Laura Reese Witherspoon urodziła się 22 marca 1976 roku w Southern Baptist Hospital (obecnie Memorial Medical Center) w Nowym Orleanie w stanie Luizjana. Jest drugim dzieckiem Mary Elizabeth „Betty” (Reese) i doktora Johna Drapera Witherspoona SR.jej ojciec był chirurgiem wojskowym specjalizującym się w uszach, nosach i gardle. Jej matka była zarejestrowaną pielęgniarką, która później została doktorem pielęgniarstwa dziecięcego. Pierwsze cztery lata życia Reese spędziła w Wiesbaden w Niemczech, gdzie jej ojciec służył jako podpułkownik w rezerwach US Army. Wkrótce potem John przeniósł rodzinę z powrotem do Stanów, osiedlając się w Nashville w stanie Tennessee.

jej przełomową rolą była rola Elle Woods w komedii „Legalna blondynka” (2001) z 2001 roku. Film okazał się wielkim kasowym przebojem i ustanowił Reese jedną z najlepszych kobiet w Hollywood. W następnym roku nagrała kolejny przebój „Sweet Home Alabama” (2002), który zarobił w kasie ponad 100 milionów dolarów. W 2006 roku odebrała Oscara dla Najlepszej Aktorki za rolę June Carter Cash w filmie Johnny ’ ego Casha Walk the Line (2005).

w latach 1999-2007 była żoną Ryana Phillippe ’ a. Poznali się na jej 21 przyjęciu urodzinowym, a następnie pracowali razem w Cruel Intentions (1999). Mają dwoje dzieci: córkę Avę Elizabeth (ur. 9 września 1999) i syna Deacona (ur. 23 października 2003). W marcu 2011 Reese ponownie wyszła za mąż za agenta talentów Jima Totha. Urodziła drugiego syna, Tennessee (ur. 27 września 2012).