Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-Antagonister, vanlige, ATC-kode: C09CA03

Virkningsmekanisme

Valsartan Er en oralt aktiv, potent og spesifikk angiotensin II (Ang II) reseptorantagonist. Det virker selektivt på at1-reseptorsubtypen, som er ansvarlig for de kjente handlingene til angiotensin II.

økte plasmanivåer Av Ang II etter at1-reseptorblokade med valsartan kan stimulere den ublokkerte AT2-reseptoren, som ser ut til å motvirke effekten AV AT1-reseptoren.

Valsartan utviser ingen partiell agonistaktivitet ved AT1-reseptoren og har mye (ca. 20 000 ganger) større affinitet for AT1-reseptoren enn FOR AT2-reseptoren. Valsartan er ikke kjent for å binde seg til eller blokkere andre hormonreseptorer eller ionekanaler som er kjent for å være viktige for kardiovaskulær regulering.

Valsartan hemmer IKKE ACE (også kjent som kininase II) som omdanner Ang i TIL Ang II og nedbryter bradykinin. Siden DET ikke er noen effekt på ACE og ingen potensering av bradykinin Eller substans P, er det lite sannsynlig at angiotensin II-antagonister er forbundet med hoste. I kliniske studier hvor valsartan ble sammenlignet med EN ACE-hemmer, var forekomsten av tørrhoste signifikant (P<0,05) mindre hos pasienter behandlet med valsartan enn hos PASIENTER behandlet med EN ACE-hemmer (henholdsvis 2,6% versus 7,9%). I en klinisk studie av pasienter med en historie med tørr hoste under BEHANDLING MED ACE-hemmere, opplevde 19,5% av forsøkspersonene som fikk valsartan og 19,0% av de som fikk et tiaziddiuretikum hoste sammenlignet med 68,5% av de som ble behandlet MED EN ACE-hemmer (P < 0,05).

Klinisk effekt og sikkerhet

nylig myokardinfarkt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

valsartan in Akutt myokardinfarkt studien (VALIANT) var en randomisert, kontrollert, multinasjonal, dobbeltblind studie med 14 703 pasienter med akutt myokardinfarkt og tegn, symptomer eller radiologiske tegn på kongestiv hjertesvikt og / eller tegn på systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel (manifestert som en ejeksjonsfraksjon ≤40% ved radionuklid ventrikulografi eller ≤35% ved ekkokardiografi eller ventrikulær kontrast angiografi). Pasientene ble randomisert innen 12 timer til 10 dager etter utbruddet av myokardinfarktsymptomer til valsartan, kaptopril eller kombinasjonen av begge. Gjennomsnittlig behandlingsvarighet var to år. Det primære endepunktet var tid til mortalitet uansett årsak.

Valsartan var like effektivt som kaptopril for å redusere mortalitet av alle årsaker etter hjerteinfarkt. Mortalitet av alle årsaker var lik i valsartan (19,9%), kaptopril (19,5%) og valsartan + kaptopril (19,3%) gruppene. Kombinering av valsartan med kaptopril ga ikke ytterligere fordeler sammenlignet med kaptopril alene. Det var ingen forskjell mellom valsartan og kaptopril i mortalitet uansett årsak basert på alder, kjønn, rase, baseline behandling eller underliggende sykdom. Valsartan var også effektiv for å forlenge tiden til og redusere kardiovaskulær dødelighet, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, tilbakevendende myokardinfarkt, gjenopplivet hjertestans og ikke-dødelig slag (sekundært sammensatt endepunkt).

sikkerhetsprofilen til valsartan var i samsvar med det kliniske forløpet til pasienter behandlet i postmyokardinfarkt. Når det gjelder nyrefunksjon, ble det observert dobling av serumkreatinin hos 4,2% av valsartanbehandlede pasienter, 4,8% av valsartan + kaptoprilbehandlede pasienter og 3,4% av kaptoprilbehandlede pasienter. Seponering på grunn av ulike typer nedsatt nyrefunksjon forekom hos 1,1% av pasientene behandlet med valsartan, 1,3% hos pasienter behandlet med valsartan + kaptopril og 0,8% hos pasienter behandlet med kaptopril. En vurdering av nyrefunksjon bør inkluderes i evalueringen av pasientens post-hjerteinfarkt.

det var ingen forskjell i mortalitet uansett årsak, kardiovaskulær mortalitet eller morbiditet når betablokkere ble gitt sammen med kombinasjonen valsartan + kaptopril, valsartan alene eller kaptopril alene. Uavhengig av behandling var dødeligheten lavere i gruppen av pasienter behandlet med en betablokker, noe som tyder på at den kjente betablokkerfordelen i denne populasjonen ble opprettholdt i denne studien.

Hjertesvikt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Val-HeFT var en randomisert, kontrollert, multinasjonal klinisk studie med valsartan sammenlignet med placebo på morbiditet og mortalitet hos 5010 NYHA KLASSE II (62%), III (36%) OG IV (2%) hjertesviktpasienter som fikk vanlig BEHANDLING MED LVEF <40% og indre diastolisk diameter i venstre ventrikkel (lvidd) >2,9 Cm/M2. Behandling ved Baseline inkluderte ACE-hemmere (93%), diuretika (86%), digoksin (67%) og betablokkere (36%). Gjennomsnittlig oppfølgingstid var nesten to år. Gjennomsnittlig daglig dose Av Valsartan I Val-HeFT var 254 mg. Studien hadde to primære endepunkter: mortalitet av alle årsaker (tid til død) og sammensatt mortalitet og morbiditet av hjertesvikt (tid til første morbid hendelse) definert som død, plutselig død med gjenopplivning, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, eller administrering av intravenøse inotrope eller vasodilatormidler i fire timer eller mer uten sykehusinnleggelse.

mortalitet Av alle årsaker var lik (p=NS) i valsartan-gruppene (19,7%) og placebo-gruppene (19,4%). Den primære fordelen var 27,5% (95% KI: 17 til 37%) reduksjon i risiko for tid til første sykehusinnleggelse av hjertesvikt (13,9% vs. 18,5%). Resultater som synes å favorisere placebo (sammensatt mortalitet og morbiditet var 21,9% i placebo vs. 25,4% i valsartangruppen) ble observert hos de pasientene som fikk trippelkombinasjonen ACE-hemmer, betablokker og valsartan.

i en undergruppe av pasienter som ikke fikk EN ACE-hemmer (n=366) var morbiditetsfordelene størst. I denne undergruppen var mortaliteten av alle årsaker signifikant redusert med valsartan sammenlignet med placebo med 33% (95% KI: 6% til 58%) (17,3% valsartan vs. 27.1% placebo) og sammensatt mortalitet og morbiditetsrisiko ble signifikant redusert med 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

hos pasienter som fikk EN ACE-hemmer uten betablokker, var mortaliteten av alle årsaker lik (p=NS) i valsartan-gruppene (21,8%) og placebo-gruppene (22,5%). Sammensatt mortalitet og morbiditetsrisiko ble signifikant redusert med 18,3% (95% KI: 8% til 28%) med valsartan sammenlignet med placebo (31,0% vs. 36,3%).

i Den totale val-HeFT-populasjonen viste valsartanbehandlede pasienter signifikant forbedring I NYHA-klassen og tegn og symptomer på hjertesvikt, inkludert dyspnø, fatigue, ødem og rales sammenlignet med placebo. Pasienter behandlet med valsartan hadde en bedre livskvalitet, som vist ved Endring I Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score fra baseline ved endepunkt enn placebo. Ejeksjonsfraksjon hos valsartanbehandlede pasienter var signifikant økt og LVIDD signifikant redusert fra baseline ved endepunkt sammenlignet med placebo.

Hypertensjon (kun 80 mg, 160 mg og 320 mg)

Administrering Av Valsartan til pasienter med hypertensjon resulterer i reduksjon av blodtrykket uten å påvirke pulsfrekvensen.

hos de fleste pasienter, etter administrering av en enkelt oral dose, oppstår antihypertensiv aktivitet innen 2 timer, og toppreduksjonen av blodtrykket oppnås innen 4-6 timer. Den antihypertensive effekten vedvarer over 24 timer etter dosering. Ved gjentatt dosering er den antihypertensive effekten vesentlig tilstede innen 2 uker, og maksimal effekt oppnås innen 4 uker og vedvarer under langtidsbehandling. Kombinert med hydroklortiazid oppnås en signifikant ytterligere reduksjon i blodtrykket.

Brå seponering Av Valsartan har ikke vært forbundet med rebound hypertensjon eller andre kliniske bivirkninger.

hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri er valsartan vist å redusere urinutskillelsen av albumin. Marval-studien (Reduksjon Av Mikroalbuminuri med Valsartan) vurderte reduksjonen i urinutskillelse av albumin (UAE) med valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipin (5-10 mg/od) hos 332 pasienter med type 2 diabetes (gjennomsnittsalder: 58 år; 265 menn) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 µ/min; amlodipin: 55,4 µ/min), normalt eller høyt blodtrykk og med bevart nyrefunksjon (kreatinin i blod <120 µ). VED 24 uker ble UAE redusert (p<0,001) med 42% (-24,2 µ/min; 95% KI: -40,4 til -19,1) med valsartan og omtrent 3% (-1.7 µ/ min; 95% KI: -5,6 til 14,9) med amlodipin til tross for tilsvarende blodtrykksreduksjon i begge gruppene.

studien Med Diovan Reduksjon Av Proteinuri (DROP) undersøkte videre effekten av valsartan i REDUKSJON AV UAE hos 391 hypertensive pasienter (BP=150/88 mmHg) med type 2 diabetes, albuminuri gjennomsnitt=102 µ / min; 20-700@g/min) og bevart nyrefunksjon (gjennomsnittlig serumkreatinin = 80 µ/l). Pasientene ble randomisert til en av 3 doser valsartan (160, 320 og 640 mg / od) og behandlet i 30 uker. Formålet med studien var å bestemme den optimale dosen av valsartan for å redusere UAE hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes. Etter 30 uker ble den prosentvise endringen i UAE signifikant redusert med 36% fra baseline med valsartan 160 mg (95% KI: 22 til 47%) og med 44% med valsartan 320 mg (95% KI: 31 til 54%). Det ble konkludert med at 160-320 mg valsartan ga klinisk relevante reduksjoner i UAE hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes.To store randomiserte, kontrollerte studier (ONTARGET (Pågående Telmisartan Alene Og i kombinasjon Med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøkt bruken av kombinasjonen AV EN ACE-hemmer og en angiotensin II reseptorblokker.ONTARGET VAR en studie utført på pasienter med tidligere kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, eller type 2 diabetes mellitus ledsaget av tegn på endorganskade. VA NEPHRON-D var en studie hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

disse studiene har ikke vist noen signifikant gunstig effekt på nyre-og/eller kardiovaskulære utfall og mortalitet, mens det ble observert økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Gitt de tilsvarende farmakodynamiske egenskapene, er disse resultatene også relevante for ANDRE ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere.ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Studie Ved Type 2 Diabetes Ved Bruk Av Kardiovaskulære Og Nyresykdomsendepunkter) var en studie designet for å teste fordelene ved å legge aliskiren til en standardbehandling av EN ACE-hemmer eller en angiotensin II reseptorblokker hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom eller begge deler. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av økt risiko for uønskede utfall. Kardiovaskulær død og slag var både numerisk hyppigere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger av interesse (hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen.

Pediatrisk populasjon

Hypertensjon

den antihypertensive effekten av valsartan er evaluert i fire randomiserte, dobbeltblinde kliniske studier med 561 pediatriske pasienter fra 6 til under 18 år og 165 pediatriske pasienter fra 1 til 6 år. Nyre-og urinveislidelser og fedme var de vanligste underliggende medisinske tilstandene som potensielt bidro til hypertensjon hos barna som deltok i disse studiene.

Klinisk erfaring hos barn ved eller over 6 år

i en klinisk studie med 261 hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 til 16 år, fikk pasienter som veide<35 kg 10, 40 eller 80 mg valsartan tabletter daglig (lave, middels og høye doser), og pasienter som veide 35 kg fikk 20, 80 og 160 mg valsartan tabletter daglig (lav middels og høye doser). Ved slutten av 2 uker reduserte valsartan både systolisk og diastolisk blodtrykk på en doseavhengig måte. Totalt sett reduserte de tre dosenivåene av valsartan (lavt, middels og høyt) signifikant systolisk blodtrykk med henholdsvis 8, 10, 12 mm Hg fra baseline. Pasientene ble randomisert på nytt til enten å fortsette å få samme dose valsartan eller byttet til placebo. Hos pasienter som fortsatte å få middels og høye doser valsartan, var systolisk blodtrykk ved trough -4 og -7 mm Hg lavere enn pasienter som fikk placebobehandling. Hos pasienter som fikk den lave dosen med valsartan, var det systoliske blodtrykket ved trough lik det hos pasienter som fikk placebobehandlingen. Totalt sett var den doseavhengige antihypertensive effekten av valsartan konsistent på tvers av alle demografiske undergrupper.

i den andre kliniske studien med 300 hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 til under 18 år, ble kvalifiserte pasienter randomisert til å få valsartan eller enalapril tabletter i 12 uker. Barn som veide mellom ≥18 kg og <35 kg fikk valsartan 80 mg eller enalapril 10 mg; de mellom ≥35 kg og < 80 kg fikk valsartan 160 mg eller enalapril 20 mg; de ≥80 kg fikk valsartan 320 mg eller enalapril 40 mg. Reduksjoner i systolisk blodtrykk var sammenlignbare hos pasienter som fikk valsartan (15 mmHg) og enalapril (14 mm Hg) (non-inferiority p-verdi <0,0001). Konsistente resultater ble observert for diastolisk blodtrykk med reduksjoner på henholdsvis 9,1 mmHg og 8,5 mmHg med valsartan og enalapril.

i en tredje, åpen klinisk studie med 150 pediatriske hypertensive pasienter i alderen 6 til 17 år, fikk kvalifiserte pasienter (systolisk BP ≥95.persentil for alder, kjønn og høyde) valsartan i 18 måneder for å evaluere sikkerhet og toleranse. Av de 150 pasientene som deltok i denne studien, fikk 41 pasienter samtidig antihypertensiv medisinering. Pasientene ble dosert basert på vektkategorier for start-og vedlikeholdsdoser. Pasienter som veide ≥18 til < 35 kg, ≥35 til < 80 kg og ≥ 80 til < 160 kg fikk 40 mg, 80 mg og 160 mg og dosene ble titrert til 80 mg, 160 mg og henholdsvis 320 mg etter en uke. Halvparten av de inkluderte pasientene (50,0%, n=75) hadde CKD med 29,3% (44) av pasientene som hadde CKD Stadium 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1, 73m2) Eller Stadium 3 (GFR 30-59 mL/min/1, 73m2). Gjennomsnittlig reduksjon i systolisk blodtrykk var 14,9 mmHg hos alle pasienter (baseline 133,5 mmHg), 18,4 mmHg hos pasienter med CKD (baseline 131,9 mmHg) og 11.5 mmHg hos pasienter uten CKD (baseline 135,1 mmHg). Andelen pasienter som oppnådde TOTAL BP-kontroll (både systolisk og diastolisk BP <95.persentil) var noe høyere i CKD-gruppen (79,5%) sammenlignet med ikke-CKD-gruppen (72,2%).

Klinisk erfaring hos barn under 6 år

Tre kliniske studier ble utført hos 291 pasienter i alderen 1 til 5 år. Ingen barn under 1 år ble inkludert i disse studiene.

i den første studien med 90 pasienter kunne ikke doserespons påvises, men i den andre studien med 75 pasienter var høyere doser valsartan forbundet med større blodtrykksreduksjoner.

den tredje studien var en 6 ukers randomisert dobbeltblind studie for å evaluere doseresponsen av valsartan hos 126 barn i alderen 1 til 5 år med hypertensjon, med eller uten CKD randomisert til enten 0,25 mg/kg eller 4 mg / kg kroppsvekt. Ved endepunktet var reduksjonen I gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (MSBP)/ Gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk (MDBP) med valsartan 4,0 mg/kg sammenlignet med valsartan 0.25 mg/kg var henholdsvis 8,5/6,8 mmHg og 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p <0,0001). TILSVARENDE viste CKD-undergruppen også reduksjoner I MSBP / MDBP med valsartan 4,0 mg/kg sammenlignet med 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2/ +1,3 mmHg).

Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier Med Valsartan i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved hjertesvikt og hjertesvikt etter nylig hjerteinfarkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.