waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek “voorzorgsmaatregelen”

voorzorgsmaatregelen

embryofoetale toxiciteit

OPSUMIT kan foetale schade veroorzaken bij toediening tijdens de zwangerschap en is gecontra-indiceerd voor gebruik bij zwangere vrouwen. Sluit zwangerschap voor aanvang van de behandeling uit, verzeker het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden en laat maandelijkse zwangerschapstesten uitvoeren .

OPSUMIT is beschikbaar voor vrouwen via het OPSUMIT REMS-programma, een beperkt distributieprogramma .

OPSUMIT Rems programma

voor alle vrouwelijke dieren is OPSUMIT alleen beschikbaar via een beperkt programma genaamd het OPSUMIT REMS programma, vanwege het risico op embryofoetale toxiciteit .

belangrijke vereisten van het OPSUMIT Rems-programma zijn onder meer:

• voorschrijvers moeten gecertificeerd zijn met het programma door zich in te schrijven en een opleiding te voltooien.
• alle vrouwen, ongeacht hun voortplantingsvermogen, moeten zich inschrijven voor het OPSUMIT Rems-programma voordat met OPSUMIT wordt begonnen. Mannelijke patiënten zijn niet opgenomen in de REMS.
• vrouwen met een voortplantingspotentieel moeten voldoen aan de vereisten voor zwangerschapstesten en anticonceptie .
• apotheken moeten met het programma gecertificeerd zijn en mogen alleen worden afgegeven aan patiënten die bevoegd zijn om OPSUMIT te krijgen.

nadere informatie is beschikbaar op www.OPSUMITREMS.com of 1-866-228-3546. Informatie over Opsumit gecertificeerde apotheken of groothandelaars is beschikbaar via Actelion Pathways op 1-866-228-3546.

hepatotoxiciteit

Era ‘ s hebben verhoogde aminotransferasen, hepatotoxiciteit en leverfalen veroorzaakt. De incidentie van verhoogde aminotransferasen in het onderzoek naar Opsumit bij PAH is weergegeven in Tabel 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

in de placebogecontroleerde studie met OPSUMIT waren stopzettingen voor hepatische bijwerkingen 3,3% in de OPSUMIT 10 mg groep Versus 1,6% voor placebo.

Leverenzymtesten uitvoeren voorafgaand aan de start van OPSUMIT en herhalen tijdens de behandeling indien klinisch geïndiceerd .

patiënten adviseren symptomen te melden die duiden op leverbeschadiging (misselijkheid, braken, pijn in het rechterbovenkwadrant, vermoeidheid, anorexie, geelzucht, donkere urine, koorts of jeuk). Als klinisch relevante verhogingen van aminotransferase optreden, of als verhogingen gepaard gaan met een verhoging van bilirubine >2 x ULN, of door klinische symptomen van hepatotoxiciteit, stop dan met OPSUMIT. Overweeg opnieuw te starten met OPSUMIT wanneer de leverenzymen normaliseren bij patiënten die geen klinische symptomen van hepatotoxiciteit hebben ervaren.

vochtretentie

perifeer oedeem en vochtretentie zijn bekende klinische gevolgen van PAH en bekende effecten van Era ‘ s. In de placebogecontroleerde studie van Opsumit bij PAH was de incidentie van oedeem 21.9% in de OPSUMIT 10 mg groep en 20,5% in de placebogroep.

patiënten met onderliggende linkerventrikeldisfunctie kunnen een bijzonder risico lopen op het ontwikkelen van significante vochtretentie na aanvang van de ERA-behandeling. In een kleine studie met OPSUMIT bij patiënten met pulmonale hypertensie vanwege linkerventrikeldisfunctie ontwikkelden meer patiënten in de OPSUMIT-groep significante vochtretentie en ondergingen meer ziekenhuisopnames vanwege verergerd hartfalen in vergelijking met patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo. Postmarketing gevallen van oedeem en vochtretentie die optraden binnen weken na het starten van OPSUMIT, sommige waarvoor interventie met een diureticum of ziekenhuisopname nodig was voor gedecompenseerd hartfalen, zijn gemeld .

Controleer op tekenen van vochtretentie na het starten van OPSUMIT. Als zich klinisch significante vochtretentie ontwikkelt, evalueer dan de patiënt om de oorzaak te bepalen, zoals OPSUMIT of onderliggend hartfalen, en de mogelijke noodzaak om met OPSUMIT te stoppen.

hemoglobine afname

dalingen in hemoglobineconcentratie en hematocriet zijn opgetreden na toediening van andere Era ‘ s en werden waargenomen in klinische onderzoeken met OPSUMIT. Deze dalingen traden vroeg op en stabiliseerden zich daarna. In de placebogecontroleerde studie met Opsumit bij PAH veroorzaakte OPSUMIT 10 mg een gemiddelde afname van hemoglobine van ongeveer 1,0 g/dL ten opzichte van de uitgangswaarde tot maximaal 18 maanden in vergelijking met geen verandering in de placebogroep. Een afname in hemoglobine tot onder 10,0 g/dL werd gemeld bij 8,7% van de OPSUMIT 10 mg groep en bij 3,4% van de placebogroep. Afname van hemoglobine vereist zelden transfusie. Het starten van OPSUMIT wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige anemie. Meet hemoglobine vóór aanvang van de behandeling en herhaal deze gedurende de behandeling op klinische indicatie .

pulmonaal oedeem met pulmonale Veno-occlusieve ziekte (PVOD)

indien tekenen van pulmonaal oedeem optreden, overweeg dan de mogelijkheid van geassocieerd PVOD. Indien bevestigd, stop dan met OPSUMIT.

verlaagd aantal zaadcellen

OPSUMIT kan, net als andere tijdperken, een nadelig effect hebben op de spermatogenese. Adviseer mannen over mogelijke effecten op de vruchtbaarheid .

Patiëntbegeleiding informatie

adviseer de patiënt om FDA-goedgekeurde patiëntetikettering (medicatiegids) te lezen.

embryofoetale toxiciteit

vrouwelijke patiënten met reproductiepotentieel adviseren over de noodzaak om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling met OPSUMIT en gedurende één maand na het staken van de behandeling. Vrouwen met een voortplantingspotentieel moeten maandelijkse zwangerschapstesten ondergaan en moeten betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van OPSUMIT en gedurende één maand na het stoppen met OPSUMIT .

OPSUMIT Rems programma

voor vrouwelijke patiënten is OPSUMIT alleen beschikbaar via een beperkt programma genaamd het OPSUMIT REMS programma . Mannelijke patiënten zijn niet opgenomen in de OPSUMIT REMS.

patiënten kunnen kiezen voor één zeer effectieve vorm van anticonceptie (spiraaltjes, implantaten of tubale sterilisatie) of een combinatie van methoden (hormoonmethode met een barrièremethode of twee barrièremethoden).

patiënten dienen geïnstrueerd te worden contact op te nemen met hun arts als zij vermoeden dat zij zwanger kunnen zijn. Patiënten moeten zo nodig aanvullend anticonceptieadvies inwinnen bij een gynaecoloog of soortgelijke deskundige.

informeer vrouwelijke patiënten (en hun voogden, indien van toepassing) over de volgende opmerkelijke vereisten.

• vrouwelijke patiënten moeten een inschrijfformulier ondertekenen.
• vrouwelijke patiënten met reproductievermogen moeten voldoen aan de vereisten voor zwangerschapstesten en anticonceptie .

voorlichting en advies aan vruchtbare vrouwen over het gebruik van noodanticonceptie in het geval van onbeschermde seks of falen van de anticonceptie.

prepuberale vrouwen adviseren om elke verandering in hun reproductieve status onmiddellijk aan herprescriber te melden.

bekijk de medicatiegids en het Rems-voorlichtingsmateriaal voor vrouwelijke patiënten.

borstvoeding

vrouwen adviseren geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met OPSUMIT .

hepatotoxiciteit

sommige leden van deze farmacologische klasse zijn hepatotoxisch. Informeer patiënten over tekenen vanhepatotoxiciteit. Patiënten adviseren dat ze contact moeten opnemen met hun arts als ze onverklaardnausea, braken, pijn in het rechterbovenkwadrant, vermoeidheid, anorexia, geelzucht, donkere urine, koorts, oritching hebben.

vochtretentie

informeer patiënten over tekenen van vochtretentie. Patiënten adviseren contact op te nemen met hun arts als ze een ongebruikelijke gewichtstoename of zwelling van de enkels of benen hebben.

toediening

patiënten dient te worden geadviseerd de tabletten niet te splitsen, fijn te maken of te kauwen.

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

Carcinogeniteitsstudies van 2 jaar brachten geen carcinogeen potentieel aan het licht bij blootstellingen die 75 maal en 140 maal hoger waren dan de blootstelling bij de mens (gebaseerd op de AUC) bij mannelijke en vrouwelijke muizen, respectievelijk 8,3-en 42-maal bij mannelijke en vrouwelijke ratten.

mutagenese

Macitentan was niet genotoxisch in een standaardreeks van in-vitro-en in-vivo-tests, waaronder een bacteriële reverse-mutatietest, een test voor genmutaties in muislymfoomcellen, een chromosoomaberratietest in humane lymfocyten en een in-vivo-micronucleustest bij ratten.

verminderde vruchtbaarheid

behandeling van juveniele ratten vanaf DAG 4 na de geboorte tot dag 114 leidde tot een verminderde gewichtstoename en atrofie van de testiculaire tubulaire atrofie bij blootstellingen die 7 maal hoger waren dan die bij de mens. De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed.

reversibele tubulaire dilatatie van de testikels werd waargenomen in chronische toxiciteitsstudies bij blootstellingen hoger dan 7 maal en 23 maal de menselijke blootstelling bij respectievelijk ratten en honden. Na 2 jaar behandeling werd tubulaire atrofie waargenomen bij ratten bij een 4-voudige blootstelling bij de mens. Macitentan had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij blootstellingen variërend van respectievelijk 19 tot 44 maal de menselijke blootstelling, en had geen effect op het aantal, de motiliteit en de morfologie van sperma bij mannelijke ratten. Er werden geen testiculaire bevindingen waargenomen bij muizen na behandeling tot 2 jaar.

gebruik in specifieke populaties

zwangerschap

Risicosamenvatting

Op basis van gegevens uit reproductiestudies bij dieren kan OPSUMIT embryofoetale toxiciteit veroorzaken, inclusief geboorteafwijkingen en foetaal overlijden, indien toegediend aan een zwangere vrouw en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Er zijn risico ‘ s voor de moeder en de foetus geassocieerd met pulmonale arteriële hypertensie tijdens de zwangerschap (zie klinische overwegingen). Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van OPSUMIT bij zwangere vrouwen. Macitentan was teratogeen bij konijnen en ratten bij alle geteste doses. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, adviseer de patiënt over het risico voor een foetus .

het geschatte achtergrondrisico op ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico van geboorteafwijking, verlies, of andere ongunstige resultaten. In de algemene bevolking van de V. S., is het geschatte achtergrondrisico van belangrijke geboortetekorten en miskraam in klinisch erkende zwangerschappen 2-4% en 15-20%, respectievelijk.

klinische overwegingen

ziektegerelateerd maternaal of embryo/foetaal risico

bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie wordt zwangerschap geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit van moeder en foetus, waaronder spontane abortus, intra-uteriene groeibeperking en vroegtijdige bevalling.

gegevens

gegevens bij dieren

bij zowel konijnen als ratten waren er afwijkingen in de cardiovasculaire en mandibulaire boogfusie. Toediening van macitentan aan vrouwelijke ratten vanaf de late dracht tot aan de lactatie veroorzaakte een verminderde overleving van de jongen en een verminderde vruchtbaarheid van de jongen bij alle geteste dosisniveaus.

borstvoeding

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van macitentan in de moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of het effect op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van OPSUMIT, adviseren vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Opsumit.

vrouwen en mannen met voortplantingsvermogen

zwangerschapstesten

controleer de zwangerschapsstatus van vrouwen met voortplantingsvermogen voordat met OPSUMIT wordt begonnen, maandelijks tijdens de behandeling en één maand na het stoppen van de behandeling met OPSUMIT. De patiënt moet onmiddellijk contact opnemen met haar arts voor zwangerschapstesten als het begin van de menstruatie is vertraagd of zwangerschap wordt vermoed. Als de zwangerschapstest positief is, moeten de arts en de patiënt de risico ‘ s voor haar, de zwangerschap en de foetus bespreken .

anticonceptie

vrouwelijke patiënten met reproductiepotentieel moeten tijdens de behandeling met Opsumit en gedurende 1 maand na de behandeling met Opsumit aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken. Patiënten kunnen kiezen voor één zeer effectieve vorm van anticonceptie (spiraaltjes, implantaten of tubale sterilisatie) of een combinatie van methoden (hormoonmethode met een barrièremethode of twee barrièremethoden). Als de vasectomie van een partner de gekozen anticonceptiemethode is, moet samen met deze methode een hormoon-of barrièremethode worden gebruikt. Adviseer patiënten over zwangerschapsplanning en-preventie, inclusief noodanticonceptie, of wijs counseling aan door een andere zorgverlener die getraind is in anticonceptieve counseling .

onvruchtbaarheid

gebaseerd op bevindingen bij dieren, kan OPSUMIT de vruchtbaarheid verminderen bij mannen met een reproductief potentieel. Het is niet bekend of effecten op de vruchtbaarheid reversibel zijn .

gebruik bij kinderen

de veiligheid en werkzaamheid van OPSUMIT bij kinderen zijn niet vastgesteld.

geriatrisch gebruik

van het totale aantal proefpersonen in de klinische studie met Opsumit voor PAH was 14% 65 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen.