Articles

Uptravi

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Selexipag Er en oral prostacyklinreseptor (IP-reseptor) agonist som er strukturelt forskjellig fraprostacyklin. Seleksipag hydrolyseres av karboksylesterase 1 for å gi den aktive metabolitten, som er omtrent 37 ganger så potent som seleksipag. Seleksipag og den aktive metabolitten er selektivefor IP-reseptoren versus andre prostanoidreseptorer (EP1-4, DP, FP og TP).

Farmakodynamikk

Hjerteelektrofysiologi

ved maksimal tolerert dose på 1600 mikrogram to ganger daglig forlenger seleksipag Ikke Qtintervallet i klinisk relevant grad.

Blodplateaggregasjon

både seleksipag og dens aktive metabolitt forårsaket konsentrasjonsavhengig hemming av blodplateaggregasjonen in vitro med EN IC50 PÅ henholdsvis 5,5 µ og 0,21 µ. Ved klinisk relevante konsentrasjoner var det imidlertid ingen effekt på testparametere for blodplateaggregasjon som ble observert etter gjentatt administrering av seleksipag hos friske forsøkspersoner fra 400 mikrogram opp til 1800 mg to ganger daglig.

Pulmonal Hemodynamikk

En Klinisk fase 2-studie vurderte hemodynamiske variabler etter 17 ukers behandling hos pasienter Med PAH WHO Funksjonsklasse II-III og som samtidig fikk endotelinreseptorantagonister (Era) og/eller fosfodiesterase type 5 (PDE-5) – hemmere. Pasienter som titrerte seleksipag til en individuelt tolerert dose (200 mikrogram to ganger daglig opp til 800 mikrogram to ganger daglig) (N=33) oppnådde en statistisk signifikant gjennomsnittlig reduksjon i pulmonal vaskulær motstand på 30,3% (95% konfidensintervall -44,7%, -12,2%) og en økning i hjerteindeks(median behandlingseffekt) på 0,41 L/min/m2 (95% KI 0,10, 0,71) sammenlignet med placebo (N=10).

Legemiddelinteraksjon

i en studie med friske forsøkspersoner påvirket seleksipag (400 mikrogram to ganger daglig) ikke den farmakodynamiske effekten av warfarin på det internasjonale normaliserte forholdet.

Farmakokinetikk

farmakokinetikken til selexipag og dens aktive metabolitt er primært undersøkt hos sunnemner. Farmakokinetikken til seleksipag og den aktive metabolitten var doseproporsjonal opp til en enkeltdose på 800 mikrogram og multipledoser på opptil 1800 mikrogram to ganger daglig.

hos friske forsøkspersoner var interindividuell variabilitet i eksponering (område under kurven over et dosinginterval, AUC) ved steady state henholdsvis 43% og 39% for seleksipag og den aktive metabolitten. Intraindividuell variabilitet i eksponering var henholdsvis 24% og 19% for seleksipag og aktivmetabolitt.

Eksponering for seleksipag og den aktive metabolitten ved steady-state hos PAH-pasienter og healthysubjects var lik. Farmakokinetikken til seleksipag og den aktive metabolitten hos Pahpasienter ble ikke påvirket av alvorlighetsgraden av sykdommen og endret seg ikke med tiden.

både hos friske forsøkspersoner og PAH-pasienter, etter oral administrering, er eksponering ved steady-state for den aktive metabolitten omtrent 3 til 4 ganger seleksipag. Eksponering for aktivmetabolitt er omtrent 30% høyere etter oral administrering sammenlignet med den samme intravenøse dosen hos friske personer.

Absorpsjon

den absolutte biotilgjengeligheten av seleksipag er omtrent 49%. Ved oral administrering oppnås maksimale observerte plasmakonsentrasjoner av seleksipag og dets aktive metabolittinnen henholdsvis 1-3 timer og 3-4 timer.

i nærvær av mat ble absorpsjonen av seleksipag forlenget, noe som resulterte i en forsinket topeak-konsentrasjon (Tmax) og ~30% lavere maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax). Eksponeringen tilseleksipag og den aktive metabolitten (AUC) endret seg ikke signifikant i nærvær av mat.

Distribusjon

distribusjonsvolumet for seleksipag ved steady state er 11,7 L.

Seleksipag Og dets aktive metabolitt er i høy grad bundet til plasmaproteiner (omtrent 99% intotalt og i samme grad til albumin og alfa1-syreglykoprotein).

Metabolisme

Seleksipag hydrolyseres til den aktive metabolitten (fri karboksylsyre) i lever og tarm vedkarboksylesteraser. Oksidativ metabolisme, katalysert hovedsakelig AV CYP2C8 og I mindre grad AV CYP3A4, fører til dannelse av hydroksylerte og dealkylerte produkter. UGT1A3 ogugt2b7 er involvert i glukuronidering av den aktive metabolitten. Bortsett fra aktivmetabolitten, overstiger ingen av de sirkulerende metabolittene i humant plasma 3% av det totale legemiddelet.

Eliminasjon

Eliminasjon av seleksipag skjer hovedsakelig via metabolisme med en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 0,8-2,5 timer. Den terminale halveringstiden til den aktive metabolitten er 6,2-13,5 timer. Det er minimalakkumulering av den aktive metabolitten ved gjentatt administrasjon to ganger daglig, noe som tyder på at den effektive halveringstiden er i området 3-4 timer. Total clearance av selexipag er 17,9 L / time.

Utskillelse

i en studie med friske forsøkspersoner med radiomerket seleksipag ble ca. 93% av radioaktivt legemiddel eliminert i feces og kun 12% i urin. Verken selexipag eller dets aktive metabolittble funnet i urin.

Spesifikke Populasjoner

ingen klinisk relevante effekter av kjønn, rase, alder eller kroppsvekt på farmakokinetikken til seleksipag og dens aktive metabolitt er observert hos friske individer eller PAH-pasienter.

Alder

de farmakokinetiske variablene (Cmax og AUC) var lik hos voksne og eldre personer opp til 75 år. Det var ingen effekt av alder på farmakokinetikken til seleksipag og aktivmetabolitten hos PAH-pasienter.

Nedsatt Leverfunksjon

hos personer med lett (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-pugh klasse B) nedsatt leverfunksjon var eksponeringen for seleksipag 2 og 4 ganger høyere enn hos friske personer. Eksponering for seleksipags aktivmetabolitt forble nesten uendret hos forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon og ble doblet hos forsøkspersoner med moderat nedsatt leverfunksjon .

basert på farmakokinetisk modellering av data fra en studie med personer med nedsatt leverfunksjon, forventes eksponeringen for den aktive metabolitten ved steady state hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon(Child-Pugh klasse B) etter et regime en gang daglig å være lik det hos friske forsøkspersoner som mottar et regime to ganger daglig. Eksponeringen for seleksipag ved steady state hos disse pasientene under en gang daglig regime antas å være omtrent 2 ganger det som ses hos friske forsøkspersoner som mottar to ganger daglig regime.

Nedsatt Nyrefunksjon

en 40-70% økning i eksponering (maksimal plasmakonsentrasjon og areal under plasmakonsentrasjonstidskurven) for seleksipag og dens aktive metabolitt ble observert hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 15 mL/min/1,73 m2 og < 30 ml / min / 1,73 m2).

Legemiddelinteraksjonsstudier

In Vitro Studier

Seleksipag hydrolyseres til sin aktive metabolitt av karboksylesteraser. Selexipag og dets aktivmetabolitt gjennomgår begge oksidativ metabolisme hovedsakelig AV CYP2C8 og i mindre grad av cyp3a4. Glukuronideringen av den aktive metabolitten katalyseres AV UGT1A3 OG UGT2B7.Seleksipag og den aktive metabolitten er substrater FOR OATP1B1 og OATP1B3. Seleksipag er asubstrat Av P-gp, og den aktive metabolitten er et substrat for transportøren av brystkreftresistanseprotein (BCRP).

Seleksipag og dets aktive metabolitt hemmer eller induserer ikke cytokrom P450-enzymer og transporterer proteiner ved klinisk relevante konsentrasjoner.

effekten av moderate cyp2c8-hemmere på eksponeringen for seleksipag eller dets aktive metabolitthar ikke blitt studert. Samtidig administrering med moderate cyp2c8-hemmere kan resultere i en signifikant økning i eksponering for seleksipag og dets aktive metabolitt.

resultatene fra in vivo interaksjonsstudier er presentert I Figur 1 og 2.

Figur 1: Effekt Av Andre Legemidler på UPTRAVI og Dets Aktive Metabolitt

Effekt Av Andre Legemidler på UPTRAVI og Dets Aktive Metabolitt - Illustrasjon

*ERA-og pde-5-hemmerdata FRA GRIPHON.



EFFEKT AV UPTRAVI På Andre Legemidler - Illustrasjon

kliniske studier

pulmonal arteriell hypertensjon

effekten av seleksipag på progresjon av pah ble vist i en multisenter, dobbeltblind,placebokontrollert, parallellgruppe, hendelsesdrevet studie (griphon) hos 1156 pasienter med symptomatisk (who funksjonsklasse i , Ii , III OG iv ) Pah. Pasientene ble randomisert til enten placebo (N = 582) eller UPTRAVI (N = 574). Dosen ble økt i ukentlige intervaller med trinn på 200 mcg to ganger daglig til den høyeste tolererte dosen opp til 1600 mcg to ganger daglig.

det primære studieendepunktet var tiden til første forekomst frem til behandlingsslutt: a) død, b)sykehusinnleggelse FOR PAH, c) PAH forverring som resulterte i behov for lungetransplantasjon, eller balloonatrialseptostomi, d) initiering av parenteral prostanoidbehandling eller kronisk oksygenbehandling, eller e)annen sykdomsprogresjon basert på en 15% reduksjon FRA baseline I 6MWD pluss forverring av funksjonsklasse eller behov for ytterligere PAH-spesifikk behandling.

gjennomsnittsalderen var 48 år, de fleste pasientene var hvite (65%) og kvinner (80%). Nesten alle pasientene var I Who Funksjonsklasse II OG III ved baseline.Idiopatisk ELLER arvelig PAH var den vanligste etiologien i studiepopulasjonen (58%)etterfulgt AV PAH assosiert med bindevevssykdom (29%), PAH assosiert med medfødt hjertesykdom med reparerte shunter (10%), legemidler og toksiner (2%) og HIV (1%).

ved baseline ble de fleste inkluderte pasientene (80%) behandlet med en stabil dose anendotelinreseptorantagonist (15%), EN PDE – 5-hemmer (32%) eller begge (33%).

Pasienter på selexipag oppnådde doser innenfor følgende grupper: 200-400 mikrogram (23%), 600-1000 mg (31%) og 1200-1600 mikrogram (43%).

BEHANDLING MED UPTRAVI resulterte i en 40% reduksjon (99% KI: 22 til 54%; tosidig log-rankp-verdi < 0,0001) av forekomsten av primære endepunkthendelser sammenlignet med placebo (Tabell 2; Figur 3). DEN gunstige effekten AV UPTRAVI skyldtes hovedsakelig reduksjon av inhospitalisering for PAH og reduksjon av andre sykdomsprogresjonshendelser (Tabell 2). Den observerte fordelen MED UPTRAVI var lik uavhengig av dosen som ble oppnådd når pasientene ble satt opp mot den høyeste tolererte dosen .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON


Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event in GRIPHON - Illustration

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

UPTRAVI
N=574
Placebo
N=582
Hazard Ratio
(99% CI)
p-value
n % n %
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events 155 27.0 242 41.6 0.60 <0.0001
As first event:
  • Hospitalization for PAH
78 13.6 109 18.7
  • Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)
38 6.6 100 17.2
  • Death
28 4.9 18 3.1
  • Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy
10 1.7 13 2.2
  • pah forverring som resulterer i behov for lungetransplantasjon eller ballong atrial septostomi
0,2 0,3

det er ikke kjent om det overskytende antall dødsfall i seleksipag-gruppen er narkotikarelatert fordi det var så få dødsfall og ubalansen ble ikke observert før 18 måneder inn i griphon.

Tallene 4A, B og C viser tid til første hendelsesanalyser for primære endepunktskomponenter ved sykehusinnleggelse for PAH (A), annen sykdomsprogresjon (B) og død—C)-alle sensurert 7 dager etter en primær endepunkthendelse (fordi mange pasienter på placebo gikk over til open-labelUPTRAVI på dette tidspunktet).

Figur 4 A Sykehusinnleggelse FOR PAH som Det Første Endepunktet I GRIPHON



Sykehusinnleggelse FOR PAH som Det Første Endepunktet i GRIPHON - Illustrasjon

figur 4b sykdomsprogresjon som Det Første Endepunktet i griphon


sykdomsprogresjon som det første endepunktet I griphon - ILLUSTRASJON

figur 4c død som det første endepunktet i griphon


Død Som Det Første Endepunktet i GRIPHON - Illustrasjon

behandlingseffekten AV UPTRAVI ved tid til første primære hendelse var konsistent uavhengig av bakgrunn PAH-behandling (dvs.i kombinasjon med EN ERA, PDE-5I, begge eller uten bakgrunnsterapi) (Figur 5).

Figur 5 Undergruppeanalyser av Det Primære Endepunktet I GRIPHON


Undergruppeanalyser Av Det Primære Endepunktet i GRIPHON - Illustrasjon

Merk: Rasegruppen «Annet» vises ikke i analysen, da befolkningen er mindre enn 30. EU = Antall UPTRAVI-pasienter med hendelser, NU = ANTALL pasienter randomisert TIL UPTRAVI, EP = Antall Placebo-pasienter med hendelser, NP = Antall pasienter randomisert Til Placebo, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidensintervall, størrelsen på kvadratene representerer antall pasienter i undergruppen.

Merk: figuren over presenterer effekter i ulike undergrupper som alle er baseline egenskaper og alle ble forhåndsdefinert. De 99% konfidensgrensene som vises, tar ikke hensyn til hvor mange sammenligninger som ble gjort, og reflekterer heller ikke effekten av en bestemt faktor etter justering for alle andre faktorer. Tilsynelatende homogenitet eller heterogenitet mellom grupper bør ikke overdolkes.

6-Minutters Gange Avstand (6MWD)

Treningskapasitet ble evaluert som et sekundært endepunkt. Median absolutt endring fra baselinetil uke 26 i 6mwd målt ved trough (dvs. ca. 12 timer etter dosering) var +4 metersmed UPTRAVI og -9 meter i placebogruppen. Dette resulterte i en placebokorrigert mediantbehandlingseffekt på 12 meter (99% KI: 1, 24 meter;tosidig p = 0,005).