulær frekvens.Lignende funn ble sett i en serie på 25 Bantu-pasienter med atrieflimmer (n = 16), sinus takykardi (n=5) og multifokale ventrikulære ekstrasystoler (n=9).

i en annen serie hadde 7 av 8 pasienter med digitalisrelatert takyarytmi redusert ventrikulær hastighet etter intravenøs propranolol. Tilsvarende begrenset klinisk erfaring har vist at intravenøs propranolol vil redusere ventrikulær hastighet hos pasienter med Wolff-Parkinson-White syndrom eller med takykardi forbundet med tyrotoksikose.

oppstart av aktivitet er vanligvis innen fem minutter.