przewód pokarmowy jest największym narządem endokrynologicznym w organizmie i uważa się, że ma ważną rolę regulującą apetyt jako źródło różnych hormonów peptydowych regulujących.Uważa się, że 5, 15 sytość po posiłku jest regulowana przez system sensoryczny, który komunikuje się między jelitami a ośrodkami regulującymi apetyt w mózgu, przy czym podwzgórze jest odpowiedzialne za wykrywanie składników odżywczych i energii oraz odpowiednie dostosowania w przyjmowaniu pokarmu.1 w jelitach istnieje zestaw komórek hormonalnych, które syntetyzują i uwalniają różne hormony w odpowiedzi na spożycie składników odżywczych i energii, 1 i wykazano, że hormony te wpływają na apetyt u ludzi i gryzoni, gdy są podawane na fizjologicznych poziomach 7, 48 (Tabela 1). Rozróżnienie między faktycznymi efektami nasycenia a zmniejszeniem apetytu z powodu nudności lub uczucia złego stanu zdrowia może potencjalnie zakłócać wyniki eksperymentalne. Na spożycie pokarmu wpływa nie tylko stan odżywienia, ale także różne sygnały smakowe, w tym smak i zapach.49, 50 podawanie dawki za pomocą zgłębnika doustnego może być stosowane w celu złagodzenia potencjalnej niechęci do smaku i (lub) zapachu i skutecznie umożliwić bardziej krytyczną analizę wyników takich badań. Łącznie, w przeciwieństwie do leptyny i insuliny, które zostały zaproponowane do sygnalizowania długoterminowego stanu energetycznego, uważa się, że hormony jelitowe odgrywają kluczową rolę w inicjacji i zakończeniu posiłku.51, 52

cholecystokinina

CCK, pierwszy hormon jelitowy wpływający na apetyt,wykazano,że 53 w zależności od tego zmniejsza się spożycie pokarmu zarówno u szczurów 53, jak i u ludzi 54, a w odpowiedzi na rozpoczęcie posiłku, stężenie w osoczu wzrasta w ciągu 15 minut.W przewodzie pokarmowym CCK jest głównie syntetyzowane i uwalniane z dwunastnicy i jelita czczego,56 gdzie jego lokalne efekty regulacyjne obejmują stymulację skurczu pęcherzyka żółciowego i hamowanie opróżniania żołądka.Oprócz dystrybucji w przewodzie pokarmowym, CCK jest również szeroko rozpowszechniony w podwzgórzu, głównie w środkowej części i jądrze ventromedialnym, i stanowi najobficiej występujący neuropeptyd w OUN.Wykazano, że centralne podawanie CCK zmniejsza spożycie pokarmu u gryzoni, podczas gdy podawanie obwodowe zmniejsza spożycie pokarmu zarówno u gryzoni, jak i u ludzi, poprzez zmniejszenie wielkości i czasu trwania posiłku.W rezultacie CCK zostało zbadane jako potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu otyłości.Jednakże wyrównawcze zwiększenie częstości posiłków, 61 rozwój tolerancji po infuzji (dootrzewnowej), 62 oraz krótki okres półtrwania peptydu63 mogą osłabiać terapeutyczną użyteczność CCK. Ponadto, stężenia we krwi w odpowiedzi na spożycie kalorii po zabiegu chirurgicznym przewodu pokarmowego były zgłaszane jako niezmienione.Scharakteryzowano dwa podtypy receptora CCK, w tym CCKA i CCKB, odpowiednio w przewodzie pokarmowym i mózgu.Z tych dwóch, istnieją dowody na to,że CCKA jest ważniejszym regulatorem przyjmowania pokarmu,65 i odwrócenie działania hamującego na przyjmowanie pokarmu po podaniu antagonisty CCKA u szczurów,66 oraz zwiększony głód i wielkość posiłku u ludzi, 67 wykazano. W ostatnich latach głównym obszarem zainteresowania terapeutycznego agonistów receptora CCKA było leczenie otyłości.68 u szczurów znokautowanych receptorem CCKA występuje wzrost wielkości posiłku i wynikająca z tego otyłość, 69 przypisywana nadmiernej ekspresji neuronów NPY w łuku.Wykazano, że doustnie aktywny agonista receptora Ccka Gl181771X bezpiecznie i skutecznie hamuje opróżnianie żołądka u ludzi, 71 jednak 24-tygodniowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie z udziałem osób otyłych nie wykazało zmniejszenia masy ciała netto ani korzystnego wpływu na obwód talii.Tak więc, podobnie jak w przypadku terapeutycznej użyteczności podawania CCK, monoterapia receptorem CCKA wydaje się mieć minimalną obietnicę jako przyszłego narzędzia przeciw otyłości. Większość badań nad potencjalną użytecznością terapeutyczną CCK i doustnie aktywnych ligandów receptora CCK miała jednak miejsce dopiero w ostatniej dekadzie. Konieczne są dodatkowe badania na ludziach w celu wsparcia i wzmocnienia istniejących danych ujawnionych zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach, a przyszłe badania, być może obejmujące jednoczesne podawanie z innymi hormonami jelitowymi, mogą być uzasadnione.

grelina

28–aminokwasowy hormon peptydowy grelina, produkowany głównie w żołądku,73 stanowi jedyny znany oreksygenny hormon jelitowy zidentyfikowany do tej pory.5 grelina wiąże się z receptorem wydzielającym hormon wzrostu, który jest silnie wyrażony w podwzgórzu i pniu mózgu.74 chociaż mechanizmy sygnałowe MUSZĄ BYĆ w pełni zrozumiane, zasugerowano szczególnie ważną rolę łuku podwzgórzowego i jego neuronów współwyrażających NPY/AgRP.Wykazano ekspresję receptora wydzielającego hormon wzrostu w neuronach NPY, wykazano, że 76 i antagoniści NPY i AgRP znoszą karmienie indukowane greliną. Od czasu odkrycia w 1999 r. 73 grelina została zaproponowana jako inicjator posiłku, częściowo ze względu na jej silne działanie pobudzające apetyt u szczurów karmiących.Wykazano również, że grelina 77 stymuluje apetyt zarówno u chudych, jak i otyłych ludzi, 78, 79 i wlew (dożylny) u zdrowych ochotników, w stężeniu podobnym do obserwowanego po 24 h postu, wykazano, że zwiększa apetyt i spożycie pokarmu podczas posiłku w formie bufetu o prawie 30%.1 wykazano również, że wstrzyknięcie podskórne znacząco indukuje apetyt i zwiększa spożycie pokarmu.U osób otyłych wykazano, że poziom greliny na czczo jest niższy w porównaniu z normalną kontrolą masy ciała i rośnie po diecie wywołanej utratą masy ciała.81 typowo oczekiwany spadek poziomu greliny w krążeniu jest również atenuowany lub nawet nieobecny u otyłych 82 sugerujący rolę greliny w patofizjologii otyłości.W przeciwieństwie do tego, poziomy greliny w krążeniu zostały zgłoszone jako znacznie zmniejszone po operacji przewodu pokarmowego, co potencjalnie zwiększa efekt redukcji masy ciała procedury.Jednakże od czasu tego wstępnego badania liczne inne badania nie zgłaszały zmian 84, 85 i wzrostu86, 87 w stężeniu greliny we krwi krążącej na czczo i po posiłku po operacji przewodu pokarmowego, podkreślając w ten sposób niepełne zrozumienie wpływu operacji na krążące poziomy tego oreksygennego hormonu jelitowego. Bardziej przekonujące dowody na rolę greliny w homeostazie energetycznej wymagają, aby zablokowanie jej sygnalizacji skutkowało zmniejszeniem masy ciała.Wykazano, że farmakologiczne zablokowanie greliny powoduje zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała u gryzoni, 77 i gryzonie z niedoborem receptora greliny lub greliny są odporne na otyłość wywołaną dietą.89, 90 u otyłych myszy indukowanych dietą wykazano, że selektywny antagonista receptora greliny YIL-870 Promuje znaczną redukcję masy ciała poprzez utratę masy tłuszczu, co można przypisać centralnie pośredniczonemu działaniu anorektycznemu blokującemu receptor wydzielania hormonu wzrostu.Na poparcie tych odkryć u ludzi wymagane jest więcej dowodów. Obecnie ustalono, że grelina odgrywa rolę w ogólnej homeostazie energii, ale ścieżki, które pośredniczą w jej efektach i jej roli w efektach chirurgii przewodu pokarmowego, wymagają dalszej charakterystyki. Zapobieganie przyrost masy ciała poprzez blokadę receptora Pre-prandial może stanowić najbardziej obiecującą rolę greliny jako użytecznego przyszłego środka przeciw otyłości.

polipeptyd trzustkowy

36-aminokwasowy peptyd anorektydowy PP jest przede wszystkim syntetyzowany i uwalniany z trzustki endokrynnej, 15,a w mniejszym stopniu z jelita grubego i odbytnicy.Poziomy 5 są niskie podczas postu i rosną proporcjonalnie do spożycia kalorii.92 zainteresowanie farmakologicznym ukierunkowaniem na rodzinę y receptorów sprzężonych z białkiem G jako strategią przeciw otyłości znacznie wzrosło w ostatnich latach.Chociaż PP może działać na wszystkich receptorach Y, wykazano, że ma największe powinowactwo do receptora Y4, 94 przy całkowitym zmniejszeniu spożycia pokarmu u gryzoni znoszących receptor Y4.95 obwodowo podawany PP prowadzi podobno do zmniejszenia spożycia pokarmu, zarówno u gryzoni, jak i u ludzi.Wykazano również, że obwodowe podawanie PP 7, 96 prowadzi do zwiększenia wydatków na energię i zmniejszenia masy ciała u gryzoni,97 a wykazano zmniejszenie apetytu i spożycia pokarmu zarówno u chudych, jak i otyłych ludzi, rzuciło dalsze światło na jego potencjalne działanie przeciw otyłości.7 zgłaszane efekty modulacji apetytu i równowagi energetycznej agonizmu PP Y4 zostały w szczególności przypisane pośrednim działaniom za pośrednictwem pnia mózgu, szczególnie poprzez modulację procesów trawiennych, ale uważa się, że podwzgórze ma również kluczową rolę w zmniejszeniu spożycia pokarmu za pośrednictwem PP.Łuk podwzgórzowy, który jest dostępny dla PP, 98 wykazuje ekspresję receptorów Y4 i wykazano, że podawanie PP przez 24 godziny u myszy prowadzi do znacznego zmniejszenia ekspresji mRNA NPY.Pomimo wykazanego działania anorektycznego i możliwego działania przeciw otyłości, dokładne jądra podwzgórzowe i szlaki, przez które działa agonizm PP Y4 w celu regulacji spożycia pokarmu i masy ciała, nie zostały jednak w pełni wyjaśnione.Niedawne badanie na myszach wykazało obwodowe hamowanie przez PP szlaków oreksygenowych w bocznym obszarze podwzgórza lub „ośrodku żywienia”, oraz podwyższanie szlaków anorektygenowych w podwzgórzu ventromedialnym lub „ośrodku sytości”.Wykazano, że efekty te są pośredniczone przez receptor Y4, ponieważ nie były odtwarzalne u myszy znokautujących receptor Y4. Chociaż podwzgórzowo regulowane działanie anorektyczne PP pozostaje w pełni scharakteryzowane, produkt o zdolności do zwiększenia endogennej produkcji PP przy jednoczesnym unikaniu degradacji w krążeniu lub do zwiększenia sygnalizacji pośredniczonej przez Y4, z pewnością byłby obiecujący jako przyszłe narzędzie przeciw otyłości.

peptyd YY

PYY, członek rodziny białek PP, do której również należy PP, jest tak nazwany ze względu na pozostałości tyrozyny zarówno na jej N-jak i C – termini.100 peptyd 36-aminokwasowy o Pełnej długości jest syntetyzowany i uwalniany z L-komórek przewodu pokarmowego, jednak większość PYY w krążeniu znajduje się w postaci 34-aminokwasowej PYY3−36, która została obcięta na N-końcu.101 krążących poziomów PYY3−36 zależy od składu posiłku i zawartości kalorii i wzrasta w ciągu 1 godziny po karmieniu.102 podobnie jak PP, podawany obwodowo PYY3 – 36 wywiera działanie hamujące spożycie pokarmu poprzez rodzinę receptorów sprzężonych z białkiem G, ale z preferencją dla receptora Y2.Hamowanie przyjmowania pokarmu w odpowiedzi na podanie selektywnego agonisty Y2,104 i tłumienie tego działania hamującego w odpowiedzi na antagonistów Y2, 105 dostarczyły dowodów na to stwierdzenie. Ponieważ krążące poziomy PYY3 – 36 są często niższe w stanie otyłości, zasugerowano, że ta cecha może w rzeczywistości mieć przyczynową rolę w rozwoju otyłości.106 z terapeutycznego punktu widzenia wykazano, że PYY3 – 36 ma działanie anorektyczne nie tylko u osób o normalnej masie ciała, ale także u osób otyłych. W badaniu obejmującym zarówno ludzi chudych, jak i otyłych podawanie PYY3−36 (dożylnie) prowadzi do zmniejszenia apetytu i prawie 30% ograniczenia spożycia kalorii w obu grupach.Z anorektycznymi zdolnościami egzogennego PYY3 – 36 w pełni nienaruszonymi u otyłych, uważa się, że oporność nie istnieje w stanie otyłości, co zachęciło do długoterminowych badań nad utratą masy ciała obejmujących przewlekłe podawanie. Znaczące zwiększenie stężenia pyy3−36 w krążeniu odnotowano również po operacji przewodu pokarmowego,108 prawdopodobnie przyczyniając się do początkowego i długoterminowego utrzymania utraty wagi przypisanej zabiegowi. Wykazano,że opracowanie aerozolu do nosa PYY3−36 do podawania trzy razy na dobę powoduje niewielkie zmniejszenie masy ciała u ludzi, jednak podczas badań klinicznych obserwowano działania niepożądane, w tym nudności i wymioty. To, oprócz wcześniej zgłaszanych nudności i uwarunkowanej niechęci do smaku u myszy w odpowiedzi na dawki zmniejszające spożycie pokarmu,110 ograniczyło użyteczność agonistów receptora PYY3-36 lub Y2 jako środków przeciw otyłości. Opracowanie silniejszych analogów, różnych dróg podawania lub pułków dawkowania lub nowatorskich podejść kombinatorycznych z innymi hormonami jelitowymi może pomóc odblokować przyszły potencjał PYY3 – 36 jako terapii przeciw otyłości.

peptyd Glukagonopodobny (GLP)-1

w jelitach GLP-1 jest uwalniany z komórek l jelita cienkiego i okrężnicy proporcjonalnie do spożycia kalorii.111 zarówno u ludzi chudych, jak i otyłych wykazano,że podawany obwodowo GLP-1 wywiera działanie anoreksywne, 112, 113 z innymi możliwymi wpływami na spożycie pokarmu związanymi ze zmniejszeniem opróżniania żołądka i zahamowaniem wydzielania kwasu żołądkowego.Wykazano, że zarówno centralnie, jak i obwodowo podawani agoniści receptora GLP – 1 lub GLP-1 zwiększają uczucie sytości, zmniejszają spożycie pokarmu i wspomagają utratę wagi u gryzoni i ludzi.U 115, 116, 117 osób otyłych stwierdzono występowanie opóźnień w uwalnianiu GLP-1 po posiłku, a zatem występują one ze zmniejszonym krążącym poziomem peptydu.Mimo to pozostają one wrażliwe na podawany obwodowo GLP-1 i jego działanie anoreksywne.Podobnie jak w przypadku PYY, wykazano, że operacja przewodu pokarmowego zwiększa odpowiedź GLP-1 po posiłku.Ze względu na inaktywację i klirens enzymu dipeptydylopeptydazy-IV (DPP-IV), okres półtrwania GLP-1 wynosi około 5 minut5,co stanowi poważną przeszkodę na drodze do jego możliwej przydatności terapeutycznej. Obecnie badane podejścia przeciwko krótkiemu okresowi półtrwania GLP-1 obejmują hamowanie DDP-IV i rozwój bardziej stabilnych analogów GLP-1.120 hamowanie DPP-IV miało użyteczne zastosowania w leczeniu T2DM, 121, ale wykazano mniej obiecujące wyniki pod względem jego użyteczności przeciw otyłości.120 rozwój niepeptydowych lub opornych na DPP-IV agonistów receptora GLP-1 przyciąga uwagę w ostatnim czasie i może okazać się bardziej obiecujący jako terapie przeciw otyłości. Analog GLP-1, exendin-4, odkryty z jadu potwora Gila, Heloderma suspectum, 122 jest obecnie badany jako środek przeciw otyłości u ludzi bez cukrzycy. Odnotowano jednak niewielkie, ale niepożądane skutki uboczne, w tym nudności i wymioty, 120 tym samym ograniczając jego stosowanie w zakresie maksymalnej tolerowanej dawki. Wysoce homologiczny, długi okres półtrwania GLP-1, liraglutyd, został również wykazany jako dobrze tolerowany środek farmakologiczny zmniejszający masę ciała u ludzi, jednak przemijające nudności pozostają najczęstszym działaniem niepożądanym.117, 123 analogi o większym podobieństwie do ludzkiej postaci GLP-1 są obecnie w badaniach i trwa ustalanie ich skuteczności jako leków przeciw otyłości.120 W uzupełnieniu do obecnie badanych podejść korzystne byłyby przyszłe badania mające na celu lepsze zrozumienie mechanizmów związanych z endogenną produkcją GLP-1. Dzięki znanym addytywnym efektom nasycającym GLP – 1 i PYY,124 wykorzystujący endogenną produkcję GLP-1 może również przynieść nowe kombinatoryczne podejście przeciw otyłości.

Oksyntomodulina

wczesne prace u szczurów nad peptydem o działaniu hamującym na gruczoły oksyntyczne żołądka prowadzą do pojawienia się nazwy OXM dla obecnie dobrze ugruntowanego hormonu jelitowego.125 OXM dzieli tę samą cząsteczkę prekursora co GLP-1, jest współdzielony z GLP-1 po karmieniu, a jego uwalnianie jest również proporcjonalne do zawartości kalorii posiłku.OXM podawany centralnie i obwodowo zmniejsza spożycie pokarmu i zwiększa wydatek energetyczny u gryzoni, a w odpowiedzi na przewlekłe wstrzyknięcia odnotowano zmniejszenie masy ciała.Podawanie obwodowe u ludzi zwiększa uczucie sytości i zmniejsza spożycie pokarmu, a powtarzane wstrzyknięcia prowadzą do zmniejszenia masy ciała.128 istnieją również dane na poparcie OXM promujące zwiększone wydatki na energię u ludzi.Mechanizm anorektycznego działania OXM pozostaje niejasny, a jego rola w patogenezie otyłości w dużej mierze nie została zbadana.120 ponadto nie odkryto jeszcze specyficznego receptora OXM.5 ponieważ wykazano,że wstrzyknięcie antagonistów receptora GLP-1 do ARC blokuje anorektyczne działanie OXM, 127 zaproponowano, że OXM może sygnalizować przez receptor GLP-1, chociaż jego powinowactwo do wiązania z receptorem jest znacznie mniejsze.130 ponadto ostatnio wykazano, że OXM wymaga receptora GLP-1, ponieważ jego działanie jest zniesione u myszy nokautujących receptor GLP-1.131 możliwe jest również, że istnieje nieznany receptor OXM, ale prawie na pewno ma on podobieństwa z receptorem GLP-1. Pomimo prawdopodobnego udziału receptora GLP – 1 w sygnalizacji OXM, szlaki prawdopodobnie są oddzielne.W równych stężeniach zarówno GLP-1, jak i OXM wywołują działanie anorektystyczne, pomimo dużej rozbieżności w powinowactwie wiążącym receptor GLP-1.Podobnie jak GLP-1, potencjalna użyteczność terapeutyczna OXM może być częściowo utrudniona z powodu jego inaktywacji przez DPP-IV, 5,chociaż jego wpływ na spożycie pokarmu u ludzi jest silniejszy,132 i podobno powoduje mniej nudności niż GLP-1.15 niedawne badanie badające Analog OXM TKS1225 wykazało rosnącą przydatność do opracowania OXM jako środka przeciw otyłości. Wywołując porównywalne efekty nasycające do GLP – 1,133 wraz z już dobrze wykazanym potencjałem przeciw otyłości GLP-1, OXM może również występować jako silny kandydat hormonów jelitowych do zwalczania epidemii otyłości.