.Ranibizumab (Lucentis®; produkowany w Stanach Zjednoczonych przez Genentech/Roche) jest rekombinowanym humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego IgG1, który wiąże się i hamuje czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego a (VEGF-a). VEGF jest biochemicznym białkiem sygnałowym, które promuje angiogenezę w całym organizmie i w oku. Poprzez wiązanie się z VEGF-a ranibizumab przerywa interakcję VEGF z jego receptorami, a tym samym zapobiega późniejszemu wzrostowi nowych naczyń krwionośnych.

przegląd

czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest ważną cytokiną w angiogenezie (3). Rodzina VEGF składa się z VEGF-a, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D i VEGF-E oraz łożyskowego czynnika wzrostu (PIGF). VEGF-A jest głównym obecnym celem leczenia chorób siatkówki (12). Wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną wiążącą ligand dwóch receptorów kinazy tyrozynowej: VEGFR-1 i VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 indukuje hematopoezę, ale wykazuje słabą fosforylację tyrozynową, co wskazuje, że wpływ VEGF-a na śródbłonek naczyniowy występuje głównie poprzez VEGFR-2 (3,12)

interakcja między VEGF i VEGFR-2 prowadzi do dimeryzacji i aktywacji wewnętrznego szlaku sygnałowego, który zmienia transkrypcję genów zaangażowanych w angiogenezę i przepuszczalność naczyń. W tej kaskadzie dostępność VEGF-A działa jako etap ograniczający szybkość angiogenezy i vasculogenezy (2,3). Dowody pokazują również, że PIGF oddziałuje z VEGF-A w tych procesach, a zablokowanie PIGF jest korzystne dla niektórych schorzeń siatkówki (12).

dzięki alternatywnemu splicingowi VEGF-A ma 9 izoform: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 i VEGF206 (3,4). Wszystkie izoformy działają jako dimery, ale różnią się wielkością i zdolnością wiązania heparyny lub neuropilin (12). Najbardziej fizjologicznie istotnym izotopem jest VEGF165 (3). VEGF165 jest wydzielaną homodimeryczną glikoproteiną 45-kDa wiążącą heparynę o znacznej frakcji związanej z powierzchnią komórki (4).

po wstrzyknięciu na początku hiperoksji VEGF pomaga w ratowaniu naczyń siatkówki i zapobieganiu śmierci apoptotycznej w komórkach śródbłonka, działając jako czynnik przeżywalności in vivo (23). VEGF moduluje również produkcję metaloproteinazy śródbłonka, co przyczynia się do jego zdolności do promowania degradacji tkanek i inwazji komórek śródbłonka (24).

podwyższony poziom VEGF-A znajduje się w płynie szklistym u pacjentów z mokrym zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem,retinopatią cukrzycową, obrzękiem plamki żółtej i jaskrą neowaskularną (9). Dodatkowo, podwyższona ekspresja VEGF jest związana z angiogenezą guza i perfuzją (16) komórki Hipoksywne są przede wszystkim odpowiedzialne za produkcję VEGF z powodu podwyższonego ciśnienia śródmiąższowego, chociaż hormony przysadki mózgowej, cytokiny zapalne i inne czynniki również regulują produkcję VEGF w procesach metabolicznych (9,16) inne warunki związane z wysokim poziomem VEGF to przepuszczalność naczyń i angiogeneza. Mogą one prowadzić do krwawienia i wycieku płynu pod siatkówką lub RPE (nabłonek pigmentowy siatkówki), powodując zakłócenia lub utratę wzroku (3,9)

mechanizm działania

przeciwciało A4.6.1 jest jednym z czterech przeciwciał izotopu IgG1, który najskuteczniej wiąże się i neutralizuje VEGF121, VEGF165 i VEGF189. Ranibizumab jest fragmentem Fab 48-kD przeciwciała A4.6.1 (1,3). Ranibizumab nie ma regionu Fc, co pozwala uniknąć recyklingu Fc i czyni go znacznie mniejszym niż pełnowymiarowe przeciwciało. Uważa się, że mniejszy rozmiar ułatwia przenikanie do siatkówki i szybszy system usuwania; może to jednak również przyspieszyć usuwanie z ciała szklistego (3,7).

Ranibizumab wiąże się z miejscem wiązania receptora na VEGF-a, co hamuje wiązanie cząsteczek VEGF z ich receptorami na powierzchni komórek śródbłonka.3,6 Ranibizumab blokuje wszystkie izoformy VEGF-a (6). Każda cząsteczka ranibizumabu ma tylko jedno miejsce wiązania VEGF, co oznacza, że dwie cząsteczki ranibizumabu są niezbędne do wiązania dimeru VEGF (7).

wskazania

wstrzyknięcie ranibizumabu do ciała szklistego (LUCENTIS®; Genentech, Inc) zostało po raz pierwszy zatwierdzone przez FDA w 2006 r.w przypadku mokrego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. Od tego czasu został zatwierdzony do leczenia obrzęku plamki żółtej po niedrożności żył siatkówki i cukrzycowym obrzęku plamki żółtej. Ostatnio został zatwierdzony w 2015 r.u pacjentów z retinopatią cukrzycową (10).

dawkowanie

zatwierdzona dawka ranibizumabu do ciała szklistego we wstrzyknięciu wynosi 0, 3 lub 0, 5 mg w 0, 05 mL. Zalecenia dotyczące dawkowania różnią się w zależności od wskazań.

Neowaskularne (mokre) zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD): zalecana dawka ranibizumabu wynosi 0,5 mg (0,05 mL) podawana raz w miesiącu we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

obrzęk plamki żółtej po niedrożności żył siatkówki: zalecana dawka ranibizumabu wynosi 0,5 mg (0,05 mL) podawana raz w miesiącu we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

cukrzycowy obrzęk plamki żółtej (DME): zalecana dawka ranibizumabu wynosi 0,3 mg (0,05 mL) podawana raz w miesiącu we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

retinopatia cukrzycowa (Dr) z DME lub bez: zalecana dawka ranibizumabu wynosi 0.3 mg (0,05 mL) podawane raz w miesiącu we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

krótkowzroczna neowaskularyzacja (mCNV): zalecana dawka ranibizumabu wynosi 0,5 mg (0,05 mL) podawana raz w miesiącu (28 dni) we wstrzyknięciu do ciała szklistego przez okres do 3 miesięcy. Może być konieczne ponowne leczenie w zależności od odpowiedzi na leczenie.

rzeczywiste protokoły leczenia różnią się, ale mogą obejmować ścisłe Miesięczne podania (ustalony harmonogram), leczenie „w razie potrzeby” (obrazowanie i kierowanie objawami) (pro re nata lub PRN) lub zmienne przepisane odstępy między wstrzyknięciami, w tym schemat leczenia i przedłużania. Zmiany te zależą od choroby, pacjenta i lekarza.

przygotowanie i podawanie

Ranibizumab jest dostarczany w postaci jałowego, bezbarwnego do jasnożółtego, jałowego roztworu umieszczonego w szklanej fiolce jednorazowego użytku. Fiolka występuje w dwóch postaciach: fiolka 0,5 mg (dostarcza 0,05 mL ranibizumabu 10 mg/mL) i fiolka 0,3 mg (dostarcza 0,05 mL ranibizumabu 6 mg/mL).

przed wstrzyknięciem należy czyścić oko w warunkach aseptycznych preparatem betadine. Zawartość fiolki ranibizumabu należy pobrać za pomocą igły filtracyjnej o rozmiarze 19. Jałowa igła o małym rozmiarze x ½ cala powinna zastąpić igłę filtrującą do wstrzyknięcia. Po podaniu pacjentowi znieczulenia miejscowego lub miejscowego wstrzyknięcie można wykonać w kontrolowanych warunkach aseptycznych. Do każdego oka należy użyć nowej fiolki. Pacjenci powinni być monitorowani w kierunku zapalenia wnętrza gałki ocznej (5).

badania kliniczne

Diabetic Macular Edema (DME)

RISE and RIDE były dwoma równoległymi, wieloośrodkowymi, podwójnie zamaskowanymi, kontrolowanymi wstrzyknięciami pozorowanymi i identycznymi metodologicznie badaniami III fazy, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 0, 3 mg i 0 mg.Dawki 5 mg wstrzyknięć ranibizumabu do ciała szklistego u pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej. W obu badaniach randomizowano 759 pacjentów do comiesięcznych wstrzyknięć ranibizumabu do ciała szklistego lub wstrzyknięć pozorowanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym po 24 miesiącach był odsetek pacjentów, u których widzenie uległo poprawie (uzyskało 15+ Liter ETDRS) w stosunku do wartości wyjściowych. Było oczywiste, że pacjenci otrzymujący ranibizumab do ciała szklistego mieli znaczną poprawę widzenia w porównaniu do wartości wyjściowych. Dodatkowo pacjenci ci wymagali znacznie mniejszej liczby zabiegów laserowych plamki żółtej jako uzupełnienia reżimu leczenia. W tabeli 1 podsumowano wyniki skuteczności w badaniu RISE and RIDE (26).

zdarzenia niepożądane: w ciągu 24 miesięcy najczęstsze działania niepożądane obejmowały krwotok spojówkowy, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, męty i ból oka, zgodnie z oczekiwaniami po wstrzyknięciu do ciała szklistego. W rzadkich przypadkach u pacjentów występowały ciężkie działania niepożądane, takie jak zapalenie wnętrza gałki ocznej (4 pacjentów) i odwarstwienia siatkówki (3 pacjentów pozorowanych). Inne, mniej powszechne poważne działania niepożądane obejmowały zaćmę, zapalenie wewnątrzgałkowe, jaskrę i krwotok do ciała szklistego. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego niezarobkowego, zgonów z przyczyn naczyniowych lub nieznanych oraz incydentów naczyniowo-mózgowych niezarobkowych wynosiła od 4,9% do 5,5% u pacjentów pozorowanych i od 2,4% do 8,8% u pacjentów z ranibizumabem, co nie było statystycznie istotne w porównaniu do pacjentów pozorowanych (25-27).

retinopatia cukrzycowa u pacjentów z DME lub bez DME

kilka lat po badaniach RISE and RIDE, FDA zatwierdziła ranibizumab w leczeniu retinopatii cukrzycowej w obecności DME. W badaniach tych stwierdzono znaczną poprawę w skali nasilenia retinopatii cukrzycowej u pacjentów z retinopatią cukrzycową po dwóch latach w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni(27). Później FDA zatwierdziła leczenie DR bez DME.

zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (neowaskularyzacja z CNV/neowaskularyzacja naczynioruchowa)

ANCHOR i MARINA były dwuletnimi, wieloośrodkowymi badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby, w których oceniano skuteczność dawek 0,3 mg i 0,5 mg ranibizumabu do ciała szklistego w leczeniu neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. Ogółem 1139 pacjentów przydzielono losowo do comiesięcznych wstrzyknięć ranibizumabu do ciała szklistego lub wstrzyknięć pozorowanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym po 12 miesiącach był odsetek pacjentów, którzy utrzymywali wzrok (definiowany jako utrata mniej niż 15 Liter ETDR) w stosunku do wartości wyjściowych.

w ciągu dwóch lat MARINA monitorowała 716 pacjentów (z minimalnie klasyczną lub utajoną CNV), którzy otrzymywali 24 comiesięczne wstrzyknięcia do ciała szklistego, zauważając znaczną poprawę ostrości wzroku i skuteczne zapobieganie utracie wzroku przy niewielkiej liczbie zdarzeń niepożądanych (28).

ANCHOR (Dla głównie klasycznego CNV) porównał ranibizumab z leczeniem werteporfiną, wykorzystując średnią ostrość wzroku i obszar zajmowany przez neowaskularyzację poduszkową jako punkty porównania. Badanie wykazało, że leczenie ranibizumabem zmniejszało obszar CNV, podczas gdy leczenie werteporfiną prowadziło do średniego wzrostu, stwierdzając wyższość ranibizumabu nad werteporfiną w leczeniu klasycznego neowaskularnego AMD (29). Tabela 2 podsumowuje wyniki skuteczności ANCHOR i MARINA.

zdarzenia niepożądane: w ramionach leczonych ranibizumabem najczęstszymi działaniami niepożądanymi były krwotok spojówek, ból oka, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe i męty ciała szklistego, jak można się było spodziewać. U mniej niż jednego procenta pacjentów obserwowano ciężkie zdarzenia oczne, takie jak zapalenie wnętrza gałki ocznej i zapalenie wewnątrzgałkowe. Zarówno w badaniach MARINA, jak i ANCHOR, zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zawał mięśnia sercowego wystąpiły we wszystkich trzech grupach, przy czym łączny odsetek takich zdarzeń był nieco wyższy w grupie otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg (33).

niedrożność żył siatkówki

BRAVO i CRUISE były dwoma wieloośrodkowymi, randomizowanymi, kontrolowanymi pozornie, podwójnie zamaskowanymi badaniami klinicznymi, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 0, 3 mg i 0.Dawki 5 mg ranibizumabu do ciała szklistego u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej po niedrożności żył siatkówki. W obu badaniach randomizowano 789 pacjentów do comiesięcznych wstrzyknięć ranibizumabu do ciała szklistego lub wstrzyknięć pozorowanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym po 6 miesiącach była średnia zmiana punktacji ostrości wzroku w stosunku do wartości wyjściowej. Mierzono również inne parametry funkcji wzrokowej i grubości środkowej części płata. W obu badaniach pacjenci leczeni ranibizumabem wymagali mniej lasera ratunkowego w porównaniu z pacjentami w grupie pozorowanej. BRAVO skupił się na obrzęku plamki żółtej po gałązce okluzji żyły siatkówki (BRVO), podczas gdy CRUISE skupił się na okluzji żyły środkowej siatkówki (CRVO). Jednak w obu badaniach odnotowano szybkie, skuteczne leczenie obrzęku plamki żółtej z niskim wskaźnikiem zdarzeń niepożądanych (30,31) Tabela 3 podsumowuje wyniki skuteczności z BRAVO i CRUISE.

zdarzenia niepożądane: najczęstszymi działaniami niepożądanymi narządu wzroku w obu badaniach były krwotok spojówkowy (48%) i ból oka (17%). Ciężkie działania niepożądane niezwiązane z okiem w badaniu BRAVO obejmowały jedno tętnicze Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w grupie pozorowanej i dwa w grupie otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5. Ponadto wystąpił jeden zawał mięśnia sercowego i jeden udar naczyniowo-mózgowy, który doprowadził do śmierci. W badaniu CRUISE zdarzenia takie były rzadkie, ograniczone do jednego przypadku zawału mięśnia sercowego lub ostrego zespołu wieńcowego w każdej grupie (32).

krótkowzroczna neowaskularyzacja podrostkowa (mCNV)

badanie RADIANCE wykazało, że ranibizumab zapewnia lepszą ostrość widzenia w porównaniu z terapią fotodynamiczną do 3 miesięcy w mCNV .

Bezpieczeństwo i środki ostrożności

odnotowano kilka poważnych ostrzeżeń dotyczących stosowania ranibizumabu i innych leków wewnątrzgałkowych. W rzadkich przypadkach po wstrzyknięciu do ciała szklistego, w tym po wstrzyknięciu do ciała szklistego ranibizumabu, może wystąpić zapalenie wnętrza gałki ocznej i odwarstwienie siatkówki. Średnio około 0,02% pacjentów stosujących ranibizumab rozwinęło zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej (11). Po wstrzyknięciu pacjenci muszą samodzielnie monitorować objawy zakażenia, takie jak rozproszone zaczerwienienie, pogorszenie widzenia lub nasilenie bólu 24 godziny po wstrzyknięciu. Badania kliniczne ranibizumabu donoszą o niskim ryzyku wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po zastosowaniu inhibitorów VEGF, w tym wstrzyknięcia ranibizumabu do ciała szklistego.

do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (>10%) należały krwotok spojówek, męty ciała szklistego, zaćma, odwarstwienie ciała szklistego, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe i ból oka (5). Występują one sporadycznie po wstrzyknięciu do ciała szklistego. Inne działania niepożądane obejmowały uczucie obcego ciała, podrażnienie oczu, zwiększone łzawienie, zapalenie nosogardzieli, niedokrwistość, nudności, kaszel i zaparcia.

rozważania i porównania

w okulistyce ranibizumab do ciała szklistego, bewacyzumab i aflibercept są najczęściej stosowanymi lekami przeciw VEGF w chorobach siatkówki.

jak wspomniano powyżej, ranibizumab jest fragmentem przeciwciała wiążącego antygen 48-kD, który wiąże się z VEGF (3,6). W podobny sposób bewacyzumab wiąże się z miejscami wiązania receptorów cząsteczek VEGF-A. Jednak bewacyzumab jest znacznie większą cząsteczką, ponieważ jest to całe rekombinowane, humanizowane przeciwciało. Bewacyzumab ma 2 domeny wiążące antygen, gdzie ranibizumab może tylko jeden (12).

Aflibercept jest rozpuszczalnym receptorem wabikowym, który łączy domeny IG VEGFR-1 i VEGFR-2 z regionem Fc IgG1. Działa poprzez wiązanie się z VEGF z wyższym powinowactwem niż jego naturalne receptory. Wraz ze wszystkimi izoformami VEGF-a, Aflibercept wyjątkowo wiąże się również z VEGF – B i PIGF (12).

porównanie leków anty-VEGF

zarówno ranibizumab, jak i aflibercept zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia retinopatii cukrzycowej, cukrzycowego obrzęku plamki żółtej, wet-AMD i obrzęku plamki żółtej w zamknięciach gałęzi i żył centralnych (10,20). Podczas gdy bewacyzumab nie jest zatwierdzony przez FDA do zastosowań oftalmologicznych, jest stosowany poza etykietą w leczeniu retinopatii cukrzycowej w DME, cukrzycowego obrzęku plamki żółtej i wet-AMD, obrzęku plamki żółtej w gałązkach i okluzji żyły środkowej oraz różnych innych problemów naczyniowych związanych z oczami. Spośród tych trzech, bewacyzumab jest obecnie najczęściej stosowanym leczeniem w USA.

stosowanie ranibizumabu ogranicza się w dużej mierze do chorób siatkówki, ale aflibercept i bewacyzumab mają bardziej wszechstronne zastosowania w medycynie. Ziv-aflibercept jest postacią afliberceptu zmodyfikowaną do infuzji dożylnych. W połączeniu z 5-fluorouracylem, leukoworyną i irynotekanem (FOLFIRI) stosuje się go w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego (mCRC), który stał się oporny na standardowe schematy leczenia (19).

bewacyzumab został zatwierdzony przez FDA w leczeniu raka jelita grubego, ale jest stosowany poza etykietą w okulistyce. Zaobserwowano zwiększenie odsetka odpowiedzi chemioterapii w wielu typach nowotworów badanych w badaniach III fazy (16). Od momentu pierwszego zatwierdzenia w 2004 r. do leczenia przerzutowego raka jelita grubego, bewacyzumab wraz z chemioterapią ma wpływ na leczenie kilku rodzajów nowotworów, w tym raka płuc, HER2-ujemnego raka piersi, raka mózgu, raka nerki, przerzutowego raka szyjki macicy i raka jajnika (15,21).

w dawkach klinicznych ranibizumab i bewacyzumab mają prawie identyczny wpływ na VEGF. Oba leki znacząco wiążą się z VEGF do 16 godzin po zastosowaniu in vitro.Chociaż ranibizumab i bewacyzumab są wysoce skuteczne w neutralizacji VEGF, ranibizumab wykazuje 17-krotnie większą zdolność wiązania i 6-krotnie większe powinowactwo wiązania, gdy jest silnie rozcieńczony (6,13).

jednak oba te leki mają mniejsze zdolności wiązania w porównaniu z afliberceptem (VEGF Trap) in vivo. Stała dysocjacji afliberceptu mierzona po 0,66, a ranibizumab i bewacyzumab następowały po odpowiednio 20,6 i 35,1. Oznacza to, że powinowactwo do afliberceptu jest około 100-krotnie większe niż w przypadku ranibizumabu i bewacyzumabu (12).

inne badania wskazują, że aflibercept ma bardziej długoterminowe działanie w hodowlach narządów niż te same stężenia ranibizumabu i bewacyzumabu. Aflibercept skutecznie hamował VEGF przez cały 7-dniowy okres, ale ranibizumab wykazywał znaczące hamowanie tylko przez 72 godziny. Ponadto bewacyzumab wykazywał hamowanie przez zaledwie 48 godzin. Jeśli chodzi o długotrwałe hamowanie VEGF, w badaniu uznano aflibercept za najskuteczniejszy, a następnie ranibizumab i bewacyzumab za najmniej skuteczny. Aflibercept i ranibizumab były bardziej bliskimi konkurentami, ponieważ aflibercept był lepszy od ranibizumabu tylko w jednym z badanych stężeń (17).

w 2012 r.sieć badań klinicznych nad retinopatią cukrzycową przeprowadziła roczne randomizowane badanie kliniczne z udziałem 660 pacjentów w celu porównania wpływu afliberceptu do ciała szklistego, bewacyzumabu i ranibizumabu na cukrzycowy obrzęk plamki żółtej. U pacjentów z widzeniem 20/40 lub lepszym, średnia poprawa ostrości wzroku była podobna u poszczególnych czynników (brak statystycznie istotnej różnicy). U pacjentów z widzeniem 20/50 lub gorszym średnia poprawa była największa w grupie afliberceptu (statystycznie znamienna), który był nieco bardziej skuteczny niż ranibizumab i bewacyzumab (22). Średnio pacjenci otrzymujący aflibercept wymagali mniejszej liczby wstrzyknięć (o jedno mniej na rok) niż pacjenci otrzymujący ranibizumab lub bewacyzumab, chociaż nie było to istotne statystycznie. Dodatkowo, fotokoagulację laserową wykonywano rzadziej w oczach leczonych afliberceptem, co sugeruje, że aflibercept był bardziej skuteczny w ustępowaniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z udziałem centralnego podpole. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna wśród wszystkich trzech leków; jednak badanie potwierdziło, że wszystkie trzy wstrzyknięcia do ciała szklistego były bezpieczne i skuteczne.

w skumulowanym badaniu AMD analizowano i oceniano dane z 11 różnych badań z udziałem 8341 pacjentów stosujących pięć aktywnych metod leczenia. Stwierdzono, że wszystkie zabiegi anty-VEGF powodowały znaczne zwiększenie widzenia w porównaniu z placebo. Badanie wykazało również, że dwa sposoby leczenia z najwyższym odsetkiem uzyskanych liter to ranibizumab w dawce 0,5 mg przy 3,56% i aflibercept w dawce 2 mg przy 3,44%. Najniższy procentowy zysk przypisywano bewacyzumabowi w dawce 1,25 mg przy 2,14% (14).

zarówno ranibizumab, jak i aflibercept są stosunkowo drogimi zastrzykami, odpowiednio w przybliżeniu 1850 USD i 1950 USD za dawkę (15,18) jednak wyniki badań pokazują, że pacjenci otrzymujący aflibercept zwykle wymagają mniejszej liczby zastrzyków niż pacjenci otrzymujący ranibizumab, a zatem aflibercept ma niższy długoterminowy koszt na pacjenta niż ranibizumab (18) lekarze mogą uzyskać złożony bewacyzumab do wstrzyknięć wewnątrzgałkowych w cenie między 17 USD a 50 USD (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy of Ophthalmology. Eyesmart ® eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeutyczne Przeciwciała anty-VEGF. In H. B. Lowman (Ed.), Handbook of Experimental Pharmacology (Vol. 181, s. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka: podstawowa nauka i postęp kliniczny. Opinie Endokrynologiczne, 25(4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS® ranibizumab injection pełna informacja o przepisywaniu leku w USA. (2015, Luty). 11.09.10,11: 00
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Porównanie bewacyzumabu, ranibizumabu i Pegaptanibu in Vitro: Wydajność i możliwe dodatkowe ścieżki. Okulistyka & Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012, Luty 3). Wiązanie i neutralizacja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i powiązanych ligandów przez VEGF Trap, ranibizumab i bewacyzumab. 11.09.2016 r., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Ranibizumab w leczeniu mokrej AMD: Podsumowanie badań realnych. Oko, 270-286. doi: 10.1038 / eye.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Terapia przeciwangiogenna w Neowaskularnym zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem. Międzynarodowe Kliniki Okulistyczne, 47(1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibizumab) Historia zatwierdzenia FDA – Drugs.com. (n. d.). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Porównanie bewacyzumabu, ranibizumabu i Pegaptanibu In Vitro: skuteczność i możliwe dodatkowe szlaki. Okulistyka & Visual Science Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167/iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fäs, L., Kessels, A. G., Job, O. M.,& Thiel, M. A. (2014). Skuteczność i działania niepożądane afliberceptu, ranibizumabu i bewacyzumabu w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem: analiza kompromisowa. British Journal of Ophthalmology Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Cena wzroku-Ranibizumab, bewacyzumab, a leczenie zwyrodnienia plamki żółtej. New England Journal of Medicine N Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056 / nejmp068185
16. Mechanizmy działania bewacyzumabu jako składnika leczenia raka jelita grubego z przerzutami . Seminaria onkologiczne, 33. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M.,& Roider, J. (2014). Porównanie skuteczności afliberceptu, ranibizumabu i bewacyzumabu w hodowli RPE/naczyniówki. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe ’ s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 252(10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-y
18. Aflibercept jest obiecujący jako przełom dla pacjentów z zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem. (n. d.). Źródło:http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneracja
19. Ziv-Aflibercept. (2016, Maj 04). Pobrano 11 września 2016 zhttp://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) FDA Approval History – Drugs.com. (n. d.). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bewacizumab) FDA Approval History – Drugs.com. (n. d.). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept, bewacyzumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. (2015). New England Journal of Medicine N Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056/Nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ’ er, J., Stone, J., & Naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu działa jako czynnik przeżycia dla nowo powstałych naczyń siatkówki i ma wpływ na retinopatię wcześniaków. Nature Medicine Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi: 10.1038/nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., & Charles, S. T. (1998). Naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka zwiększa uwalnianie Żelatynazy A i zmniejsza uwalnianie inhibitora tkankowego metaloproteinaz przez mikronaczyniowe komórki śródbłonka in Vitro. Badania Mikronaczyniowe, 55(1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (Ed.). (2012, sierpień 09). DME: Co badania mówią nam o leczeniu. 11 września 2016, z https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, February 11). Ranibizumab na cukrzycowy obrzęk plamki żółtej. Retrieved from http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. FDA zatwierdza Lucentis (ranibizumab) w leczeniu retinopatii cukrzycowej. (2015, 6 lutego). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab na obrzęk plamki żółtej po gałązce siatkówki … Retrieved September 11, 2016, from http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, April 9). Ranibizumab na obrzęk plamki żółtej po gałązce siatkówki … Retrieved September 11, 2016, from http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. FDA Approves Lucentis (Ranibizumab Injection) for the Treatment of Macular Edema Following Retinal Vein Occlusion. (2010, 23 czerwca). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech Submits Biologics License Application for FDA Review of Lucentis in Wet Age-Related Macular Degeneration. (2005, 30 grudnia). Pobrano 11 września 2016 z https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html