zadebiutował w filmie fabularnym jako Eddie Quist, seryjny morderca wilkołak w filmie Joe Dantego wycie (1981). Miał również powracającą rolę w sitcomie Alice i grał doktora w odcinku The Golden Girls. Zagrał wiele ról w rodzinnym filmie science-fiction Dantego Odkrywcy (1985), a później pojawił się w ” Burbs Dantego, Looney Tunes: Back in Action, Matinee, Gremlins 2: The New Batch, Small Soldiers i Innerspace. Picardo często gra role pod warstwami prostego lateksu, grając również meg mucklebones zamieszkujące bagna w filmie Ridleya Scotta Legenda. Miał również niewielką rolę jako reżyser pogrzebu w Amazonce na Księżycu Johna Landisa. Głosuje na Pfish 'a w dwóch Pfish’ ach & Chip shorts jak widać na Cartoon Network ’ s What-a-Cartoon! Pokaż. Picardo przedstawia również głos i twarz robota Johnny Cab w Total Recall. W 1995 roku pojawił się w jednym z odcinków serialu Ostry dyżur jako Abraham Zimble (Sezon 2 – Odcinek 6, „Days Like This”).

w 1993 roku Picardo zagrał krótką rolę Joe „The Meat Man” Mortona, rzeźnika i sąsiada Tima Allena w sitcomie „Home Improvement”.

w 2001 roku wystąpił gościnnie w odcinku 7 dni „objawienie”, rzekomo jako podróżnik w czasie z siedem lat w przyszłości.

w 2007 roku zagrał główną rolę White ’ a w Ben 10: Race Against Time. W 2007 roku wystąpił w niezależnym filmie fabularnym reżysera Russa Emanuela, P. J., u boku Johna Hearda i Vincenta Pastore. W 2008 roku zagrał również w filmie Russa Emanuela „Chasing The Green” z Williamem Devane ’ em, Jeremym Londonem i Ryanem Hurstem.

Picardo pojawił się w Kojaku w odcinku z 1977 roku, E-Ring, jako przedstawiciel mediów w Pentagonie, jako rozwścieczony ojciec w „Cold Case” i jako policjant w CSI: NY. Wystąpił gościnnie w dwóch odcinkach 7 sezonu Smallville.

od 1999 do 2015 był członkiem Rady Nadzorczej Planetary Society, a od 2015 został wybrany do Rady Dyrektorów.

Inne ważne wydarzenia w karierze to występ w Mszy Leonarda Bernsteina podczas jego europejskiej trasy koncertowej, występ z Yale University Society of Orpheus& Bacchus a cappella singing group jako student, a także występ w dziesiątkach innych ról telewizyjnych i filmowych, w tym w filmie nasze ostatnie dni jako Dzieci.

Picardo wykonał głos Lokiego w grze na konsolę Xbox 360 Too Human. W 2009 roku wystąpił także w Pushing Daisies, Chuck and Castle. Również w 2009 roku zagrał główną rolę w niezależnym thrillerze psychologicznym „Sensored”. W 2010 roku Picardo wystąpił w ostatnim odcinku serialu Persons Unknown jako członek Rady Zarządzającej programu. Picardo użycza także głosu Robertowi Mcnamarze w Call of Duty: Black Ops w kampanii oraz w „trybie Zombie”po ukończeniu kampanii na jednej mapie, „pięciu”. Picardo pojawił się w czterech odcinkach The Mentalist w latach 2012-2013 jako Jason Cooper, porucznik lidera sekty Breta Stylesa.

Picardo pojawił się również w szóstym sezonie serialu Supernatural pt. „Clap Your Hands if you Believe”, jako Skrzat.

w maju 2014 roku, Cartoon Hangover ogłosił Picardo jako gościnnego aktora głosowego w drugim sezonie Bravest Warriors, w odcinku „The Parasox Pub”.w 2017 roku Picardo zagrał ojca porucznika Kitana w pierwszym sezonie serialu Orville pt. „Burza ognia”, a w 2019 roku zagrał ponownie w odcinku „Dom”.

Picardo pojawił się jako on sam w jednym z odcinków Schooled.

Star TrekEdit

w latach 1995-2001 grał rolę awaryjnego hologramu medycznego (EMH) w serialu telewizyjnym Star Trek: Voyager. Zanim został przyjęty do tej roli, Picardo początkowo był przesłuchiwany do roli Neelixa. Później wyreżyserował także dwa odcinki.

grał dodatkowe kopie roli EMH w filmie Star Trek: Pierwszy kontakt z 1996 roku i odcinku Star Trek: Deep Space Nine z 1997 roku ” Doctor Bashir, i mniemam?”Zagrał także doktora Lewisa Zimmermana, twórcę EMH, w odcinkach” Deep Space Nine ” i „Voyager”.

w 2002 roku Picardo był autorem podręcznika „Hologram’ s Handbook”, wydanego przez Pocket Books.

w 2007 i 2008 roku Star Trek: The Music była wielomiasteczkową trasą koncertową z Johnem de Lancie. Picardo i de Lancie opowiadali o orkiestrowym występie, wyjaśniając historię muzyki w Star Treku.

w 2015 roku Picardo ponownie wcielił się w rolę doktora Lewisa Zimmermana w pilotażowym odcinku serialu Star Trek: Renegades.

StargateEdit

w 2004 roku zaczął odgrywać powracającą rolę członka IOA (International Oversight Advisory, IOA) Richarda Woolseya w Stargate SG-1 i Stargate Atlantis. Po raz pierwszy pojawił się w serialu Stargate SG-1 „Heroes (Part 2)”.

5 lutego 2008 roku ogłoszono, że Picardo dołączy do stałej obsady Stargate Atlantis w piątym i ostatnim sezonie serialu. Objął funkcję dowódcy misji ekspedycji Atlantyda.