chociaż przeciwciała skierowane na hamujące punkty kontrolne immunologiczne były kluczowe dla sukcesu immunoterapii nowotworów w ostatniej dekadzie, dowody sugerują, że punkty kontrolne stymulujące są równie ważne w generowaniu skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Znaczne wysiłki koncentrowały się na opracowaniu agonistów receptorów kostymulujących, w tym OX40.1-3

bardziej niuansowa rola tych receptorów i wyzwania związane z opracowywaniem przeciwciał agonistycznych okazały się znaczącymi przeszkodami w klinicznym tłumaczeniu, 4 ale wiele firm farmaceutycznych kontynuuje swoje dążenie w nadziei, że nowe strategie leków okażą się skuteczne.5

dane z trwających badań klinicznych przedstawione na ostatnich konferencjach podkreśliły kilka z tych nowych leków i zwróciły uwagę na OX40.6-8

Kostymulacja komórek T

pełna aktywacja wcześniej nieleczonych komórek T wymaga nie tylko interakcji między receptorem komórek T (TCR) a głównymi peptydami związanymi z kompleksem zgodności histologicznej na powierzchni komórki prezentującej antygen (APC), ale także wtórnego sygnału dostarczanego przez cząsteczki kostymulujące na APC, które wiążą się z ich receptorami na komórce T (rys. 9).9-12

rysunek. OX40 mechanizmy Działania9

prototypowy receptor kostymulujący, CD28, ulega ekspresji na naiwnych komórkach T i dostarcza początkowy sygnał kostymulujący po związaniu z jego ligandem, ale szereg innych receptorów i ligandów jest również regulowany w godzinach i dniach po aktywacji komórek T. Utrzymują one aktywację limfocytów T i pogłębiają odpowiedź limfocytów T, zwiększając proliferację i przeżywalność oraz optymalizując funkcje inicjowania, różnicowania i efektorów różnych podzbiorów limfocytów T.4,10,11

wśród receptorów kostymulujących jest OX40, 1 z 29 znanych członków nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNFR); 6 z tych członków rodziny, w tym OX40, jest sklasyfikowanych jako kostymulatory immunologiczne.4 ekspresja OX40 jest regulowana w górę na limfocytach T CD4 – i CD8-dodatnich między 12 a 24 godzinami po zaangażowaniu TCR, a następnie stopniowo obniżana w 48 do 96 godzin później.10,13,14

jedynym znanym ligandem jest OX40L, który jest podobnie przejściowo wyrażany na aktywowanych APCs. OX40L znajduje się również na innych typach komórek, w tym na aktywowanych naturalnych zabójcach i komórkach B, a także na komórkach niehematopoetycznych, takich jak mięśnie gładkie i komórki śródbłonka. OX40 wymaga klastrowania w celu skutecznej aktywacji. Aby to ułatwić, OX40L zawiera zachowane domeny homologiczne TNF, przez które tworzy trimery, które mogą wiązać się z 3 cząsteczkami receptora OX40 jednocześnie.10-12

podobnie jak inni członkowie nadrodziny TNFR, OX40 jest białkiem przezbłonowym. Poprzez swój cytoplazmatyczny ogon, OX40 wiąże się z członkami rodziny czynników związanych z TNFR (TRAF) białek adaptorowych, w szczególności traf 2, 3 i 5. TRAFs ułatwiają aktywację kolejnych kaskad sygnałowych, najlepiej charakteryzujących się szlakiem czynnika jądrowego kappa B (NFkB), ostatecznie wywołując szereg różnych efektów w komórkach T, zależnych od określonego podzbioru.10-12

stąpanie po gazie

pomimo sukcesu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego (ICIs), wielu pacjentów nie reaguje, a rozwój oporności ogranicza trwałe korzyści dla innych. Receptory kostymulujące od dawna są wykorzystywane jako alternatywny i potencjalnie komplementarny cel.2,3

badania przedkliniczne wykazały zdolność agonistycznych przeciwciał OX40 do promowania aktywacji komórek T i wzmacniania odporności przeciwnowotworowej za pośrednictwem komórek T, co prowadzi do regresji nowotworu i korzyści przeżycia w różnych modelach raka.15-17

pierwszym agonistą OX40, który przeszedł do badań klinicznych, było 9b12, mysie przeciwciało monoklonalne opracowane przez Providence Portland Medical Center i AgonOx, oba w Portland w stanie Oregon. Agent został następnie przemianowany na MEDI6469, gdy AgonOx in licencjonował swój program OX40 firmie MedImmune, AstraZeneca.4,9,18,19

w pierwszym badaniu na ludziach 9b12/ MEDI6469 (NCT01644968) nie stwierdzono odpowiedzi nowotworowej, chociaż 40% pacjentów doświadczyło regresji co najmniej 1 zmiany przerzutowej. Leczenie było dobrze tolerowane i istniały istotne dowody na aktywność immunomodulującą.

humanizowana wersja tego przeciwciała, MEDI0562 (TAVOLIMAB), została następnie opracowana w celu zapobiegania powstawaniu ludzkich przeciwciał przeciwko mysim, co ograniczyło liczbę dawek w powyższym badaniu.W badaniu i fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (Nct02318394) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), a u 1 pacjenta wystąpiła odpowiedź częściowa (PR), która trwała 16 tygodni.21 AstraZeneca zaprzestał opracowywania MEDI6469 i MEDI0562, 5, ale ten ostatni jest nadal badany przez grupy akademickie.

dwa znane agonisty OX40, MOXR0916 I PF-04518600, zostały przetestowane 22-25; jednak prace nad pierwszym zostały całkowicie przerwane w 2019,5, a drugi nie jest już wymieniony w rurociągu rozwoju Pfizer.Ogólnie Rzecz Biorąc, agoniści OX40 w monoterapii nie sprostali oczekiwaniom, wykazując jedynie niewielką aktywność przeciwnowotworową.

według ekspertów w tej dziedzinie, część problemu leży w wyzwaniach związanych z rozwojem przeciwciał agonistycznych. Ponieważ przeciwciała antagonistyczne wykazują klasyczną zależność dawka-odpowiedź, są dobrze przystosowane do badań nad dawkowaniem. Jednak poszukiwanie najwyższej tolerowanej dawki agonistów receptora ma potencjał do wydechu komórek T i negowania jakiejkolwiek skuteczności przeciwnowotworowej.4,5

Ważne uwagi dotyczące projektowania optymalnych przeciwciał agonistycznych obejmują powinowactwo wiązania, dobór epitopów, wartościowość i zajętość receptora. Ponadto, ponieważ klastrowanie receptorów kostymulujących jest kluczem do aktywacji sygnałowej indukowanej przez natywne Wiązanie ligandów, przeciwciało agonistyczne musi być w stanie odtworzyć ten efekt.4,5

konwencjonalne przeciwciała dwuwartościowe, które mogą wchodzić w interakcje tylko z 2 receptorami na cząsteczkę przeciwciała, mają niską lub zerową wewnętrzną aktywność agonistyczną i są zależne od wtórnego sieciowania kompleksów przeciwciało-receptorowych spowodowanego interakcją między ich regionem Fc a receptorem Fcy (FcyR).27,28

wykorzystanie terapii skojarzonej

pomimo niepowodzeń nadal istnieje duże zainteresowanie stosowaniem leków ukierunkowanych na OX40 (tabela), ale skupiono się na terapii skojarzonej. Najpopularniejszą strategią jest łączenie agonistów OX40 z ICIs w oparciu o przedkliniczną demonstrację synergii, chociaż podawanie leków w odpowiedniej kolejności może być kluczowym czynnikiem w przypadku tych kombinacji.29,30

tabela. Select Studies of OC40-Targeted Drugs in Active Clinical Development

GlaxoSmithKline opracowuje humanizowane przeciwciało OX40, GSK3174998, które jest oceniane w kilku trwających badaniach klinicznych w połączeniu z różnymi lekami. Wyniki niedawno zakończonego badania fazy 1 ENGAGE – 1 (nct02528357) zostały zgłoszone podczas wirtualnego dorocznego spotkania Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem (Aacr) 2020 I.

pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi byli leczeni zwiększającymi się dawkami GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) dożylnie co 3 tygodnie w monoterapii (Część 1; N = 45) lub w skojarzeniu z 200 mg pembrolizumabem (część 2; N = 96). W części 1, U 1 pacjenta stwierdzono PR, a u 1 stwierdzono stabilną chorobę (SD), zarówno po podaniu dawki 0,3 mg/kg mc. W części 2 uzyskano 2 pełne odpowiedzi, 7 PRs i 9 pacjentów z SD w dawkach od 0.01 do 3 mg / kg. Korzyści kliniczne zaobserwowano zarówno u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorami PD-1/PD-L1, jak i u pacjentów wcześniej nieleczonych.

w części 2 stwierdzono 2 DLT (niemałżeński wysięk opłucnowy stopnia 3 przy dawce 0,03 mg/kg i zapalenie mięśnia sercowego stopnia 1 przy dawce 10 mg/kg). Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (TRAEs), które były głównie stopnia 1 i 2, obejmowały biegunkę i zmęczenie w części 1 oraz zmęczenie i nudności w części 2.31

idąc naprzód z nowymi strategiami

w celu zaspokojenia potrzeby klastrowania receptorów, modyfikowanie regionu Fc przeciwciała w celu zwiększenia wiązania FcyR może być skuteczną strategią, ale może również zwiększyć kilka funkcji efektorowych przeciwciał, w tym zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową. Chociaż może to być korzystne, zapewniając dodatkowy efekt przeciwnowotworowy, może również prowadzić do wyczerpania komórek T aktywowanych przez przeciwciało agonistyczne kostymulujące, a tym samym zmniejszyć jego przeciwnowotworowe działanie immunologiczne.27

alternatywną strategią jest zwiększenie wartościowości. Inhibrx opracowuje inbrx-106, sześciowartościowe przeciwciało monoklonalne OX40, które może wiązać 6 receptorów OX40 na cząsteczkę leku. Wykazano, że przewyższa dwuwartościowe przeciwciała w badaniach przedklinicznych, zgodnie ze stroną internetową firmy.

badane są również przeciwciała Bispecyficzne, zaprojektowane do angażowania 2 różnych celów.

ATOR-1015 jest ukierunkowany na OX40 i receptor hamujący CTLA-4. Prowadzone jest pierwsze badanie fazy 1 u ludzi (NCT03782467) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, a wstępne wyniki przedstawiono w wirtualnym programie naukowym 2020 American Society of Clinical Oncology (ASCO). ATOR-1015 podawano dożylnie co 2 tygodnie w dawkach zwiększających się z 0,043 do 600 mg. Pacjenci byli w znacznym stopniu poddani obróbce wstępnej, po uzyskaniu mediany 5 wcześniejszych linii leczenia.

dane uzyskane od 21 pacjentów, którym dotychczas podawano lek, wykazały najlepszą odpowiedź na SD. U 11 pacjentów nie stwierdzono DLT, A U 11 pacjentów odnotowano TRAEs, najczęściej reakcje związane z infuzją i wysypkę. Nie zgłoszono ciężkich zaburzeń immunologicznych.8

f-star Therapeutics opracowuje również FS120, bispecyficzne przeciwciało, które oprócz OX40 celuje w drugi receptor kostymulujący, 4-1BB (CD137). Po obiecujących badaniach przedklinicznych,9 F-star ogłosiło w styczniu, że FDA zaakceptowała jego nowe zastosowanie badanego leku. U pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi planowane jest przeprowadzenie badania 1 fazy dotyczącego zwiększania dawki, w którym przewiduje się włączenie do badania 70 pacjentów.33

Shattuck Labs stara się osiągnąć efekt podobny do tych bispecyficznych przeciwciał poprzez inny projekt leku. Wykorzystali swoją Agonistyczną przekierowaną platformę Checkpoint do stworzenia SL-279252, dwufunkcyjnego białka fuzyjnego, które składa się z zewnątrzkomórkowych domen OX40L i PD-1 połączonych centralną domeną Fc.Trwa pierwsze badanie kliniczne u ludzi (NCT03894618).

terapia genowa OX40L

leki na bazie kwasu nukleinowego posiadają obietnicę terapii genowej i mogą być stosowane do indukowania komórek nowotworowych do ekspresji OX40L. leki te stanowią wyzwanie, ponieważ nagi materiał genetyczny jest podatny na degradację w krążeniu, ale nośniki oparte na lipidach oferują możliwy sposób obejścia tego problemu.35

Moderna Therapeutics opracowuje 2 leki na bazie mRNA (messenger RNA), mRNA-2416 i mRNA-2752, oba złożone z nanocząstek lipidowych hermetyzujących syntetyczny mRNA kodujący OX40L. mRNA-2752 zawiera również mRNA kodujące prozapalne cytokiny IL-23 i IL-36γ.

na spotkaniach ASCO i AACR podkreślono wyniki trwających badań pierwszego w ludziach obu leków. mRNA-2416 jest oceniany samodzielnie i w skojarzeniu z durvalumabem (Imfinzi) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub chłoniakami (NCT03323398). Przedstawiono wyniki z ramienia monoterapii; w listopadzie 2019 r. 39 pacjentów z guzami litymi było leczonych mRNA-2416 podawanym donatumoralnie co 2 tygodnie do 12 dawek w 4 poziomach dawek (1, 2, 4 i 8 mg). Najlepszą ogólną odpowiedzią na leczenie było SD U 14 pacjentów, w tym u 4 z 6 pacjentów z rakiem jajnika. SD utrzymywała się u 6 pacjentów przez co najmniej 14 tygodni. Skurcz nowotworu obserwowano u 7 pacjentów, z których 2 miało skurcz tylko w zmianach wstrzykniętych, 3 tylko w zmianach nie wstrzykniętych, a 2 w obu typach zmian.

nie stwierdzono DLT, a większość trae była stopnia 1 lub 2, najczęściej zmęczenie i reakcja związana z wstrzyknięciem. Połączenie mRNA – 2416 i durvalumabu jest oceniane w trwającej części B badania, która obejmuje część rozszerzającą dawkę skupiającą się na raku jajnika.

w oddzielnym badaniu (NCT03739931), donatumoralnie podawany mRNA-2752 jest również oceniany jako monoterapia (ramię A) oraz w skojarzeniu z durvalumabem (ramię B) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi lub chłoniakiem. Pacjenci otrzymują zwiększoną dawkę mRNA-2752 (0 .25-8 mg) i stałą dawkę 1500 mg durvalumabu. W kwietniu 2020 r. 17 pacjentów w ramieniu A i 12 pacjentów w ramieniu B oceniano pod kątem bezpieczeństwa, a 15 pacjentów w ramieniu A i 8 w ramieniu B oceniano pod kątem skuteczności.

w raku a u 5 pacjentów wystąpiła SD jako najlepsza odpowiedź; jednakże w raku B U 1 pacjenta z rakiem PD-L1–o niskiej płaskonabłonkowej komórce pęcherza stwierdzono PR, a u 4 pacjentów SD. W obu ramionach badania zaobserwowano skurcz nowotworu zarówno w przypadku zmian, które zostały wstrzyknięte, jak i nie zostały wstrzyknięte. Trae, które były przeważnie stopnia 1. lub 2., obejmowały najczęściej rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i gorączkę. U pięciu pacjentów w ramieniu a wystąpiły objawy stopnia 3.trae, ale nie wystąpiły objawy stopnia 3. trae w ramieniu B. 7

1. Ribas a, Wolchok JD. Immunoterapia nowotworowa z zastosowaniem blokady punktu kontrolnego. Nauka. 2018;359(6382):1350-1355. 10.1126 / naukaaar4060
2. Hahn AW, Gill DM, PAL SK, Agarwal N. przyszłość terapii przeciwnowotworowej po PD-1 i CTLA-4. Immunoterapia. 2017;9(8):681-692. Doi: 10.2217/imt-2017-0024
3. Qin S, Xu L, Yi M, Yu s, Wu K, Luo S. nowe cele immunologicznego punktu kontrolnego: wychodzące poza PD-1 i CTLA-4. Mol Rak. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Lek Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
5. Garber K. przeciwciała przeciwko Agonistom immunologicznym podlegają krytycznemu testowi. Nat Rev Lek Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5
6. Jimeno a, Gupta S, Sullivan R, et al. Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2 dotyczące zwiększania dawki i skuteczności mRNA-2416, hermetycznego mRNA z nanocząsteczkami lipidowymi kodującego ludzki OX40L, do iniekcji do jamy ustnej samego lub w skojarzeniu z durvalumabem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Artykuł prezentowany na: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; Kwiecień 27-28, 2020.
7. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. Badanie fazy i mRNA-2752, nanocząstki lipidowej hermetyzującej mRNA kodujące ludzkie OX40L, IL-23 i IL-36γ, do iniekcji intratumoralnej (itu) w monoterapii i w skojarzeniu z durvalumabem. J Clin Oncol. 2020; 38(suppl 15):3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_zasupl.3092
8. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Pierwsze badanie i fazy u ludzi z udziałem pacjentów z zaawansowanymi i (lub) opornymi na leczenie nowotworami litymi w celu oceny bezpieczeństwa ATOR-1015, bispecyficznego przeciwciała CTLA-4 x OX40. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_zasupl.3061
9. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. New pathways in immune stimulation: targeting OX40. ESMO otwarte. 2020; 5(1):e000573. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000573
10. Fu y, Lin Q, Zhang z, Zhang L. Strategie terapeutyczne dla cząsteczki kostymulującej OX40 w odporności pośredniczonej przez komórki T. Acta Pharm Sin B. 2020;10(3):414-433. doi: 10.1016 / j.apsb.2019.08.010
11. Buchan SL, Rogel a, Al-Shamkhani A. immunobiologia CD27 i OX40 i ich potencjał jako cele immunoterapii nowotworów. Krew. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / blood-2017-07-741025
12. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, Šedý JR, Ware CF. Nadrodzina receptora TNF w odpowiedzi kostymulującej i hamującej. Immunitet. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.2016.04.019
13. Sturgill ER, Redmond WL. Agoniści TNFR: przegląd aktualnych leków biologicznych ukierunkowanych na OX40, 4-1BB, CD27 i GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
14. Croft m, Salek-Ardakani S, Song J, So T, Bansal-Pakala P. Regulation of T cell immunity by OX40 and OX40L. Madame Cure Bioscience Database. Landes Bioscience; 2013. [Dostęp 26 Czerwca 2020] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
15. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. Agoniści OX40 i immunoterapia skojarzona: przyłożenie pedału do metalu. Front Oncol. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
16. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Sygnalizacja przez OX40 zwiększa odporność przeciwnowotworową. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2010.09.013
17. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz s, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. Eur J Rak. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.021
18. Oberst MD, Augé C, Morris C, et al. Silna modulacja immunologiczna przez MEDI6383, zaprojektowane ludzkie białko fuzyjne ligandu OX40 IgG4P Fc. Mol Rak Ther. 2018;17(5):1024-1038. 10.1158/1535-7163MCT-17-0200
19. Adams B. aktualizacja: Q2 clear-out widzi AstraZeneca zrzucić raka żołądka, badania Nash PhIII. Ostra Biotechnologia. 28 lipca 2016. [Dostęp 3 Sierpnia 2020] https://bit.ly/39Ww6pV
20. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. OX40 jest silnym celem immunostymulującym u pacjentów z późnym stadium raka. Cancer Res.2013;73(24):7189-7198. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
21. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. Badanie fazy 1 MEDI0562, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego agonisty OX40 (mAb), u dorosłych pacjentów (pts) z zaawansowanymi guzami litymi. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 6):vi361. doi: 10.1093/annonc/mdw378.07
22. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. Pierwsze u ludzi badanie zwiększania dawki i fazy agonisty OX40 MOXR0916 u pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi. Cancer Res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2016-CT097
23. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Analiza przeciwciała agonistycznego OX40 (PF-04518600) u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. J Clin Oncol. 2020; 38(suppl 4):523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.4_suppl.523
24. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. Badanie fazy IB dotyczące zwiększania dawki agonisty OX40 MOXR0916 i inhibitora PD-L1 atezolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 15):101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34.15_zasady.101
25. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Dane dotyczące bezpieczeństwa, farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) z badania fazy i dotyczącego zwiększania dawki agonistycznego przeciwciała monoklonalnego OX40 (MAB) PF-04518600 (PF-8600) w skojarzeniu z utomilumabem, agonistycznym przeciwciałem MAB 4-1BB. Ann Oncol. 2017; 28 (suppl 5):v406. doi: 10.1093/annonc / mdx376.008
26. Pfizer. 29 października 2019. [Dostęp 22 Czerwca 2020] https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
27. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. fcyr-Wiązanie jest ważnym atrybutem czynnościowym dla przeciwciał odpornościowych w immunoterapii nowotworów. Front Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
28. Platformy. Inhibrx. [Dostęp 28 Czerwca 2020] https://inhibrx.com/platforms/
29. Czas blokady PD-1 ma kluczowe znaczenie dla skutecznej immunoterapii skojarzonej z anty-OX40. Clin Cancer Res. 2017;23(20): 6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
30. Guo z, Wang X, Cheng D, Xia z, Luan m, Zhang S. blokada PD-1 i OX40 wyzwalające synergistycznie chronią przed wzrostem guza w mysim modelu raka jajnika. PLoS 1. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371 / dziennik.pone.0089350. Opublikowana korekta pojawia się w PLoS One. 2017; 12(10):e0186965.
31. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. Pierwsze badanie i fazy u ludzi agonisty OX40 GSK3174998 (GSK998) +/- pembrolizumabu u pacjentów (Pts) z wyselekcjonowanymi zaawansowanymi guzami litymi (ENGAGE-1). Referat prezentowany na: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
32. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
33. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
34. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
35. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: od produkcji do zastosowań klinicznych. Farmaceutyki. 2019;11(8):360. doi: 10.3390/11080360