Articles

Salicylic acid: a link between aspirin, diet and the prevention of colorectal cancer

Streszczenie

Aspiryna została wprowadzona do praktyki klinicznej ponad 100 lat temu. Ten unikalny lek należy do rodziny związków zwanych salicylanami, z których najprostszym jest kwas salicylowy, główny metabolit aspiryny. Kwas salicylowy jest odpowiedzialny za działanie przeciwzapalne aspiryny i może powodować zmniejszone ryzyko raka jelita grubego obserwowane u osób przyjmujących aspirynę. Jednak kwas salicylowy i inne salicylany występują naturalnie w owocach i roślinach, podczas gdy diety bogate w te uważa się, że zmniejszają ryzyko raka jelita grubego. Stężenia kwasu salicylowego w surowicy są większe u wegetarian niż Nie-wegetarian, i istnieje nakładanie się stężeń u wegetarian i osób przyjmujących niskie dawki aspiryny. Proponujemy, że działanie profilaktyczne aspiryny na raka jest spowodowane jej głównym metabolitem, kwasem salicylowym, i że dietetyczne salicylany mogą mieć taki sam efekt. Możliwe jest również, że naturalne salicylany przyczyniają się do innych uznanych korzyści ze zdrowej diety.

Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) zajmuje wyjątkowe miejsce w medycynie. Od czasu jego klinicznego wprowadzenia w 1899 roku, zapoznaliśmy się z tym lekiem i jego wieloma zaskakującymi efektami, w tym zmniejszonym ryzykiem chorób sercowo‐naczyniowych i prawdopodobnie raka jelita grubego, a także jego działaniem przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwpłytkowym. Uważa się, że aspiryna zmniejsza ryzyko raka jelita grubego, być może nawet o 40%, właściwość dzieloną przez inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).1,2 dowody na ten efekt pochodzą z wielu badań epidemiologicznych, z których większość wykazała,że aspiryna zmniejsza ryzyko gruczolaka jelita grubego3 i raka 4, a także z modeli zwierzęcych, w których aspiryna hamuje indukowaną chemicznie karcynogenezę jelita grubego.Aspiryna 5,6 należy do rodziny związków zwanych salicylanami, z których najprostszym jest kwas salicylowy. Kwas salicylowy jest głównym metabolitem aspiryny, okres półtrwania aspiryny wynosi <30 min.7 Wiele salicylanów ma takie same właściwości jak aspiryna, chociaż jego działanie przeciwpłytkowe jest specyficzne. Ekstrakty z roślin, takich jak wierzba i meadowsweet (które zawierają różne związki metabolizowane do kwasu salicylowego), a także kwas salicylowy przygotowany syntetycznie, wstępnie datowany aspiryna w leczeniu stanów zapalnych. Występowanie „naturalnych” salicylanów, takich jak kwas salicylowy obecny w truskawkach i innych owocach, zostało omówione w Lancecie z 1903,8, a kwestia tego, czy „naturalne” salicylany są lepsze od syntetycznych salicylanów, była przedmiotem redakcji JAMA w 19139 (nie wykazano wyższości).

dzisiejsza mantra zdrowej diety, czyli „pięć porcji owoców i warzyw dziennie”, może być dobrą radą, ale nie jesteśmy w stanie wyjaśnić jej podstawy. Badania żywieniowe już zbadały i nadal oceniają różne składniki roślinne. Jednakże odpowiedzialny (- e) Składnik (- y) dla poprawy zdrowia pozostaje, jak dotąd, nieuchwytny. Jednym ze związków, który naszym zdaniem powinien być w pełni rozważony, jest kwas salicylowy, związek, który odgrywa kluczową rolę w rozwoju lokalnej i ogólnoustrojowej odporności na zakażenia patogenami roślin.10 kwas salicylowy jest obecny w owocach i warzywach, a zioła i przyprawy są szczególnie bogatym źródłem.11,12

Janssen et al.13 doszli do wniosku, że normalna dieta dostarcza tylko 0-6 mg salicylanów dziennie, a nie mierzalne aspiryny.12 szacunkowe spożycie salicylanów w diecie zostało oparte na analizie moczu u 17 ochotników spożywających różnorodne diety i zasugerowano, że spożycie było prawdopodobnie zbyt niskie, aby wpływać na ryzyko choroby. Stężenia salicylanu w moczu dostarczają jednak niewiele informacji na temat stężeń we krwi lub tkankach, ponieważ kwas salicylowy jest intensywnie metabolizowany, a na jego wydalanie nerkowe wpływają takie czynniki, jak pH i przepływ moczu oraz obecność innych kwasów organicznych.7 w badaniu z udziałem 10 osób, którym podano 40,5 mg aspiryny, średnie maksymalne stężenie kwasu salicylowego w osoczu wynosiło 11,8 µmol/l, przy SD 8,18 µmol / l, co wskazuje na dużą zmienność międzyosobniczą stężenia kwasu salicylowego po tej samej dawce aspiryny.14 ponadto żadne badania nie zbadały, czy spożycie salicylanu w diecie kilku miligramów ma korzyści zdrowotne, czy nie. Paterson et al.15 zidentyfikowano kwas salicylowy i dwa inne salicylany jako normalne składniki surowicy u osób nie przyjmujących leków salicylanowych. W każdej badanej próbce surowicy stwierdzono obecność salicylanów. Ta sama grupa wykazała, że wyższe stężenia kwasu salicylowego w surowicy były obecne u wegetarian niż u Nie‐wegetarian i że stężenia w surowicy były pokrywające się między wegetarianami a osobami przyjmującymi aspirynę (75 mg na dobę).16

postulujemy, że dietetyczne salicylany mają korzystne właściwości ze względu na ich wpływ na „proces zapalny”, koncepcję, która wyjaśniałaby, dlaczego zarówno aspiryna, jak i dieta bogata w owoce i warzywa pomagają zapobiegać rakowi jelita grubego (ryc. 1) i prawdopodobnie innym chorobom zapalnym. Procesy zapalne biorą udział w karcynogenezie i rozwoju nowotworów.Większość ludzkich nowotworów jelita grubego wykazuje wysoki poziom cyklooksygenazy‐2 (COX‐2), kluczowego enzymu katalizującego przemianę kwasu arachidonowego w prostaglandyny, przyczyniając się do reakcji zapalnej.Istnieją dwie izoformy COX; COX – 1 ulega konstytutywnej ekspresji w płytkach krwi i innych tkankach, a COX‐2 jest enzymem indukowanym przez różne czynniki wzrostu, interleukiny i lipopolisacharydy w stanie zapalnym, ale może być również obecny konstytutywnie w niektórych tkankach.Ekspresja COX‐2 w modelach zwierzęcych jest związana z progresją nowotworu.Uważa się, że Aspiryna i inne NLPZ zmniejszają ryzyko raka jelita grubego, przynajmniej częściowo, poprzez hamowanie aktywności COX‐2.

działanie przeciwzapalne aspiryny wynika z jej głównego metabolitu, kwasu salicylowego,22 jednak kwas salicylowy jest nieaktywny wobec COX w uszkodzonych komórkach lub oczyszczonych preparatach enzymatycznych.Stwierdzono jednak, że jest słabym inhibitorem obu izoform COX w nienaruszonych komórkach. Jak zatem kwas salicylowy wywiera działanie przeciwzapalne? Wydaje się, że kwas salicylowy hamuje transkrypcję genu COX‐2, 24, 25 hamuje w stężeniach stwierdzonych u osób przyjmujących niskie dawki aspiryny. Stężenie kwasu salicylowego, które hamowało transkrypcję COX-2 o 50%, oszacowano na 5000 nmol/l, chociaż nawet stężenia tak niskie, jak 100 nmol/l wydawały się mieć pewien wpływ.25 mediana stężenia kwasu salicylowego w surowicy w grupie wegetarian Nie przyjmujących leków salicylowych wynosiła 107 nmol/l, przy czym najwyższe stężenie wynosi 2468 nmol/l.16 proponujemy, aby stężenia kwasu salicylowego w surowicy, powstałe przynajmniej częściowo ze źródeł roślinnych, były w niektórych przypadkach wystarczająco wysokie, aby zmniejszyć transkrypcję genu COX‐2. Proponowane działanie salicylanów w diecie nie wyklucza możliwości, że inne składniki owoców i warzyw mają podobne właściwości lub że salicylany mają działanie oprócz hamowania COX-2, ponieważ istnieją dowody na to, że NLPZ mogą mieć działanie chemoprewencyjne dzięki mechanizmom niezależnym od COX.21

w roślinach poddanych atakowi patogenów kwas salicylowy przyczynia się do powstrzymania infekcji, aktywacji śmierci komórek i indukcji miejscowej i ogólnoustrojowej odporności na choroby.Kwas salicylowy osiąga te efekty poprzez zwiększenie ekspresji genów obronnych, nasilenie śmierci komórek i zmianę ekspresji lub aktywności różnych enzymów. Wiele z tych działań występuje w roślinach w stężeniach kwasu salicylowego porównywalnych z obecnymi u pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny. Możliwe jest, że niektóre geny wspólne dla roślin i zwierząt, które rządzą starożytnymi białkami konserwowanymi (lub ich regionami), są modulowane przez kwas salicylowy.Jednym z głównych problemów w badaniach nad salicylanem jest jednak to, że kwas salicylowy wpływa na wiele różnych systemów biologicznych, gdy jest obecny w stężeniach mmol/l—stężenia znacznie powyżej tych, które zwykle występują u pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny.28 nasze zrozumienie działania aspiryny i kwasu salicylowego niekoniecznie jest wzmocnione przez badania dotyczące takich stężeń.

w szerszym kontekście, dietetyczne salicylany, takie jak aspiryna, mogą mieć korzyści w odniesieniu do innych „zapalnych” patologii, w których indukowany jest gen COX‐2. Indukcja genu COX-2 występuje w niektórych nowotworach przełyku i żołądka,29,30, a także w monocytach,makrofagach i fibroblastach, 31 komórkach biorących udział w miażdżycy, obecnie uznawanej za przewlekłą chorobę zapalną.Jednak dowody na przypuszczalne działanie przeciwzapalne aspiryny w tych warunkach są słabiej ustalone. W rzeczywistości możliwe jest, że hamowanie COX‐2 w przypadkach zastoinowej niewydolności serca może mieć szkodliwe skutki.31

każda hipoteza, która ma wyjaśnić, w jaki sposób dany składnik naszej diety pomaga zmniejszyć ryzyko raka jelita grubego, musi zawierać rozpoznanie jego ograniczeń, a także jego mocnych stron. Stężenia kwasu salicylowego w surowicy po podaniu aspiryny są wyższe niż obserwowane u osób nie przyjmujących leków salicylanowych. Sugeruje to, że nawet jeśli chemoprewencyjne działanie aspiryny zależy głównie od tworzenia kwasu salicylowego, dietetyczne salicylany mogą zmniejszyć ryzyko raka jelita grubego znacznie mniej niż aspiryna. Nikt jeszcze nie wie, jaka dawka aspiryny (lub kwasu salicylowego) jest wymagana do produkcji chemoprewencji raka.W dwóch badaniach stwierdzono,że aspiryna w dawce 81 mg zmniejsza stężenie lub powstawanie prostaglandyn jelita grubego14, 34, ale nie w innym.W tych i innych badaniach badanie początkowych stężeń prostaglandyny E2 w tkankach przed podaniem aspiryny ujawnia dużą zmienność.14,34‐36 pewna zmienność stężenia prostaglandyn w tkankach może być spowodowana ekspozycją na różne endogenne stężenia kwasu salicylowego, przy czym tak zwane wartości wyjściowe mogą odzwierciedlać stężenie kwasu salicylowego, jak również inne czynniki. Przeprowadzono jedno randomizowane badanie aspiryny (American Physicians Study), w którym nie stwierdzono różnicy w częstości występowania raka jelita grubego między aspiryną (325 mg w naprzemienne dni) a placebo.Badanie to miało jednak przede wszystkim na celu zbadanie wpływu aspiryny na choroby sercowo‐naczyniowe i obejmowało tylko 5‐letni okres ciągłego stosowania, z obserwacją przez 12 lat, okresy, które mogły być niewystarczające do zaobserwowania efektu.21

wierzymy, że nasza hipoteza może zostać przetestowana w celu ustalenia jej ważności. Niskie stężenie kwasu salicylowego w surowicy powinno zwiększać ryzyko rozwoju gruczolaków jelita grubego i gruczolakoraka. Podawanie małych dawek kwasu salicylowego powinno być zbadane w celu ustalenia, czy związek ten ma wpływ na transkrypcję genu COX‐2 lub jakiekolwiek inne działanie przeciwzapalne. Pomiary stężenia salicylanów w surowicy lub moczu byłyby w takich badaniach lepsze niż spożycie z dietą, ponieważ istnieje znaczna zmienność metabolizmu i wydalania kwasu salicylowego między poszczególnymi osobami. Ponadto może występować zmienność zawartości salicylanu w dietetycznych roślinach, określana częściowo poprzez ich różną ekspozycję na atak patogenów. Ocena diety musi również obejmować badanie różnych rodzajów żywności roślinnej, takich jak przyprawy i zioła.

nasza podstawowa hipoteza jest taka, że chemoprewencyjne działanie aspiryny wynika głównie z jej głównego metabolitu, kwasu salicylowego, a salicylany w diecie mogą mieć taki sam efekt (ryc. 1). Jest również bardzo możliwe, że naturalne salicylany przyczyniają się do innych uznanych korzyści ze zdrowej diety.

Rysunek 1.

: kwas salicylowy, lek przeciwzapalny, który zmniejsza ryzyko raka jelita grubego i który jest wspólny zarówno dla aspiryny, jak i diety roślinnej.

Rysunek 1.

hipoteza: kwas salicylowy, lek przeciwzapalny, który zmniejsza ryzyko raka jelita grubego i który jest wspólny zarówno dla aspiryny, jak i diety roślinnej.

korespondencja Adresowa do Dr J. R. Patersona, Department of Biochemistry, Dumfries and Galloway Royal Infirmary, Bankend Road, Dumfries DG1 4AP. e-mail: [email protected]

dziękujemy Profesorowi J. Little I Dr. M. Murphy, M. McMahon i F. Toolis za ich komentarze, Panu C. Murrayowi za pomoc w postaci i Pani V. Reid za napisanie artykułu.

1

Thun MJ, Namboodiri MM, Calle EE, Flanders WD, Heath Jr. CW. Stosowanie aspiryny i ryzyko śmiertelnego raka.

rak Res
1993

;

53

:

1322

-7.

2

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem.

IARC podręczniki profilaktyki nowotworów: Niesteroidowe leki przeciwzapalne
1997

;

1

:

1

-202.

3

Garcia Rodriguez La, Huerta-Alvarez C. zmniejszona częstość występowania gruczolaka jelita grubego wśród długoterminowych użytkowników niesteroidowych leków przeciwzapalnych: a zbiorcza analiza opublikowanych badań i nowe badanie populacyjne.

Epidemiologia
2000

;

11

:

376

-81.

4

Garcia Rodriguez L. A., Huerta-Alvarez S. Zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego u osób przyjmujących aspirynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne nieaspiryny przez długi czas.

Epidemiologia
2001

;

12

:

88

-93.

5

tchórzliwy nie, Derubertis FR. Wpływ aspiryny na karcynogenezę okrężnicy indukowaną 1,2-dimetylohydrazyną.

Karcynogeneza
1992

;

13

:

541

-6.

6

Reddy B. S., Rao C. W., Rivenson A., Kelloff G. Hamujące działanie aspiryny na karcynogenezę okrężnicy indukowaną azoksymetanem u szczurów f344.

Karcynogeneza
1993

;

14

:

1493

-7.

7

Farmakokinetyka kliniczna salicylanów.

farmakokinetyka kliniczna
1985

;

10

:

164

-77.

8

Anon. Kwas salicylowy w truskawkach.

Lancet
1903

; kwiecień

25

:

1187

.

9

Anonim. 'Naturalne’ i syntetyczne salicylany.

JAMA
1913

; 20 września

:

968

.

10

Rośliny po prostu mówią „nie” patogenowi.

Przyroda
1998

;

394

:

525

-6.

11

Robertson GL, Kermod WJ Kwas salicylowy w świeżych i konserwowanych owocach i warzywach.

J Sci Food Agric
1981

;

32

:

833

-6.

12

Venema DP, Hollman PCH, Janssen PLTMK, Katan MB. Oznaczanie kwasu acetylosalicylowego i salicylowego w żywności z użyciem HPLC z wykrywaniem fluorescencji.

J Agric Food Chem
1996

;

44

:

1762

-7.

13

Janssen PLTMK, Hollman PCH, Reichman E, Venema DP, van Staveren WA, Katan MB. Wydalanie salicylanu z moczem u osób odżywiających się różnymi dietami pokazuje, że ilości biodostępnych salicylanów w żywności są niskie.

Am J Clin Nutr
1996

;

64

:

743

-7.

14

Ruffin IV MT, Krishnan K, Rock CL, et al. Supresja ludzkiej prostaglandyn śluzowych jelita grubego: określenie najniższej skutecznej dawki aspiryny.

J Natl Cancer Inst
1997

;

89

:

1152

-60.

15

Paterson JR, Blacklock CJ, Campbell G, Wiles D, Lawrence JR. identyfikacja salicylanów jako normalnych składników surowicy: związek między dietą a zdrowiem?

J Clin Pathol
1998

;

51

:

502

-5.

16

Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Stężenia kwasu salicylowego w surowicy osób nie przyjmujących aspiryny. Porównanie stężenia kwasu salicylowego w surowicy wegetarian, Nie-wegetarian i pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny.

J Clin Pathol
2001

;

54

:

553

-5.

17

Balkwill F, Mantovani A.

Lancet
2001

;

357

:

539

–45.

18

Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiella FM, DuBois RN. Up‐regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas.

Gastroenterology
1994

;

107

:

1183

–8.

19

Lipsky PE, Brooks P, Crofford LJ, et al. Unresolved issues in the role of cyclooxygenase‐2 in normal physiologic processes and disease.

lekarz stażysta
2000

;

160

:

913

-20.

20

, Dei SC, DuBois RN cyklooksygenaza-2 gospodarza moduluje wzrost raka.

J Blink Invest
2000

;

105

:

1589

-94.

21

Janne Noth, Mayer RJ Chemoprewencja raka jelita grubego.

n Angielski J miód
2000

;

342

:

1960

-8.

22

Higgs Ga, Salmon JA, Henderson B, Vane JR. farmakokinetyka aspiryny i salicylanu w odniesieniu do hamowania cyklooksygenazy arachidonianowej i aktywności przeciwzapalnej.

Proc Natl Acad sci USA
1987

;

84

:

1417

-20.

23

Mitchell ja, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR selektywność niesteroidowych leków przeciwzapalnych jako inhibitorów konstytutywnej i induktywnej cyklooksygenazy.

Proc Natl Academy USA
1994

;

90

:

11 693

-7.

24

Wu KK, Sanduya R, Tsai Al, Ferhanoglu B, Luz‐Mitchell DS Aspiryna hamuje indukowaną interleukiną 1 ekspresję syntazy prostaglandynowej w hodowanych komórkach śródbłonka.

Proc Natl Academy USA
1991

;

88

:

2384

-7.

25

Xu H. M., Sansores-Garcia L., Chen H. M., Matijević-Aleksic N., du M., Wu K. K. Suppression of inducible cyclooxygenase 2 gene transcription by aspirin and sodium salicylate.

Proc Natl Acad Sci USA
1999

;

96

:

5292

–7.

26

Dempsey D’MA, Shah J, Klessig DF. Salicylic acid and disease resistance in plants.

Crit Rev Plant Sci
1999

;

18

:

547

–75.

27

Eastwood MA. A molecular biological basis for the nutritional and pharmacological benefits of dietary plants.

Q J Med
2001

;

94

:

45

-8.

28

Wu KK Aspiryna i salicylan. Stare lekarstwo z nowym akcentem.

2000

;

102

:

2022

-3.

29

Ratnasinghe D, Limburg P, Tangrea Y. cyklooksygenaza‐2, niesteroidowe leki przeciwzapalne i Rak przełyku.

Gastroenterol Int
1999

;

12

:

178

-81.

30

Ristimaki a, Honkanen N, Yankala H, Sipponen P, Harkonen M. ekspresja cyklooksygenazy‐2 w ludzkim raku żołądka.

nawrót raka
1997

;

57

:

1276

-80.

31

Wu KK. Indukcja cyklooksygenazy – 2 w zastoinowej niewydolności serca. Przyjaciel lub wróg.

1998

;

98

:

95

-6.

32

Ross R. miażdżyca: choroba zapalna.

N Engl J Med
1999

;

340

:

115

-26.

33

Thun MJ. Poza korą wierzby: aspiryna w zapobieganiu przewlekłym chorobom.

Epidemiologia
2000

;

11

:

371

-4.

34

Barnes CJ, Hamby‐Mason RL, Hardman we, Cameron IL, Speeg V, Lee M. Wpływ aspiryny na tworzenie prostaglandyn E2 i transformującą ekspresję czynnika wzrostu α w błonie śluzowej odbytnicy u osób z polipami gruczolakowatymi jelita grubego w wywiadzie.

profilaktyka biomarkerów epidemiologicznych raka
1999

;

8

:

311

-15.

35

Cryer B, Feldman M. Wpływ bardzo niskich dawek codziennego, długotrwałego leczenia aspiryną na żołądek, dwunastnicę i poziomy prostaglandyn doodbytniczych i uszkodzenia błony śluzowej u zdrowych osób.

Gastroenterologia
1999

;

117

:

17

-25.

36

prędkość Frommela, Devanapally M., Oldham T. itp. Wpływ aspiryny na produkcję prostaglandyny E2 i leukotrienu B4 w błonie śluzowej jelita grubego u pacjentów z chorobą nowotworową.

Clin Cancer Res
1997

;

3

:

209

-13.

37

Sturmer T, Glynn RJ, Lee I‐m, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Stosowanie aspiryny i rak jelita grubego: dane z badań lekarskich po badaniu klinicznym.

Ann Intern Med
1998

;

128

:

713

-20.