Uwaga wydawcy: Ten artykuł autorstwa dr Tricoci jest doskonałym i wyczerpującym podsumowaniem znaczących badań potwierdzających wskazania do vorapaxaru w zmniejszaniu ryzyka naczyniowego, a także ogólnych komentarzy na temat klasy leków z grupy płytek/inhibitorów trombiny aktywowanych proteazą 1. Uważam, że będzie to doskonałe źródło odniesienia w tym zakresie. George W. Vetrovec, MD, MACC

wprowadzenie

pomimo postępów w terapii przeciwpłytkowej i stosowania podwójnych terapii przeciwpłytkowych u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS) i po stencie wieńcowym, występowanie nawracających zdarzeń niedokrwiennych pozostaje wysokie. Obecna terapia przeciwpłytkowa opiera się głównie na aspirynie i antagonistach receptora difosforanu adenozyny P2Y12.1 Aspiryna jest nieodwracalnym inhibitorem COX-1 blokującym tworzenie tromboksanu A2, a tym samym aktywację płytek krwi za pośrednictwem tromboksanu A2.2 antagonista receptora P2Y12 hamuje wpływ difosforanu adenozyny na płytki krwi, kluczowego mediatora powodującego amplifikację aktywacji płytek krwi.Uważa się, że jednoczesne hamowanie wielu szlaków aktywacji płytek krwi jest skuteczne w zmniejszaniu zdarzeń zakrzepowych w przebiegu miażdżycy; dlatego też, oprócz standardowej terapii przeciwpłytkowej, badano dodatkowe cele dla inhibitorów płytek w celu dalszego zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV).

trombina jest najsilniejszym znanym aktywatorem płytek krwi, ponieważ działa w stężeniach nanomolarnych, a interakcja między trombiną a płytkami u ludzi odbywa się za pośrednictwem receptorów aktywowanych proteazą (PAR)-1 i receptorów PAR-4.3 PAR-1 jest uważany za główny receptor trombiny, ponieważ jest aktywowany przez niskie stężenie trombiny.2 Vorapaksar, doustny, silny, selektywny, konkurencyjny antagonista PAR – 1 o wysokim powinowactwie do receptora, jest pierwszym antagonistą PAR-1 zatwierdzonym, zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i Europie, do redukcji zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie (Stany Zjednoczone i Europa) i chorobą tętnic obwodowych (Pad) (Stany Zjednoczone) bez udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w wywiadzie (tia). W badaniach przedklinicznych wykazano, że worapaksar hamuje aktywację płytek krwi za pośrednictwem trombiny, ale nie ma wpływu na aktywację płytek przez innych agonistów, kaskadę krzepnięcia lub czas krwawienia.4 rozwój worapaksaru opierał się na hipotezie, że hamowanie PAR-1 zmniejszyłoby zdarzenia niedokrwienne bez znacznego zwiększenia krwawienia. Wyniki badań klinicznych III Fazy potwierdziły, że hamowanie PAR-1 jest realnym mechanizmem zmniejszającym zdarzenia niedokrwienne, ale kosztem jest zwiększone ryzyko krwawienia.5,6

badania III Fazy z Worapaksarem

worapaksarem badano w dwóch dużych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III Fazy. Pierwsze badanie TRACER (antagonista receptora trombiny do klinicznej redukcji zdarzeń w ostrym zespole wieńcowym) dotyczyło stosowania worapaksaru w ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE).W drugim badaniu, tra 2°P-TIMI 50 (badanie oceniające wpływ Worapaksaru w zapobieganiu zawałowi serca i udarowi u pacjentów z miażdżycą-trombolizą w zawale mięśnia sercowego), oceniano worapaksar we wtórnym zapobieganiu incydentom miażdżycowym u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, PAD lub niedawno przebytym udarem.W szczególności, w obu badaniach, worapaksar oceniano jako leczenie uzupełniające, oprócz standardowego leczenia, które w dużej mierze obejmowało aspirynę i klopidogrel. Tak więc wyniki odzwierciedlają kontekst potrójnej terapii przeciwpłytkowej.

Poniżej znajduje się lista kluczowych punktów z TRA 2°P-TIMI 50:5

• randomizowano łącznie 26 499 pacjentów. Składały się one z 3 różnych populacji: niedawny zawał mięśnia sercowego (od 2 tygodni do 12 miesięcy), PAD lub niedawny udar mózgu (od 2 tygodni do 12 miesięcy).
• pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej worapaksar w dawce 2,5 mg raz na dobę (bez dawki nasycającej) lub placebo oprócz standardowego leczenia. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła 30 miesięcy.
• 78% pacjentów po zawale mięśnia sercowego przyjmowało tienopirydynę, klopidogrel, prawie we wszystkich przypadkach.
• Worapaksar znacząco zmniejszał występowanie pierwszorzędowego punktu końcowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru (9, 3% worapaksaru VS.10.5% placebo po 3 latach) (współczynnik ryzyka 0 , 87; 95% przedział ufności, 0, 80-0, 94; p < 0, 001).
• Globalne stosowanie strategii otwierania zatkanych tętnic wieńcowych (GUSTO) umiarkowane lub ciężkie krwawienia występowały z większą częstością w grupie otrzymującej worapaksar (4,2%) w porównaniu z placebo (2,5%) (HR 1,66; 95% CI, 1,43-1,93; p < 0,001).
• największe korzyści ze stosowania worapaksaru zaobserwowano u pacjentów zakwalifikowanych z zawałem mięśnia sercowego (17 779 pacjentów), u których worapaksar zmniejszał o 20% ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (odsetek 3-letnich 8, 1% vs 9, 7%, HR 0.80, 95% CI, 0, 72-0, 89; p < 0, 0001).
• badanie zostało zakończone wcześnie u pacjentów z udarem w wywiadzie z powodu zwiększonego ryzyka krwotoku wewnątrzczaszkowego (ICH) (2, 4% vorapaksar VS.0, 9% placebo; p< 0, 001) I braku korzyści w pierwszorzędowym punkcie końcowym (HR 1, 03; 95% CI, 0, 85-1, 25).

w badaniu TRACER randomizowano 12 944 pacjentów z NSTE ACS do grupy otrzymującej worapaksar lub placebo.Poniżej wymieniono 6 kluczowych wiadomości z badania TRACER:

• pacjenci z NSTE ACS (> 90% z dodatnimi markerami sercowymi) byli randomizowani podczas początkowej prezentacji i przed jakąkolwiek rewaskularyzacją do grupy otrzymującej placebo lub worapaksar w dawce nasycającej 40 mg i dawkę podtrzymującą 2,5 mg na dobę przez resztę badania.
• pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony pięciokrotnie zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, nawracającego niedokrwienia z rehospitalizacją lub pilnej rewaskularyzacji wieńcowej, a zatem zawierał „bardziej miękkie” niestabilne składniki dławicy piersiowej.
• stosowanie jednocześnie stosowanych leków pozostawiono lekarzowi prowadzącemu, A 92% randomizowanych pacjentów otrzymywało klopidogrel. Ponad 20 % otrzymało inhibitor glikoproteiny IIb / IIIa podczas ostrej hospitalizacji ACS. Wyniki badania TRACER należy zatem interpretować w ramach potrójnej, a nawet poczwórnej terapii przeciwpłytkowej.
• w badaniu TRACER nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, ponieważ obserwowane zmniejszenie o 8% nie było statystycznie istotne (HR 0, 92; 95% CI, 0, 85-1, 01; P = 0, 07).
• stwierdzono istotne zmniejszenie kluczowego drugorzędowego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (HR 0, 89; 95% CI, 0, 81-0, 98; P = 0, 02).
• dalsza analiza danych z badania TRACER wykazała, że worapaksar znacząco zmniejszał występowanie MI typu 1 (samoistny) o 17% w porównaniu z placebo (HR 0, 83; 95% CI, 0, 73-0, 95; P = 0, 007).9
• Worapaksar znacząco zwiększał ciężkie krwawienie (umiarkowane i ciężkie krwawienie; HR 1, 35; 95% CI, 1, 16-1, 58; p < 0, 001) I ICH (1, 1% vs.0, 2%, p < 0.001), co prowadzi do przedwczesnego zakończenia badania po zakończeniu rejestracji i w fazie obserwacji.

komentarz

opierając się na wynikach TRA 2°P-TIMI 50, vorapaxar (tabletki 2,08 mg worapaksaru, co odpowiada 2,5 mg siarczanu worapaksaru) został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w celu zmniejszenia zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z zawałem serca lub PAD w wywiadzie i bez udaru lub TIA w wywiadzie. Europejska Agencja Leków zatwierdziła vorapaxar do stosowania u pacjentów z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, określając, że lek należy rozpocząć co najmniej 2 tygodnie po ostrym zawale mięśnia sercowego, a najlepiej w ciągu 12 miesięcy, w oparciu o wzór tra 2°P-TIMI 50. W przeciwieństwie do FDA, Europejska Agencja Leków obecnie nie zatwierdziła wskazania PAD w oparciu o fakt, że producent nie uwzględnił tego wskazania w swoim wstępnym złożeniu, zgodnie z wymogami przepisów europejskich.

w analizie wtórnej TRA 2°P-TIMI 50 autorzy opisali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worapaksaru U 20 170 pacjentów spełniających wskazania FDA.10 stwierdzono zmniejszenie o 20% ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (HR 0,80; 95% CI, 0,73-0,89; p < 0,001) kosztem zwiększonego krwawienia umiarkowanego lub ciężkiego (HR 1,55; 95% CI, 1,30-1,86; p < 0, 001), ale nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia ich (0, 6% vs.0, 4%; P = 0, 10). Na każde 1000 pacjentów leczonych przez 3 lata, vorapaksar zapobiegał 16 zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych, błędom lub udarom kosztem 3 przypadków ciężkiego krwawienia GUSTO i 13 przypadków umiarkowanego lub ciężkiego krwawienia GUSTO.

wraz z dostępnością worapaksaru w zbrojenium przeciwpłytkowym do przewlekłego leczenia pacjentów z miażdżycą (aspiryna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor i, w Europie, rywaroksaban) pojawiają się pytania dotyczące wyboru pacjentów, dla których worapaksar może być przydatny.1,11 obecne wskazanie FDA jest dość szerokie, ponieważ etykieta w istocie obejmuje wszystkich pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie bez wcześniejszego udaru i TIA. Ponieważ Podwójna terapia przeciwpłytkowa jest obecnie standardem leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego 1,11 i jest stosowana u większości pacjentów po zawale mięśnia sercowego, 12 rutynowe i szerokie zastosowanie worapaksaru jako trzeciej terapii przeciwpłytkowej, oprócz aspiryny i inhibitora P2Y12, wydaje się potencjalnie utrudnione przez obawy związane z kosztami i zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z potrójną terapią. Ponadto, ponieważ badanie TRACER nie potwierdziło wczesnego rozpoczęcia leczenia w czasie ostrej hospitalizacji, decyzja o rozpoczęciu leczenia worapaksarem byłaby zazwyczaj odraczana do obserwacji po wypisie. Dlatego w większości przypadków lekarz musiałby zdecydować, czy dodać trzeci środek w stabilnym, po ACS ustawienie. Wreszcie, ponieważ worapaksar nie był badany w skojarzeniu z prasugrelem i tikagrelorem, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania worapaksaru jako Trzeciego leku u pacjentów leczonych nowymi, silniejszymi inhibitorami P2Y12.

naszym zdaniem konieczne jest bardziej selektywne podejście do identyfikacji pacjentów, którzy mogą otrzymywać worapaksar. Pacjenci z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych, takich jak pacjenci z cukrzycą,13 nawracających samoistnych zawałów mięśnia sercowego oraz wcześniejsza operacja pomostowania tętnic wieńcowych (CABG) z nawrotowym zawałem mięśnia sercowego, są możliwymi przykładami populacji wysokiego ryzyka, w których lekarz może rozważyć dodanie worapaksaru, pod warunkiem, że u pacjentów w wywiadzie nie wystąpiły udary i TIA, a ryzyko krwawienia jest uznane za dopuszczalne.

grupa pacjentów, która wzbudziła zainteresowanie, to pacjenci z PAD. Istnieje kilka aspektów, które czynią pacjentów z PAD interesującą grupą. Po pierwsze, tra 2°P-TIMI 50 obejmowała dużą grupę pacjentów z PAD jako kwalifikującą diagnozą, co ostatecznie doprowadziło do zatwierdzenia przez FDA tego wskazania.Stwierdzono również, że PAD w wywiadzie jest zwiększonym wskaźnikiem ryzyka niedokrwiennego u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. W analizie wtórnej z TRA 2°P-TIMI 50, pacjenci z PAD, którzy otrzymywali worapaksar, mieli zmniejszoną hospitalizację z powodu ostrego niedokrwienia kończyn (HR 0,58; 95% CI, 0,39-0,86; p = 0,006) i zmniejszoną potrzebę rewaskularyzacji tętnic obwodowych (HR 0,84; 95% CI, 0.73-0, 97; P = 0, 017).Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, którzy jednocześnie stosowali PAD, mogą być zatem inną grupą, dla której można rozważyć zastosowanie worapaksaru, z zastrzeżeniem, że wpływ na wyniki obwodowe wymaga potwierdzających dowodów. Ze względu na względną brak danych na temat terapii przeciwpłytkowych w PAD, zwłaszcza oceny skuteczności w niedokrwieniu kończyn, a także ze względu na to, że American College of Cardiology, American Heart Association i American College of Chest Physicians generalnie zalecają monoterapię z aspiryną lub klopidogrelem, istnieje dalsza możliwość badania worapaksaru u pacjentów z PAD, potencjalnie w monoterapii, ze szczególnym naciskiem na wyniki obwodowe.15,16

pacjenci, którzy przeszli CABG stanowią inną populację, która może być interesująca. W badaniu TRACER, 10.1% pacjentów poddano CABG podczas początkowej hospitalizacji NSTE ACS.W tej populacji stwierdzono zmniejszenie o 45% pierwszorzędowego punktu końcowego (złożonego z zgonu, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, nawracającego niedokrwienia z rehospitalizacją lub pilnej rewaskularyzacji wieńcowej) po zastosowaniu worapaksaru (HR 0,55; 95% CI, 0,36-0,83; p = 0,005) oraz nieswoiste zwiększenie trombolizy związanej z CABG w ciężkim krwawieniu z zawału mięśnia sercowego (9,7% worapaksaru vs 7,3% placebo; p = 0,12). Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego i CABG objęliby obecne wskazanie TRA 2°P-TIMI 50, a ponadto te obiecujące dane dotyczące worapaksaru u pacjentów poddawanych CABG wspierają możliwość dalszych potwierdzających badań klinicznych.

wreszcie, możliwą strategią vorapaxaru jest rozpoczęcie stosowania leku, oprócz aspiryny, u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdy będą w stanie wyłączyć inhibitory P2Y12, unikając w ten sposób potrójnej terapii. Jednym z wyzwań w stosowaniu tego podejścia jest fakt, że inhibitory P2Y12 są obecnie zalecane przez 1 rok po MIs, a tra 2°P-TIMI 50 randomizowanych pacjentów do 1 roku po zawale mięśnia sercowego.1 ponieważ można argumentować, że nie powinno być większych różnic u pacjentów w 11 lub 13 miesięcy po zawale mięśnia sercowego i ponieważ granica czasu stosowana w badaniach jest często arbitralna, rozpoczęcie worapaksaru po 1 roku od zawału mięśnia sercowego nie może być nieuzasadnione. Ale trzeba mieć świadomość, że pacjenci w TRA 2°P-TIMI 50 nie zostali włączeni po upływie 1 roku od ostrego zawału mięśnia sercowego; dlatego ten scenariusz nie był bezpośrednio badany w fazie III.

wniosek

Worapaksar jest pierwszym w klasie antagonistą PAR-1 z dodatnim profilem korzyści i ryzyka, po dodaniu do aspiryny i (lub) klopidogrelu, w zapobieganiu incydentom miażdżycowo-zakrzepowym, co wykazano w zapobieganiu wtórnym u pacjentów z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego i PAD bez udaru lub TIA w wywiadzie. Badania III Fazy z worapaksarem wykazały również, że antagonizm PAR-1 jest realnym mechanizmem zmniejszania nawracających zdarzeń zakrzepowych miażdżycowych, z możliwością zbadania dalszych potencjalnych zastosowań klinicznych leku. Ze względu na „zatłoczoną” przestrzeń w przewlekłych leczeniu przeciwzakrzepowym, fakt, że worapaksar badano jako leczenie dodatkowe i że korzyści są wykazywane u stabilnych pacjentów po zawale mięśnia sercowego, rutynowe stosowanie leku będzie przewidywalnie trudne. Jednak przy odpowiedniej selekcji pacjentów lek może nadal odgrywać rolę w zapobieganiu wtórnym po zawale mięśnia sercowego. Wtórne analizy z TRA 2°P-TIMI 50 i badania TRACER wykazały, że pacjenci z PAD i CABG są potencjalnymi grupami, w których uzasadnione jest dalsze badanie worapaksaru. Wreszcie, potrzebne są przyszłe badania z różnymi kombinacjami przeciwpłytkowymi, czasem trwania i dawkami, aby wyjaśnić, czy worapaksar odgrywa rolę w leczeniu pacjentów z ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA / ACC Guideline for the Management of Patients with Non-St-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mechanizmy aktywacji płytek krwi: potrzeba nowych strategii ochrony przed miażdżycą tętnic za pośrednictwem płytek krwi. Thromb 2009;102: 248-57.
3. Coughlin SR. sygnalizacja trombiny i receptory aktywowane proteazą. Nature 2000;407: 258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Antagoniści receptora trombiny do leczenia miażdżycy tętnic: potencjał terapeutyczny worapaksaru i E-5555. Narkotyki 2010; 70: 1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Worapaksar we wtórnym zapobieganiu incydentom miażdżycowym. N Engl J Med 2012; 366: 1404-13.
6. Tricoci P, Huang z, Held C, et al. Antagonista receptora trombiny worapaksar w ostrych zespołach wieńcowych. N Engl J Med 2012;366: 20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Worapaksar do wtórnego zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym u pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego: określona analiza podgrupy badania TRA 2°P-TIMI 50. Lancet 2012; 380: 1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worapaksaru u pacjentów z przebytym udarem niedokrwiennym. Stroke 2013; 44: 691-8.
9. Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Wpływ worapaksaru na zawał mięśnia sercowego w badaniu dotyczącym antagonisty receptora trombiny w celu klinicznego zmniejszenia częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego (tra·CER). Eur Heart J 2013;34:1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo worapaksaru dopuszczonego do stosowania klinicznego w Stanach Zjednoczonych. J am Heart Assoc 2015; 4: e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 wytyczne ESC w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych u pacjentów bez uporczywego uniesienia odcinka ST: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndroms in Patients Presenting without Persistent St-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang z, et al. Worapaksar z klopidogrelem lub bez klopidogrelu po ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST: wyniki badań klinicznych z antagonistą receptora trombiny w celu zmniejszenia częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego. Am Heart J 2014; 168: 869-77.e1.
13. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Worapaksar u pacjentów z cukrzycą i przebytym zawałem mięśnia sercowego: wyniki badań antagonisty receptora trombiny w zapobieganiu wtórnym incydentom niedokrwiennym miażdżycy tętnic-badanie TIMI 50. Obieg 2015;131: 1047-53.
14. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Worapaksar u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych: wyniki z TRA2 {stopnie} P-TIMI 50. Obieg 2013;127: 1522-9.
15. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Leczenie przeciwzakrzepowe w chorobie tętnic obwodowych: leczenie przeciwzakrzepowe i zapobieganie zakrzepicy, 9.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Klatka piersiowa 2012; 141: e669S-90S.
16. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. 2011 ACCF / AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-45.
17. Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, et al. Worapaksar u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych operacji pomostowania tętnic wieńcowych: analiza podgrup z badania TRACER (antagonista receptora trombiny do klinicznego zmniejszenia ostrego zespołu wieńcowego). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1048-57.

tematy kliniczne: ostre zespoły wieńcowe, Kardiochirurgia, Dyslipidemia, inwazyjna angiografia i interwencja sercowo-naczyniowa, profilaktyka, Medycyna naczyniowa, choroba miażdżycowa (CAD/PAD), Kardiochirurgia i arytmie, metabolizm lipidów, nowe środki, interwencje i ACS, interwencje i medycyna naczyniowa

słowa kluczowe: Ostry zespół wieńcowy, adenozyna, difosforan adenozyny, dławica piersiowa, niestabilna, Aspiryna, czas krwawienia, płytki krwi, przedziały ufności, pomostowanie tętnic wieńcowych, naczynia wieńcowe, cukrzyca, metoda podwójnie ślepa, krwotoki wewnątrzczaszkowe, atak niedokrwienny, przemijający, laktony, zawał mięśnia sercowego, choroba tętnic obwodowych, Aktywacja płytek krwi, inhibitory agregacji płytek krwi, antagoniści receptora Purynergicznego P2Y, pirydyny, Receptor, PAR-1, receptory, trombina, zachowanie redukcji ryzyka, profilaktyka wtórna, Stenty, udar, siarczany, trombina, tromboksan A2, ticlopidine, United States Food and Drug Administration

< Back to Listings