Table I.

TopicalCold avoidance and physical protectionTopical steroids, class I or IIMupirocin 2% ointment for wound infectionsSystemicNifedipine ER 30mg/day, or diltiazem ER 30mg/dayPentoxifylline 400mg 3 times/dayHydroxychloroquine 6.0 to 6.5mg/kg IBWHydroxychloroquine + quinacrine 100mg dailyChloroquine <3.5mg/kg IBW +/- quinacrine 100mg dailyDapsone 50mg/dayPrednisone 0.5 to 0.

optymalne podejście terapeutyczne do tej choroby

celem leczenia chilblain LE jest zapobieganie rozwojowi nowych zmian i przyspieszenie gojenia się obecnych zmian, aby uniknąć dyskomfortu i blizn. Ocena odpowiedzi na leczenie powinna koncentrować się na poprawie rumienia i aktywnych współistniejących zmian DLE. Ustalone dyspigmentacja i blizny nie rozwiąże się z powyższych zabiegów, ale może powoli poprawić się w czasie. Kosmetyki takie jak Covermark i Dermablend mogą być stosowane do dyspigmentacji w miejscach wrażliwych kosmetycznie, takich jak twarz.

należy unikać zimnych i wilgotnych środowisk, a stosowanie ochrony fizycznej ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania i leczenia zmian. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie jest trudne w toczniu chilblain i żaden środek nie jest uważany za lepszy. Ponadto zmiany skórne są zwykle trwałe i wymagają dłuższego czasu, aby zareagować na leczenie CLE.

palacze papierosów są bardziej narażone na rozwój CLE i SLE i cierpią na cięższe choroby. Leki przeciwmalaryczne mogą być mniej skuteczne u palaczy, a palacze są bardziej narażeni na choroby skóry, które są oporne na wszystkie terapie. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku chilblain LE, biorąc pod uwagę wpływ palenia na uszkodzenie ściany naczynia. W rezultacie wszyscy pacjenci z CLE i SLE powinni zostać poinformowani o zaprzestaniu palenia.

leczenie miejscowe

aby rozpocząć, miejscowe sterydy można rozpocząć jako leczenie pierwszego rzutu, z inhibitorami kalcyneuryny lub bez nich. U pacjentów z łagodnymi chorobami skóry przed rozpoczęciem terapii ogólnoustrojowej należy wypróbować miejscowe sterydy klasy I lub II. Niższe dawki steroidów można stosować na twarzy. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny mogą być również skuteczne i oferują zmniejszone ryzyko rozwoju teleangiektazji w porównaniu z miejscowymi sterydami. Połączenie miejscowych steroidów i inhibitorów kalcyneuryny może zapewnić dodatkową korzyść.

otwarte szczeliny są powszechne w toczniu chilblain i są podatne na infekcje. Można stosować miejscowe antybiotyki, takie jak maść mupirocyna 2%.

blokery kanałów wapniowych

w leczeniu ogólnoustrojowym można stosować blokery kanałów wapniowych, takie jak Nifedypina XL 30 mg na dobę, aby zminimalizować skurcz naczyń. Dawkę tę można zwiększyć do 60 mg na dobę w ciągu 4 do 6 tygodni, jeśli efekty są niezadowalające. Chociaż są to małe dawki antagonistów kanału wapniowego, nadal konieczne jest kontrolowanie ciśnienia tętniczego, aby uniknąć objawowego niedociśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć wyjściowe ciśnienie tętnicze krwi i powtórzyć je w ciągu 2 do 4 tygodni. Po odstawieniu tego leku dawkę należy stopniowo zmniejszać.

inne działania niepożądane obejmują obrzęk obwodowy, ból głowy, zawroty głowy i zaczerwienienie twarzy; wszystkie są wynikiem działania rozszerzającego naczynia krwionośne blokerów kanału wapniowego. Rzadziej może wystąpić przerost dziąseł, reakcje nadwrażliwości na światło i rozwój teleangiektazji. Wiele z tych działań niepożądanych można leczyć zmniejszając dawkę.

Pentoksyfilina

Pentoksyfilina obniża lepkość krwi i poprawia elastyczność erytrocytów. Jest skuteczny w leczeniu miejscowego tocznia chilblain w monoterapii lub w skojarzeniu z nifedypiną. Dawka 400 mg 3 do 4 razy dziennie jest dobrze tolerowana, ale zwykle trwa od 2 do 4 miesięcy, aby uzyskać maksymalną korzyść terapeutyczną. Częste działania niepożądane obejmują nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle głowy. Należy go unikać u pacjentów z ciężką chorobą serca i zaburzeniami czynności nerek.

leki przeciwmalaryczne

w przypadku ogniotrwałych lub rozległych zmian, uzasadnione jest inne leczenie ogólnoustrojowe. Stosowanie leków przeciwmalarycznych w leczeniu tocznia chilblain trwa dłużej niż w przypadku innych zmian CLE, ale biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa i częste towarzyszące zmiany skórne DLE, należy stosować go razem z blokerami kanału wapniowego, z pentoksyfiliną lub bez niej, jako leczenie pierwszego rzutu. Leki przeciwmalaryczne hamują agregację płytek i tworzenie się skrzeplin, co uważa się za przyczynę ich działania w toczniu żółtawym.

hydroksychlorochina jest leczeniem z wyboru w stosunku do chlorochiny ze względu na mniejsze ryzyko toksycznego działania na gałkę oczną. Zazwyczaj hydroksychlorochina rozpoczyna się od 200 mg do 400 mg dziennie. Aby uniknąć toksycznego działania na oczy, dawka dobowa nie powinna przekraczać 6,5 mg/kg masy ciała idealnego (IBW) na dobę. Idealna masa ciała jest obliczana w następujący sposób: 45,5 kg (użyj 50 kg dla mężczyzn) + 2,3 kg na każdy cal powyżej 5 stóp; lub 45,5 kg + 2,3 kg * (wzrost -60). Chociaż CLE, takie jak DLE, zwykle ustępuje w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia przeciwmalarycznego, toczeń chilblain może się utrzymywać. Nie należy tego traktować jako niepowodzenia leczenia tocznia chilblain.

leki przeciwmalaryczne należy stosować przez co najmniej 4 do 5 miesięcy w leczeniu tocznia chilblain, zanim uznają je za nieskuteczne. Jeśli jednak poprawa nie jest zadowalająca po 10 do 12 tygodniach, można dodać chinakrynę w dawce 100 mg na dobę. Chinakrynę można uzyskać tylko w aptece złożonej. Może powodować żółte przebarwienia skóry. Jeśli połączenie hydroksychlorochiny i chinakryny jest nieskuteczne, dwie opcje to (1) przejście na chlorochinę i chinakrynę lub (2) rozpoczęcie stosowania dapsonu 50 mg na dobę.

chlorochina zwykle rozpoczyna się od dawki 250 mg 5 do 7 dni w tygodniu i nie powinna przekraczać 3,5 mg/kg mc.na dobę. W leczeniu podtrzymującym należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę. Leki przeciwmalaryczne można bezpiecznie stosować przez długi czas.

dapson

dapson okazał się w kilku przypadkach skuteczny w toczniu dziecięcym. Dawka początkowa 50 mg na dobę może być zwiększona o 25 mg tygodniowo do 150 mg na dobę, jeśli pozwalają na to badania laboratoryjne. Po ustabilizowaniu się choroby można stosować dawki podtrzymujące tak niskie, jak 50 mg.

ciężkie działania niepożądane są związane z hematotoksycznością i mogą być postrzegane jako niedokrwistość hemolityczna i/lub methemoglobinemia. Oba są zależne od dawki i występują w pewnym stopniu u wszystkich pacjentów przyjmujących dapson. Poziom dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) powinien być testowany u wszystkich pacjentów rozważanych pod kątem dapsonu, ponieważ ryzyko niedokrwistości hemolitycznej jest znacznie zwiększone, jeśli występuje niedobór.

obwodowa neuropatia ruchowa może być obserwowana i zwykle ustępuje całkowicie po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Agranulocytoza jest poważnym, idiosynkratycznym działaniem niepożądanym dapsonu. U pacjentów zwykle występuje spadek stężenia hemoglobiny o 2 g / dL, ale większe spadki poniżej 10 g / dL wymagają dostosowania dawki. U pacjentów może wystąpić klinicznie nieistotny spadek nasycenia 02, który nie jest rutynowo monitorowany.

wyjściowe badania laboratoryjne obejmują morfologię z różnicowaniem, kompletny panel metaboliczny (testy czynności wątroby i czynności nerek), badanie moczu i poziom G6PD. Podczas każdej wizyty oceniają obwodową neuropatię ruchową, morfologię z różnicą i LFT (co 1 tydzień podczas zwiększania dawki, następnie co miesiąc przez 3 miesiące, a następnie co 3 miesiące).

Jeśli CLE nie reaguje na leczenie pierwszego rzutu, może być konieczne zastosowanie oszczędzającego steroidy leku immunosupresyjnego. Jednak niewiele lub brak danych dotyczących ich zastosowania w toczniu chilblain. W przypadku ciężkiej choroby i tych przypadków, w których występują inne formy CLE i/lub SLE, środki te mogą być uzasadnione.

stosowanie prednizonu w ciężkich przypadkach może pomóc w szybkiej poprawie, ale należy unikać długotrwałego stosowania. Dodanie środka oszczędzającego steroidy, aby umożliwić zwężanie sterydów, jest konieczne. Brak danych, które wskazywałyby na lepszy sposób leczenia immunosupresyjnego. Wszystko trwa około 6 do 1 tygodni, aby wejść w życie w toczeń chilblain. Należy zauważyć, że leki przeciwmalaryczne i antagoniści kanału wapniowego mogą być kontynuowane w połączeniu z tymi innymi lekami.

prednizon

ze względu na przewlekły i nawracający charakter większości podgrup CLE, stosowanie steriodów jest zalecane tylko w przypadku ciężkiej lub opornej na leczenie choroby. Prednizon był stosowany w ciężkim toczniu chilblain w dawkach od 0,5 mg/kg / dobę do 0,75 mg / kg / dobę z szybką poprawą zmian. Jednak zmiany nawracały po zatrzymaniu prednizonu. Zastosowanie środka oszczędzającego steroidy jest uzasadnione, aby umożliwić zwężenie prednizonu. Może to potrwać od 3 do 4 tygodni. Prednizonu nie należy stosować w monoterapii, ponieważ zmiany nawracają po odstawieniu prednizonu. Zaleca się zwężanie prednizonu jako tolerowanego, gdy zmiany CLE są stabilne.

dobrze znane skutki uboczne prednizonu obejmują przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów, zaburzenia psychiczne, nadciśnienie i hiperglikemię. Osteoporoza, miopatia i zmiany cushingoidów są dodatkowymi działaniami niepożądanymi, których można uniknąć przy krótkich kursach terapeutycznych. Warto zauważyć, że martwica kości może wystąpić nawet przy krótkich kursach prednizonu.

metotreksat

metotreksat (MTX) w toczniu rumieniowatym może być stosowany w dawkach od 5 do 25 mg tygodniowo. MTX zwykle trwa od 3 do 4 tygodni w celu poprawy klinicznej. Jednak toczeń chilblain może potrwać nieco dłużej. Typowa dawka testowa wynosi 5 mg, a następnie zwiększa się o 5 mg tygodniowo do dawki potrzebnej do kontrolowania objawów. Należy stosować najmniejszą możliwą dawkę podtrzymującą potrzebną do opanowania choroby. Dawkowanie tak niskie, jak 5 mg na tydzień zostało z powodzeniem wykorzystane do utrzymania remisji klinicznej w CLE.

istotne znaczenie ma możliwość wystąpienia hepatotoksyczności, przy długotrwałym stosowaniu i toksyczności płucnej. Pacjenci, którzy piją alkohol, nie powinni otrzymywać MTX, a współistniejące wirusowe zapalenie wątroby, otyłość i cukrzyca są związane ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności, w tym zwłóknienia wątroby. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ciężkim działaniem niepożądanym. Czynniki ryzyka tego działania niepożądanego obejmują interakcje z lekami (TMP / SMX i NLPZ), niewydolność nerek, starszy wiek (>65) i brak suplementacji kwasu foliowego. Częste CBC są ważne do monitorowania tego działania niepożądanego i wszyscy pacjenci powinni być na suplementacji kwasu foliowego.

wyjściowe badania laboratoryjne powinny obejmować morfologia, kompletny panel metaboliczny (czynność wątroby i nerek), serologia zapalenia wątroby typu B I C oraz testy na HIV. Po podaniu pierwszej dawki MTX w ciągu 1 tygodnia należy wykonać morfologię i badania laboratoryjne czynności wątroby. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych są prawidłowe, należy powtarzać badania morfologii i czynności wątroby, co tydzień w miarę zwiększania dawki, a następnie co miesiąc przez 3 miesiące.

Po roku przyjmowania stabilnej dawki bez poważnej toksyczności monitorowanie krwi może zmniejszać się co 3 miesiące. Czynność nerek można ocenić raz w roku lub wcześniej, jeśli podejrzewa się zaburzenia czynności nerek. Cotygodniowe wstrzyknięcia domięśniowe mogą poprawić nietolerancję przewodu pokarmowego z powodu doustnej MTX.

mykofenolan mofetylu

mykofenolan mofetylu (MMF) jest dobrze tolerowany i okazał się skuteczny w CLE i SLE. Najczęstszym działaniem niepożądanym tego terapeutycznego jest działanie niepożądane przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka i skurcze brzucha. Objawy te są zazwyczaj zależne od dawki i można ich uniknąć, rozpoczynając od mniejszej dawki. U pacjentów z działaniami niepożądanymi przewodu pokarmowego można rozpocząć od dawki 500 mg raz lub dwa razy na dobę, a następnie zwiększyć dawkę, zgodnie z tolerancją, co 2 do 4 tygodni do dawki docelowej 2 do 3 g / dobę. Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, MMF może zwiększać ryzyko zakażeń.

mniej częstymi działaniami niepożądanymi są mielosupresja i zapalenie aminotransferaz. FRP zazwyczaj trwa około 4 tygodni, aby wejść w życie.

wyjściowe badania laboratoryjne obejmują morfologię wraz z testami różnicowymi i czynnościowymi wątroby. Badania laboratoryjne należy sprawdzać 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia i 2 tygodnie po zwiększeniu dawki. Zaleca się comiesięczne badania morfologii i czynności wątroby przez pierwszy rok, a następnie co 3 miesiące. Można bezpiecznie stosować dawki podtrzymujące od 1,5 do 3 g na dobę.

Zarządzanie pacjentem

diagnoza tocznia chilblain może być trudna. Ważne jest, aby wykluczyć inne zespoły wywołane przez zimno przed rozpoczęciem leczenia. Toczeń Chilblain jest uporczywy, dlatego po rozwinięciu zmian może upłynąć od 4 do 6 miesięcy. Uzasadnione jest zapewnienie dłuższego czasu na obserwację przed zmianą trybu leczenia. Ponadto zaprzestanie rozwoju nowych zmian może być wykorzystane jako wskaźnik stabilizacji choroby.

wszystkim pacjentom, u których nowo zdiagnozowano CLE, należy zalecić konkretny przebieg choroby, w tym ewentualne ryzyko blizn i zniekształceń. Zdecydowana większość pacjentów z CLE, szczególnie przewlekłym CLE (CCLE) i systemowym CLE (SCLE), ma chorobę, która zasadniczo wpływa na skórę. Należy zapewnić tych pacjentów, że postęp choroby jest stosunkowo łagodny.

kolejnym krokiem jest zapewnienie pacjentom metod terapeutycznych, które minimalizują postęp choroby i poprawiają odpowiedź na leczenie. Wszyscy pacjenci muszą być poinformowani o unikaniu zimna i ochronie. Podobnie, rola palenia w nasileniu choroby musi być podkreślona podczas pierwszej wizyty. Wszystkich pacjentów należy zachęcać do rzucenia palenia i rozpoczęcia programu rzucania palenia.

celem każdej terapii tocznia chilblain jest zminimalizowanie rozwoju nowych zmian i przyspieszenie gojenia starszych zmian. Główne terapie dla większości podgrup CLE obejmują terapie miejscowe i leki przeciwmalaryczne. W obu tych terapiach występują ograniczone ciężkie działania niepożądane. Jednak pacjenci z chorobą oporną na leczenie lub powszechną chorobą mogą potrzebować terapii, które niosą ze sobą większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ważne jest, aby omówić wszystkie działania niepożądane i wytyczne dotyczące monitorowania przed rozpoczęciem leczenia.

po środkach przeciwmalarycznych nie ma jednego środka, który byłby lepszy w leczeniu zmian tocznia chilblain. Tak więc, wchodząc na drabinę terapeutyczną, konieczne jest indywidualizowanie terapii dla każdego pacjenta w oparciu o jego współistniejące choroby. Ponadto, po usunięciu aktywnych zmian tocznia chilblain, terapię należy zmniejszyć do najmniejszej skutecznej dawki lub przerwać.

nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w leczeniu pacjentów

autosomalne dominujące warianty tocznia chilblainowego były związane z mutacjami w TREX1. Chilblains jest szerokim terminem używanym do uszkodzenia tkanek związanych z przeziębieniem i może być idiopatyczne lub obserwowane w anoreksji (BMI <5% normalnej populacji), mielodysplazji i sepsie. W anoreksji mogą być bardziej narażone na rozwój chilblains, ale nie chilblains toczeń.

jakie są dowody?

doutre, MS, Beylot, C, Beylot, J, Pompougnac, E, Royer, P. „Chilblain lupus erythematosus: Report of 15 cases”. Dermatologia. vol. 184. 1992. S. 26-8. (Retrospektywne badanie, które opisuje kliniczne, histologiczne i laboratoryjne cechy 15 przypadków tocznia chilblain. Skuteczne opcje leczenia są krótko omówione.)

Millard, LG, Rowell, NR. ” Chilblain lupus erythematosus (Hutchinson)”. Br J Dermatol. vol. 98. 1978. S. 497 (zmiany Chilblain LE opisane są w formie tabeli zawierającej 17 przypadków, w tym lokalizację zmian, wyniki laboratoryjne i histologiczne. Na szczególną uwagę zasługuje postęp zmian nadnerczowych pomimo ustąpienia współistniejących zmian DLE.)

Su, WPD, Perniciaro, C, Rogers, RS, White, JW. Chilblain lupus erythematosus (lupus pernio): clinical review of the Mayo clinical experience and proposal of diagnostic criteria (ang.). Cutis. vol. 54. 1994. s. 395 (w oparciu o pięć przypadków i przegląd literatury autorzy proponują kryteria diagnostyczne tocznia rumieniowatego chilblain.)

Boehm, i, Bieber, T. „chilblain lupus erythematosus Hutchinson: successful treatment with mycophenolate mofetil”. Arch Dermatol. vol. 137. 2001. S. 235-6. (W artykule omówiono metody leczenia tocznia rumieniowatego typu chilblain oraz pierwszy przypadek zastosowania mykofenolanu mofetylu w leczeniu opornego na leczenie tocznia rumieniowatego typu chilblain.)

Kalia, s, Dutz, JP. „New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology”. Terapia Dermatologiczna. vol. 20. 2007. 160-74 (Kompleksowe omówienie mechanizmu działania leków przeciwmalarycznych, w tym hamowania agregacji płytek krwi i powstawania skrzeplin.)